1. conceptos previos -las células de los organismos existen en un estado estacionario dinámico



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T.15 PRINCIPIOS DE REGULACIÓN METABÓLICA

1.- CONCEPTOS PREVIOS
-Las células de los organismos existen en un estado estacionario dinámico, en equilibrio con el medio.

-El sustrato es producido por la reacción precedente a la misma velocidad que se convierte en producto.

-La velocidad del flujo: variable, pero la concentración del sustrato es constante.

Estado estacionario: concentraciones y velocidades son iguales.

Homeostasis: regulación de los flujos que se han alterado temporalmente –se perturba el estadoestacionario-.

-En la célula es muy importante mantener constantes las relaciones [ATP]/[ADP], [NADH]/[NAD+] y [NADPH]/[NADP+] necesarioS para la mayoría de reacciones.


ADENILATO QUINASA:

-Enzima que cataliza la producción de AMP:

-La [AMP] es un indicador del estado energético mucho más sensible que el ATP (el AMP, al estar en menor concentración, cambios en él son mucho más significativos).

Producción de AMP en dos procesos:

1º)

2º)

-Proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK): enzima reguladora de AMP, responde al incremento de la [AMP] fosforilando proteínas clave y regulando sus actividades.
EQUILIBRIO DE REACCIÓN

Reacciones en equilibrio: sus velocidades en sentido directo e inverso son similares, y su∆G≈0.

Reacción lejos del equilibrio: velocidades en ambos sentidos diferentes y ∆G grande y negativa.

-Estas reacciones no podrán girar en sentido inverso, necesitaremos una enzima, que será el factor limitante.


ALTERACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA

  1. Variaciones en el nº de moléculas de un enzima (alteraciones de los factores de transcripción, regulación de la expresión del ADNm, enzimas marcadas para corte proteolítico…) Son + lentas.

  2. Regulación alostérica

  3. Secuestro enzimático

  4. Asociación con una proteína reguladora

  5. Modificaciones covalentes: + rápidas. Las más frecuentes son fosforilaciones –por proteínas quinasas- y desfosforilaciones –por fosfoproteínas fosfatasas-.


2.-REGULACIÓN COORDINADA DE LA GLUCÓLISIS Y LA GLUCONEOGÉNESIS
-3 reacciones de la glucólisis irreversibles: el paso 1 (hexoquinasa), el 2 (fosfofructoquinasa –PFK-1) y el 10 (piruvato quinasa).

-Cada uno de estos pasos en la gluconeogénesis siguen reodeos alternativos.



CICLO FÚTIL O INÚTIL: operación simultánea de ambas rutas que consume ATP sin realizar ningún trabajo químico. En la célula esto no sucede porque mientras una ruta funciona la otra está parada.
2.1.- ISOENZIMAS DE LA HEXOQUINASA
ISOENZIMAS: proteínas diferentes que catalizan la misma reacción.

-Las isozimas de la hexoquinasa de músculo y de hígado están afectados de distinta manera por su producto: la glucosa 6-fosfato.



Hexoquinasa: cataliza la reacción glucosa --- glucosa 6-fosfato.

-4 isoenzimas:



HEXOQUINASA IV –en el hígado-:

-Concentración de saturación: por encima de 10 mM de glucosa en sangre.

-Está inhibida por una proteína reguladora específica del hígado. La glucosa compite con la fuctosa 6-P por la unión con esa proteína reguladora.

Mecanismo: la proteína ancla la hexoquinasa IV dentro del núcleo. Cuando aumenta la [glucosa], la glucosa produce la disociación de la proteína reguladora y la hexoquinasa IV entra en el citosol y empieza a fosforilar.

-No es inhibida por la glucosa 6-P.


1º) Cuando la [glucosa] en sangre es alta, se transporta a los hepatocitos, a través de GLUT2 y activa la hexoquinasa IV (formando glucosa 6-P)

2º) Durante el ayuno (glucosa por debajo de 5nM), la fructosa 6-fosfato desencadena la inhibición de la hexoquinasa IV por la proteína reguladora.


HEXOQUINASAS I,II Y III –musculares-:

-Concentración de saturación: a 5 nM de glucosa en sangre.

-Inhibidas por la alta [glucosa 6-fosfato]
2.2.-REGULACIÓN DE LA PFK-1 Y FBP-1
Fructosa 1,6 bifosfatasa (FBPasa 1): cataliza la reacción fructosa 6-fosfato --- fructosa 1,6 bifosfato (2º paso de la glucólisis)

-Inhibida por el AMP.



FosfoFructoQuinasa (PFK-1): cataliza la reacción inversa. Favorece la gluconeogénesis.

-Estimulada por el AMP e inhibida por el ATP y citrato.

-El AMP promueve la degradación de glucógeno y la glucólisis al activar la glucógeno fosforilasa.
Glucagón: indica al hígado que produzca y libere más glucosa cuando descienden los niveles de glucosa.

Fuentes de glucosa: glucógeno del hígado o gluconeogénesis.



Fructosa 2,6 bifosfato: efector alostérico de los enzimas PFK-1 y FBPasa 1, que media la regulación hormonal de la glucólisis y la gluconeogénesis. Cataliza la glucólisis e inhibe la gluconeogénesis.
2.3.- REGULACIÓN DE LOS NIVELES DE F2,6BP
-Al fijarse la fructosa 2,6 bifosfato (F2,6BP) a la PFK-1 aumenta la afinidad de esta enzima por su sustrato, la fructosa 6-fosfato y reduce su afinidad por los inhhibidores alostéricos ATP y citrato.

-La PFK-1 es inactiva en ausencia de F2,6BP. La F2,6BP activa la PFK-1, estimulando la glucólisis e inhibiendo la FBPasa-1, reduciendo así la gluconeogénesis.



Formación de F2,6BP: Fosforilación de la fructosa 6-fosfato: por la fosfofructoquinasa-2 (PFK-2)

Degradación de F2,6BP: por la fructosa 2,6 bifosfatasa (FBPasa-2)
GLUCAGÓN:

1º) estimula la síntesis de AMPc

2º) la AMPc activa una proteína ciclasa dependiente de AMPc que fosforila al enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2.

3º) La fosforilación de esta proteína potencia su actividad FBPasa-2 e inhibe la actividad PFK-2

4º) Disminuye el nivel de fructosa 2,6 bifosfato estimulando la gluconeogénesis.
INSULINA:

1º) Estimula la actividad de una fosfoproteína fosfatasa.

2º) Esta proteína cataliza la eliminación de un grupo fosforilo de la proteína bifuncional PFK-2/FBPasa-2.

3º) La eliminación del grupo fosforilo potencia su actividad PFK-2.

4º) Aumenta el nivelde fructosa 2,6 bifosfato, estimulando la glucólisis.
3.-REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENOLISIS y GLUCÓGENOGÉNESIS
3.1.-REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA MUSCULAR
Glucógeno fosforilasa: degrada el glucógeno almacenado a glucosa 1-fosfato.

Se presenta en 2 formas:



  1. Glucógeno fosforilasa a: catalíticamente activa.

  2. Glucógeno fosforilasa b: menos activa. Predomina en músculo en reposo. Durante ejercicio vigoroso, la adrenalina fosforila un residuo de Ser de la fosforilasa b, convirtiéndola en fosforilasa a.


3.2.-REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA HEPÁTICA
-A niveles de glucosa bajos, el glucagón activa la fosforilasa b quinasa, que convierte la fosforilasa b en sus forma activa, iniciando la liberación de glucosa a la sangre.

-Cuando los niveles de glucosa vuelven a la normalidad: la glucosa entra en los hepatocitos y se une a un centro alostérico inhibidor de la fosforilasa a.

Esto también produce un cambio conformacional que orienta los residuos fosforilados de Ser a PP1 (fosfoproteína fosfatasa 1), catalizando su desfosforilación e inactivando la fosforilasa.

Así se hace que la degradación del glucógeno se haga más lenta.


3.3.-REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO SINTASA
-Regulada por fosforilación y desfosforilación y tiene 2 formas:

a) Glucógeno sintasa a: forma activa, sin fosforilar.

b) Glucógeno sintasa b: fosforilada en residuos de Ser. Inactiva en ausencia de su activador alostérico glucosa 6-fosfato.

Glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3): fosforila 3 residuos de Ser. No actúa hasta que lo ha hecho CKII

Caseína quinasa II (CKII): fosforila primero la glucógeno sintasa en un residuo cercano –cebado-.
En el hígado, la conversión de la glucógeno sintasa b a la forma activa esta promovida por la PP1.

PP1: elimina los fosforilo de los 3 residuos de Ser. La glucosa 6 fosfato, se une a un sitio alostérico de la glucógeno sintasa b, para que el enzima sea mejor sustrato para la desfosforilación por PP1.

-La insulina fosforila e inactiva la GCK3. Favorece la desfosforilación de la glucógeno sintasa por PP1.

-La glucógeno fosforilasa puede desfosforilar la glucógeno sintasa.

-La glucógeno fosforilasa activa inhibe directamente la PP1.


En el músculo: la adrenalina activa PKA, disociando la PPP1 del glucógeno.

-La glucosa 6-fosfato favorece la desfosforilación de la glucógeno sintasa.



-La glucosa promueve la desfosforilación de la fosforilasa a a fosforilasa b, eliminando así su inhibición de la PP1.







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