23 de setiembre de 2008 Dr. Randolph Alonso Transcribe: Karla Aguilar H. Scientific perspectives on drug transporters and their role in drugs interactions



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23 de setiembre de 2008

Dr. Randolph Alonso

Transcribe: Karla Aguilar H.
Scientific perspectives on drug transporters and their role in drugs interactions
Lei Zhang, John M. Strong, Wei Qiu, Lawrence J. Lesko, and Shiew-Mei Huang*

Problema
Existen varios documentos que brindan una guía para predecir interacciones metabólicas entre medicamentos. Sin embargo ocurren interacciones droga-droga inesperada que pueden estar mediadas por transportadores y de las cuales no hay suficiente documentación.
Hipótesis
La co-administración de drogas que son inhibidores o inductores de un transportador, puede afectar la cinética de otra droga que es substrato del mismo transportador. Hay que tomarla en cuenta al hacer un estudio con una nueva actividad farmacológica.
Principales transportadores humanos de fármacos
Existen dos grandes familias de genes:

1. ABC: Dependientes de ATP, las más importantes son la glicoproteína P (P-gp).

2. SLC: Dependiente de sustrato
Tabla 1. Principales transportadores humanos de fármacos


Gen

Transportador

Tejido

Substrato

Inhibidor

Inductor

ABCB1

P-gp, MDR1

intestino

hígado


riñón

cerebro


placenta adrenal

testes


digoxina fexofenadina

indinavir vincristina

colchicina topotecan

paclitaxel talinolol

loperamida


ritonavir cyclosporina

verapamilo eritromicina

ketoconazol itraconazol

quinidina elacridar

(GF120918) azitromicina

valspodar



rifampicina hierba de San Juan

ABCB11

BSEP

hígado

vinblastina







ABCC1

MRP1

intestino

hígado


riñón,cerebro

adefovir indinavir







ABCC2

MRP2, CMOAT

intestino,hígado

riñón, cerebro



indinavir, cisplatina




ABCC2

ABCC3

MRP3, CMOAT2

intestino,hígado riñón, placenta, adrenal

etopósido, metotrexate,

tenopósido






ABCC3

ABCC6

MRP6

hígado, riñón

cisplatina, daunorubicina

 

ABCC6

ABCG2

BCRP

hígado, intestino, mama, placenta

daunorubicina doxorubicina

topotecan rosuvastatina



elacridar (GF120918)

ABCG2

SLCO1B1

OATP1B1, OATP-C, OATP2

hígado

rifampicina

rosuvastatina

metotrexate pravastatina

tiroxina


ciclosporina rifampicina

SLCO1B1

SLCO1B3

OATP1B3, OATP8

hígado

digoxina metotrexate

rifampicina



 

SLCO1B3

SLCO2B1

SLC21A9, OATP-B

intestino,hígado riñón, cerebro

pravastatina

 

SLCO2B1

La mas importante y en la que nos vamos a enfocar es la glicoproteína P, la vamos a encontrar en intestino, riñón, cerebro e hígado.



Figura 1. Localización de los transportadores en el organismo y su papel en la disposición del fármaco

Estrategias
Usar el transportador P-gp como base para los estudios de interacciones medicamentosas mediadas por transportador, ya que éste ha sido el más estudiado.

Aquí vamos a ver la glicoproteína P, es bastante grande, tiene varios dominios en la membrana, dos sitios de unión para el ATP, pertenece al grupo de ltransportadores ABC dependientes de ATP.


Figura 2. Estructura de la glicoproteína P


Conceptos: Importantes para comprender el proceso de absorción.


  • Substrato de P-gp: compuesto con afinidad estructural que es transportado por P-gp, funciona como una bomba hacia afuera y hacia adentro de una célula o un tejido.




  • Inhibidor de P-gp: aumenta la cantidad neta absorbida del substrato, inhiben la glicoproteína por lo tanto no va a bombear la sustancia hacia fuera de la célula, aumentando la cantidad dentro.




  • Inductor de P-gp: disminuye la cantidad neta absorbida del substrato, activan la glicoproteína por lo que va a bombear la sustancia fuera de la célula quedando menor cantidad dentro de la misma.



Propuestas para evaluar interacciones de fármacos mediadas por transportador
A. Métodos para determinar si la Nueva Entidad molecular (NEM) es sustrato o inhibidor del transportador P-gp in vitro.

Substratos: loperamida, vinblastina, talinolol

Digoxina Quinidina




Inhibidores: ciclosporina A, zosuquidar





Ketoconazol Figura 3. Estructura tridimensioal del ritonavir y sus

interacciones con una proteína, también es un inhibidor.

Los autores proponen un algoritmo para determinar se esta NEM funciona como un sustrato o como un inhibidor de la glicoproteína P.



B. Criterio 1: Algoritmo para determinar si una NEM es un sustrato de P-gp.


  • In Vitro, se parte de células Caco-2 o MDR1. Las Caco-2 son células humanas provenientes de cáncer ce colon, tienen la particularidad de formar monocapas celulares, las cuales morfológicamente y bioquímicamente son muy similares a las de enterocitos diferenciados, por lo tanto son un buen modelo para evaluar flujos y absorciones de xenobióticos en general.

Partiendo de células Caco-2 se determina primero la tasa de flujo neto que indica cuanto va a ser transportado un sustrato, si es mayor a 2 se considera que es un buen sustrato, sin embargo si ese flujo es significantemente inhibido por conocidos potentes inhibidores, y si el flujo disminuye se dice que probablemente esa NEM es un sustrato de la P-gp y por lo tanto se requiere un estudio in vivo de interacciones de fármacos con inhibidores de la P-gp.



  • Por otra parte si el flujo era mayor a 2 y no es significantemente inhibido por conocidos potentes inhibidores, entonces esa NEM va a ser transportado por otros transportadores distintos a la P-gp y se recomienda realizar otros estudios in vitro para determinar cuales transportadores son los transportadores involucrados.




Figura 2. Algoritmo para determinar si una NEM es un sustrato de P-gp.



C. Criterio 2: Algoritmo para determinar si una NEM es un inhibidor de P-gp.


  • In Vitro, se parte de células Caco-2 o MDR1. En este caso se determina la tasa de flujo neto de un sustrato que no sea la NEM, podría ser digoxina, si aumentamos las concentraciones de la NEM y la tasa de flujo neto del sustrato disminuye probablemente es porque sea un inhibidor, pero hay que (determinar la Concentración Inhibitoria Media IC 50), que indica mas o menos que tan potente es la NEM como inhibidor, si esta IC 50 es menor a 10 M es porque probablemente nuestra NEM es un potente inhibidor, porque necesita muy poca concentración para inhibir el 50% del flujo y entonces se recomienda un estudio in vivo de interacciones de fármacos un sustrato prueba como digoxina la P-gp.




  • Si se determina la IC50 y es mayor a 10 M es porque NEM es un inhibidor pero no es potente, lo que prosigue es comparar la IC50 con las concentraciones terapéuticas, si están dentro del mismo rango se recomienda un estudio in vivo de interacciones de fármacos un sustrato prueba como digoxina.




  • Si la tasa de flujo neto del sustrato prueba no es afectado, con un aumento de NEM, este no es un inhibidor o es pobre inhibidor.



Figura 3. Algoritmo para determinar si una NEM es un inhibidor de P-gp y si se requiere un estudio de interacciones de fármacos in vivo con un sustrato prueba como digoxina

D. Criterio 3

Una evaluación de la NEM como potencial inductor del p-gp.




  • Se ha reportado que drogas como la Rifampicina y la Hierba de San Juan son inductores de la glicoproteína P.

  • Sin embargo es muy difícil determinar la inducción de este transportador por lo cual sólo es posible evaluar este criterio, no como en B y C que si puedo determinar si es sustrato o inhibidor.

  • Receptor pregnano humano X (hPXR) este receptor es el encargado de regular P-gp, pero presenta diferencias notables entre especies animales.

  • Los animales no son un modelo útil para estudiar la inducción de la P-gp.



Conclusiones


  • Existe un progreso considerable en el desarrollo de herramientas y técnicas para estudios de interacciones de drogas mediadas por transportadores. Estos avances han proveído cómo identificar sustratos e inhibidores selectivos para transportadores individuales así como pruebas in vitro para evaluar potenciales interacciones mediadas por transportadores.




  • Se necesita más investigación.

  • Estos estudios apenas llevan dos décadas, son muy recientes.


Preguntas
1. ¿La glicoproteína lo que hace es sacar el medicamento de la célula?
La glicoprtoteína saca el medicamento de la célula. Por ejemplo: los antitumorales son sacados de la célula por la glicoproteína, lo cual disminuye la cantidad de fármaco disponible.

Recordemos que esta glicoproteína esta en hígado, riñón, cerebro e intestino; por lo tanto va a tener una función en cada lugar. Puede afectar que haya o no fármaco. Con el antitumoral se recomendaría un inhibidor de la glicoproteína para evitar que salga el fármaco de la célula.


La glicoproteína puede estar inhibida o inducida, por lo tanto puede aumentar o disminuir la cantidad de fármaco intracelular, respectivamente.
2. ¿Estas células están en estudio o ya están?

Es una glicoproteína transportadora a nivel de membrana en hígado, riñón, cerebro e intestino.


3. ¿Qué son las células Caco-2?

Se utilizan mucho en estudios, son células humanas de cáncer de colon, tienen la habilidad de formar monocapas celulares similares a los enterocitos diferenciados, por lo tanto son muy útiles para montar modelos experimentales de animales, son aptas para evaluar flujos y absorción.


4. ¿Esas glicoproteínas solo están en esas células Caco-2 o están en otras partes del cuerpo?
Por ejemplo la P-gp esta en hígado, riñón, cerebro e intestino.
5. ¿El sustrato es el inhibidor?

No, únicamente es transportado por la glicoproteína.


6. ¿Mecanismo de la P-gp para introducir los xenobióticos?

Bomba de ATP


7. ¿Por que la inducción era difícil calcularla?
Es muy difícil determinar la inducción de este transportador por lo cual sólo es posible evaluar este criterio. El receptor pregnano humano X (hPXR) es el encargado de regular la inducción de la P-gp, entendimos la inducción como expresar más receptores, hace un cambio interno a nivel de ADN para expresar más moléculas de la P-gp, pero no existe un método en humanos como para evaluar la inducción, y en animales tampoco funciona porque presenta diferencias notables entre especies.

La evaluación me da una idea de lo que sucede, pero no es una determinación.



Preguntas del Dr
1. ¿La P-gp tiene afinidad por compuestos hidrosolubles o liposolubles?

Si ocupa ATP son hidrosolubles

2. ¿Cómo miden ellos cuando la célula capta los fármacos?

Miden las concentraciones intracelulares de fármacos.


3. ¿Cómo se mide in VITRO la concentración externa?

Marcador

R/ del Dr: No puedes determinar la concentración del fármaco, sino de iones, con un microelectrodo o microscopia electrónica.
4. ¿Todos los transportadores son bombas de flujo?

NO
Comentarios del Dr:



  • Al utilizar un inhibidor algunas células cancerígenas mantengan la concentración de fármaco antitumoral, lo cual es beneficioso.

  • Con florescencia se podría determinar el número de P-gp en la membrana.

  • No pierdan de vista que No son bombas de flujo sino proteínas de transporte que es un poco distinto.

  • Y que si un fármaco va al cerebro pierde tiempo en el hígado, intestino, la concentración plasmático se ve afectado, en el caso de nosotros en la seguridad social se usan genéricos, a nivel privado solo el de marca, ahora por el TLC se estableció en el istmo, estudios de bioequivalencia, para que no se puedan vender los genéricos. Ahora si hay una diferencia en los tiempos de absorción entre el de marca y el genérico, las compañías farmacéuticas aprovechan eso para evitar la venta del genérico, lo cual no es justo. Ahora ustedes pueden utilizar eso para defender el genérico. En este país no cayeron en la trampa y no incluyeron muchos fármacos en los estudios de bioequivalencia. ¿?

II Parcial


Antihistamínicos
Son fármacos que se usan para contrarrestar o bloquear los efectos causados en el organismo por la liberación de histamina.


  • Antihistamínicos tipo H1


Efectos de los antihistamínicos tipo H1 de primera generación


1. Acción antihistamínica inhiben los efectos de la histamina.
2. Efectos sobre el SNC.

Depresor


Algunos son eficaces para prevenir mareos (pero no son útiles si el mareo ya esta presente)
3. Acción anticolinérgica.

Los derivados de etanolamina y etilendiamina pueden antagonizar a la acetilcolina en los nervios periféricos, es decir producen efectos semejantes a los de la atropina.


4. Acción antiadrenérgica.

Los derivados de la fenotiacina ejercen ligero efecto de bloqueo de los receptores alfa adrenérgicos.

5. Acción anestésica local.

La difenhidramina y la prometacina principalmente, pero en realidad la mayoría de los antihistamínicos pueden producir anestesia local debido a que bloquean los canales del Na+ en la célula.





6. Acción antiserotoninérgica. Algunos antihistamínicos, por ejemplo la ciproheptidina pueden bloquear a los receptores de la serotonina a nivel central, con un efecto depresivo.

Antihistamínicos
La mayor fuente de histamina en el cuerpo humano son los mastocitos, son células relativamente grandes que pueden verse con microelectrodo.

Esta se almacena en forma inactiva dentro de los gránulos basófilos de los mastocitos tisulares y leucocitos circulantes.

La histamina es una amina primaria derivada del imidazol.


Histamina

Histamina
La histamina o β-aminoetilimidazol fue aislada por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt.

En l910, Daley y Laidlow estudiaron su efecto biológico y descubrieron que estimulaban a diversos músculos lisos, además de tener intenso efecto vasodepresor.


Existen cuatro tipos de receptores que reconocen la histamina, se clasifican en:


Receptor H1

Receptor H2

Receptor H3

Receptor H4

Músculo liso de vía

aérea y gastrointestinal,

aparato cardiovascular,

médula suprarrenal,

células endoteliales,

linfocitos, SNC



SNC, corazón,

músculo liso de útero

y vascular,

basófilos, mastocitos,

linfocitos B y T.


Neuronas en el sistema

nervioso central,

nervios periféricos,

Mastocitos gástricos.


Pulmón, hígado, bazo,

sistema nervioso

central, neutrófilos

Eosinófilos. corazón,

musculoesquelético.


Contracción del

músculo liso bronquial,

prurito, dolor,

permeabilidad vascular

aumentada,

hipotensión, rubicundez

facial, liberación de

mediadores de la

inflamación, generación

de prostaglandinas,

reclutamiento de células

inflamatorias, secreción

de moco de la mucosa

bronquial, cefalea,

taquicardia, activación

de nervios aferentes

vagales de vías aéreas:

estimulando los

receptores de la tos,

tiempo de conducción

del nodo

Atrioventricular, Shock anafiláctico.



Permeabilidad vascular

aumentada, secreción



gástrica del HCl,

Relajación del músculo

liso bronquial,

producción de moco de

las vías aéreas, acción

cronotrópica (+) en

músculo del atrio,

acción inotrópica (+) en

músculo ventricular,

efecto lipolítico en

células sebáceas,

estimulación de células t

supresoras, quimiotaxis

de neutrófilos y

basófilos y la liberación

de sus enzimas,

citotoxicidad y

proliferación de

linfocitos, actividad de

los natural killer,

hipotensión, rubicundez,

cefalea, taquicardia.



Previene la broncoconstricción

excesiva, inhibe la secreción de ácido gástrico, vasodilatación

de vasos cerebrales, funciona como

feedback (–) para: liberación de

neurotransmisores en los nervios periféricos, controla la producción

de histamina en neuronas histaminérgicas del sistema nervioso central, controla la

liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso central.

corazón, vasos (vena safena), tejido linfoide (adenoides), aparatodigestivo y vía aérea; en esta última se ha encontradoen los nervios colinérgicos posganglionaresy su función es la de mediar la transmisión colinérgicaen el bronquio humano, evitando un efecto

de “exceso de broncoconstricción”


Presumiblemente

participa en procesos



inflamatorios como la

alergia y el asma.



En negrita lo que el profesor mencionó

Receptor


  • Asociado con proteína G

  • H-1 487 aminoácidos, 7 dominios trans membrana

  • Función: cuando la histamina interacciona con estas proteínas va a ocurrir una N-glicolización, después una Fosforilación de proteína-Quinaza A y Cy el 2 mensajero es el fosfaditil Inositol

  • H1 40% de homóloga con los recetores muscarínicos M1 y M2.


Receptor H1

Interacciona con Gq/11 forma un complejo de hidrólisis donde interviene el Inositol y el DAG y Fosfolipasa C, lo que ocurre es un cambio de iones


Ca +2  Na K
Los Antagonistas bloqueadores de calcio  la Histamina los altera y afectar hipertensos tratados con fármacos antagonistas de calcio.

La Histamina puede estimula la fosfolipasa D, Fosfolipasa A2 lo cual se relaciona con procesos inflamatorios de los pulmones, la fosfolipasa es un blanco del silfdenafil. Estimula NFkB en su trascripción de genes, lo cual significa que si se tiene niveles altos de histamina y hay células cancerígenas que no han sido eliminadas por el sistema inmune puede ser alterada su transcripción de genes y ser estimuladas o morir prematuramente por inducción de la histamina.




Tautómeros de la Histamina
Tautómero: Habilidad de protonarse doblemente. Dependiendo de la pKa se va a protonar

El mono y el dicatión son considerados formas biológicamente activas.


La especie no protonada, es la que atraviesa las membranas.


4-Cloroimidazol

triazole buenos analogos

1,2,4-triazol de la histamina
Grupo-Me en posición alfa reduce el

tautomerismo, aumenta la selectividad

por el receptor H3.


  • Si aumenta la afinidad por H-3 no es buen antihistamínico, ni antiulceroso pero si atraviesa BHE y actúa en SNC

  • Piridina análogo agonista de la histamina.

  • Monocatión alílico es suficiente para actividad agonista.

 La rotación de los enlaces del grupo etilo de la amina primaria va a permitir mayor selectividad por un receptor.




Conformación anti o trans → H1 y H2


Conformación Gauche, o eclipsada, inducido por el grupo α-metil → H3.

La Histamina se sintetiza en el aparato de Golgi en las células mastocitos y basófilos por descarboxilación enzimática.


Almacenaje y liberación de la histamina

Mastocitos → gránulos secretores

Basófilos → Sulfato de chondroitin

Alergeno - Antígeno → IgE (interviene en el proceso de hipersensibilidad) → FcRI receptor (superficie de la célula Mastocito) → dimerización IgE-Fc (alergeno) → exocitosis de granulositos (histamina y citoquinas).






TIPOS DE RECEPTORES HISTAMÍNICOS

Receptores H1


Receptores H2

  • Presentes en la mucosa gástrica relacionado con la produccionde HCl, útero y cerebro.

  • Aumentan también la permeabilidad vascular y estimulan la secreción ácida gástrica.


Receptores H3

    • Están en el cerebro y en el músculo liso bronquial.

    • Son responsables de vasodilatación cerebral y podrían estar implicados en un sistema de retroalimentación o feedback negativo, por el cual la histamina inhibe su propia síntesis y liberación desde las terminaciones nerviosas.

    • Relacionado con Alzheimer, pérdida de memoria.

    • También se le conoce como Autorecetor o heteroreceptor, dependiendo de si es agonista el puede decidir si aumenta o disminuye la cantidad de receptores de H3 según la cantidad de histamina o fármaco.

    • Neuronas Centrales y periféricas Histaminérgicas y no Histaminérgicas.


Receptores H4

  • Mediador de mediadores pro-inflamatorios y de modular la respuesta quimiostática e mastócitos y eosinófilos.




QUÍMICA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS

Los antihistamínicos típicos poseen una cadena lateral de etilamina (similar a la de la propia histamina) unida a uno o más grupos cíclicos.





Inhibidores de la liberación de Histamina

Ammi visnaga Espasmolítico por los antiguos egipcios.

Cromolyn asma bronquial conjuntivitis alérgica


Cromolyn: Inhibidor de la degranulación de las células matositos, evitando que se libere histamina



Inhibidores de la Histamina liberada

Piperoxan primer antagonista de los receptores de Histamina, usado en Modelos de anafilaxis en guinea cerdos.





Clasificación ANTIHISTAMÍNICOS H1

1ª GENERACIÓN O SEDATIVOS


  • Difenhidramina




  • Dimenhidrinato




  • clorfeniramina




  • Hidroxicina




  • Prometazina




  • Ketotifeno



Características Estructurales

Las características estructurales de los antagonistas de receptores H1 se han empleado históricamente para clasificarlos en seis grupos químicos:



          • etilendiaminas

          • etanolaminas

          • alquilaminas

          • fenotiazinas

          • piperazinas

          • piperidinas

Son el farmacóforo de cada fármaco.




Etilendiaminas



  • Primera generación H1

  • Sedante a nivel del SNC






Etanolaminas




  • Etanolaminas o aminoalquiléter como la difenhidramina,

  • vida ½ ¯ produce sueño, tiene también un efecto anticolinérgico, produce taquicardia

  • Sedante a nivel del SNC



  • Actividad antihistamínica del esteroisómero de clemastina, existen esteroisómeros que tienen mayor:


RR>SS >R,S > S,R enantiómeros


  • Estructuras relacionadas con la difenhidramina.




Alcanos y alquenos antihistamínicos

ampliamente utilizados →

El Dr. Recomienda utilizar el clorotrimeton de los de primera generación, para evitar los efectos secundarios a nivel de la fosfolipasa 2 de los de segunda generación.

Piperazinas


  • Piperazinas están relacionadas con etilenediaminas y las etanolaminas, benziléter

  • Se utilizan para: Vértigo, mareos, supresión de las nauseas y vómitos, son muy efectivas.

  • Ciclizina y meclizina muestran efecto teratogénico en ratones, en humano no se sabe.

  • Hidroxizina relacionada con ansiedad y estrés emocional.

  • Metabolito ácido Cetirizina, es de II Generación, pero se clasifica como piperazina, se hizo un cambio en la estructura de la piperazina, introdujeron el grupo etoximetilcarboxílico, el cual evita que atraviese BHE.

  • Sedante a nivel del SNC





Antihistamínicos tricíclicos

Fenotiazina cadena lateral 2 átomo C máximo, 3 o mas átomos de C efecto antipsicótico no deseado. Esos atomos de carbono se conocen como espaciador.





Estos solo muestran efectos sedativos, los carbonos espaciadores son lineales.


Nuevos Antagonistas

Varios de los nuevos antagonistas de los receptores H1 son piperidinas o al menos poseen anillos piperidínicos


Antihistamínicos

Los antihistamínicos de primera generación contienen anillos aromáticos y sustituyentes alquil que los hacen lipofílicos, lo que explica su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica (BHE)



Difenilhidramina, identificar la etanolamina

Esto ha intentado evitarse suprimiendo o añadiendo radicales en la estructura molecular. Así, terfenadina precisa su estructura t-butil-fenilbutanol para no cruzar la BHE.

T


La clase de hoy llega hasta aquí, sin embargo el Dr indicó que la próxima clase comenzaría con los de 2da generación; a continuación pongo la información de la ppt.
erfenadina
El grupo etilamina, común a los antihistamínicos, también es compartido por muchos anticolinérgicos y bloqueantes adrenérgicos, por lo que estos compuestos tienen efectos antidopaminérgicos, antiserotoninérgicos y antimuscarínicos, que en muchos pacientes resultan indeseables, aunque también se han utilizado con fines terapéuticos
La acción antiemética de muchos antihistamínicos (difenhidramina, dimenhidrinato, fenotiacinas) se deben en gran parte a sus propiedades sedantes y anticolinérgicas centrales

Difenhidramina dimenhidrinato



Con algunos antihistamínicos, tales como ciproheptadina, ketotifeno, astemizol y cetirizina, se produce, además, un incremento del apetito, que se ha atribuido a una acción anti-serotoninérgica.


Ciproheptadina astemizol cetirizina

Este efecto indeseable, que está bien establecido para ciproheptadina, sobre todo, se ha utilizado a menudo en "reconstituyentes"

ciproheptadina


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