Aclaramiento



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FACTORES PATOLÓGICOS QUE ALTERAN LA RESPUESTA A FÁRMACOS. INSUFICIENIA RENAL, HEPÁTICA Y DE OTROS ÓRGANOS Y SISTEMAS FC15 Dr Carcas

GENERALIDADES


La insuf. hepática o renal no solo afectan a ese órgano, sino a otros procesos.

ACLARAMIENTO

Capacidad de un órgano para eliminar un fármaco, expresada como el volumen de plasma que ese órgano es capaz de limpiar por unidad de tiempo.

Unidades: volumen/tiempo.

Clh oscilará entre 0 y Qh: dependerá del flujo de sangre (Qh) y de la Tasa de Extracción (Eh).


TASA DE EXTRACCIÓN

Medida de la eficiencia del hígado al retirar un fármaco de la circulación sanguínea.



Fármacos con alta tasa de extracción: 0,7 0,8. (se elimina 70-80%)

Fármacos con baja tasa de extracción: <0,3.

VELOCIDAD DE ELIMINACIÓN

, donde

·Cl = aclaramiento.

·Vd = volumen de distribución.

Este rollo lo resume Flórez estupendamente (y sin que sirva de precedente) de esta forma:



En función de su fracción de extracción hepática y de su unión a proteínas plasmáticas, los fcos se pueden clasificar en 3 grupos:

  1. Fcos dependientes de FLUJO sanguíneo hepático:

Tienen una alta fracc. de extracc. Hepática (> 0’8) por lo que el aclaramiento intrínseco (por parte del Hepatocito) es mucho >or que el flujo sanguíneo, x lo que: Cl h = Qh.

De modo que su aclaramiento hepático depende cr´ticamente del flujo sanguíneo hepát., y es relativamente independiente de los cambios en la capacidad metabólica y en la unión a prots. del plasma, por eso se llama eliminación no restrictiva. Ej. verapamilo



  1. Fcos dependientes de la capacidad metabólica:

Tienen una baja extracción (< 0’2) por lo que el acalaramiento intrínseco es mucho pobre unión a proteínas (unión insensible) (<20%), así Clh = Cli

(Cli es aclaram intrínseco)

El aclaram dependerá de la capacidad metabólica del Hepatocito, siendo relativamente independiente de cambios de flujo y proteínas.


  1. Fcos dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a proteínas plasmáticas: baja extracción y alta unión a proteínas (sensible) (>80%) por lo que:

Clh= Fls · Cli (donde Fls es la fracción libre de fco en sangre). Es una eliminación restrictiva.

ENFERMEDAD HEPÁTICA

CAMBIOS FARMACOCINÉTICOS


ABSORCIÓN/BIODISPONIBILIDAD

-Menor efecto de primer paso por menor metabolismo del fármaco­s. Se debe a:

·menor capacidad metabólica.

·más colaterales.

-Fármacos con efecto de primer paso↓ que aumentan su biodisponibilidad: clormetazol, labetalol, meperidina, metoprolol, verapamilo.

-En la absorción como tal hay pocos cambios, excepto si hay edemas (edema gastrointestinal).



DISTRIBUCIÓN/UNIÓN A PROTEÍNAS

La unión a prot. sobre todo disminuye en la enfermedad avanzada.

-Disminución en la síntesis de albúmina  aumenta la fracción libre del fármaco.

-Disminución de la afinidad por la albúmina, por cambios conformacioneales en la albúmina.

-Aumento de los reactantes de fase aguda (ej. 1 glicoproteína)  aumenta la fracción unida y disminuyen el efecto.

-Hiperbilirrubinemia, que desplaza al fármaco de su unión a prot.  aumenta la fracción libre de fármaco.

-Los fármacos que se afectarán con mayor probabilidad serán los de:

·elevada unión a proteínas. En ellos en condiciones normales la fracción libre es pequeña  mínimos cambios en ella cambia mucho el efecto terapéutico.

·bajo volumen de distribución. (concentrados en vasos)

·baja tasa de extracción.

-Unión a prot. disminuida con enfermedad hepática en: ác. valproico, clonacepam, fenilbutazona, fenitoína, propanolol, salicilatos, sulfaciacina, tolbutamida, verapamilo…

Son los antidiabéticos orales, fenitoína y otros.



EXCRECIÓN RENAL

-Retención de agua y sodio.

-Disminución del aclaramiento, no necesariamente reflejado por cambios en la creatinina sérica. (v FC13)

METABOLISMO HEPÁTICO

Es lo más imp.

Factores de los que depende el metabolismo hepático:

·flujo sanguíneo (la circulac colateral evade al hígado, disminuye el metabolismo y aumental la biodisponibilidad de los fcos de 1er paso importante).

·unión a proteínas.



·masa hepática.(si aumenta no hay problemas; pero en cirrosis avanzadas disminuye y puede haber interacciones).

·actividad microsomal/fracción de extracción o aclaramiento intrínseco hepático.

La fracción libre del fármaco condiciona el aclaramiento hepático: (explicado de otra forma atrás): fcos flujo dptes, etc
La capacidad se modifica en hepatitis viral y alcohólica y en cirrosis, en las que disminuye tanto la actividad microsomal como la masa hepatocelular. En todos los casos disminuye la albúmina.

*Cambios en diferentes enfermedades hepáticas.






Flujo sanguíneo

Masa hepatocelular

Actividad microsomal

Concentración de albúmina

Concentración de bilirrubina

Cirrosis moderada



N/

N

N/

N/

Cirrosis grave











Hepatitis viral

N/

N/



N/

N/

Hepatitis alcohólica

N/

/N/



N/



*Pero en la actividad microsomal no hay igual cambio en todos los enzimas.

Se afectan más CYP3A4 y CYP2C19 que la glucuronoconjugación o CYP2D6: así sería imp saber cómo se metaboliza el fco xa un correcto ajuste de dosis.

*Se desconoce la vía metabólica exacta de cada fármaco  no se puede hacer una guía de uso individual. Pero sí existe la recomendación general de reducción de dosis al 50% en algunos fármacos en caso de cirrosis moderada.

El problema es que no tenemos un marcador que permita cuantificar bien el grado de insuficiencia hepática.

Fármacos en los que se recomienda reducción de dosis 50%:

·analgésicos: morfina, meperidina, pentazocina.

·cardiovasc.: propafenona, verapamil, nifedipino, nitrendipino, nisoldipino, losartán.

·omeprazol, tracolimus…



EXCRECIÓN BILIAR

La alt. de la excreción biliar afectará a los fármacos que se eliminan por esta vía y a los que tienen recirc. enterohepática.

Ej. cefoperazona, practolol (ya retirado del mercado), estradiol, carbenoxolona, rifampicina…

CAMBIOS FARMACODINÁMICOS


Son menos conocidos, menos frecuentes y menos predecibles que los farmacocinéticos, pero en insuficiencia hepática son importantes. Los más destacados:

-Aumento del efecto sobre el SNC, por tardar más en inactivarse: morfina, barbitúricos, clorpromacina, IMAO, amitriptilina. El más conocido es el desencadenamiento de una encefalopat hepática por BZD. Cimetidina y psicofcos tb aumentan su penetración en SNC por IHepat.

-Aumento de la sensibilidad a anticoagulantes orales, por menor síntesis de factores de la coagulación y/o alteración en la absorción de vit. K.

-Disminución de efectos diuréticos (sobre todo los de asa) si hay afectación renal.


HEPATOTOXICIDAD AGUDA

Hepatocelular Directa Idiosincrásica

Metotrexato Ácido tienílico

Paracetamol Cimetidina

Salicilatos Disulfiram

Tetraciclinas Fenitoína

Halotano


Isoniazida

Ketoconazol

Metildopa

Pirazinamida

Progabida

Propiltiouracilo

Quinidina

Salicilatos

Valproato

Colestásica Directa Idiosincrásica

(sin hepatitis Azatioprina Clorpromazinaa

Novobiocina Clorpropamida

Cloxacilina

Dextropropoxifeno

Eritromicina

Nitrofurantoína



Mixta Directa Idiosincrásica

Ciclosporina Alopurinol

Amitriptilina

Captopril

Carbamazepina

Fenilbutazona

Ibuprofeno

Imipramina

Indometacina

Naproxeno

Ranitidina

Sulfamidas




Así, cualquier cuadro hepático puede ser por fcos, y no tenemos pautas concretas de ajuste de dosis. Debemos estar alertas y sospechar posibles toxicidades ante nuestros pacientes para luego consultar la ficha técnica del fco a prescribir.




INSUFICIENCIA RENAL


De los factores NO CONSIDERADOS a la hora de dosificar un fco, el pral es la edad avanzada y el segundo en importancia el daño renal.

CAMBIOS FARMACOCINÉTICOS


ABSORCIÓN/BIODISPONIBILIDAD: x alteración equilibrio H/E y permeab de mbs.

Difícil de predecir.



Disminuida en: D-xilosa, furosemida, pindolol.

Sin modificación en: cimetidina, ciprofloxacino, codeína, digoxina, labetalol, cotrimoxazol.

Incremento en: dextropropoxifeno, dihidrocodeína, oxprenolol, propanolol.

DISTRIBUCIÓN/UNIÓN A PROTEÍNAS

-Debido a…

·disminución de la albúmina plasmática,

·acumulación de inhibidores endógenos, y

·competición con metabolitos del fármaco…

se produce disminución de la unión a proteínas de fármacos ácidos débilesaumento del volumen de distribución y del aclaramiento.

-Aumento de 1-glicoproteínaaumento de unión a proteínas de fármacos bases débiles. Ej. peridilo, disopiridamol.

-Disminución de la unión a prot. tisular  disminución del volumen de distribución (↓efecto). Ej. digoxina.

-Ejemplos:

·fenitoína aumenta su volumen de distribución por cambios en la unión a proteínas (aumenta la Fracción libre con la uremia del 13 al 26%), aunque la cantidad total en plasma baje. Tb aumenta el Clh.

·amikacina no modifica su volumen de distribución.

METABOLISMO

La actividad de diversos enzimas microsomales es menor en la IRC.

El aclaramiento no renal de algunos fármacos en humanos es menor en el IRC: aciclovir, aztreonam, imipenem, metoclopramida, etc

ELIMINACIÓN/EXCRECIÓN

Se produce por 3 procesos:

·filtración glomerular: fcos con PM<. Influido por unión a prots.

·secreción tubular: no influidos por unión a prots. Sí por competición a otras sustancias: furosemida, anfetas, penicilinas, amitriptilina, etc

·reabsorción tubular: x difusión no iónica (fenobarbital (ác débil) y quinidina (base débil)) y por reabsorción activa: iones (litio).

El dextropropoxifeno es un fco con metabolito de eliminación renal.



PRINCIPIOS DE UTILIZACIÓN DE LOS FÁRMACOS EN PACIENTES CON IR

  • Necesidad del tratamiento farmacológico.

  • Selección del fármaco más adecuado:

    • Evidencias adecuadas de uso

    • Eficacia

    • Seguridad en IR (evitar nefrotóxicos)

  • Evaluación de la función renal.

  • Ajuste de la dosis

  • Monitorización

El ajuste de dosis se hace con el ClCr (según la teoría de la neurona intacta).

Hipótesis de la nefrona intacta: la alteración de la función renal podría cuantificarse mediante una medida de la filtración glomerular.

Sin embargo, hay datos para suponer que diferentes enfermedades renales afectan a las 3 funciones de forma diferente. En realidad no todas las funciones se pueden conocer al medir la filtración.

En el caso de la enfermedad renal sí que existe un buen marcador de la patología (a diferencia de la insuficiencia hepática); es el aclaramiento de creatinina. Con él podemos predecir el aclaramiento del fármaco al conocer el de creatinina, ya que es propocional; hay que saber la rel. entre el aclaramiento del fármaco y el aclaramiento de creatinina, ya que ésta puede modificarse en cada tipo de enf. y con cada tipo de fármaco. Otro marcador podría ser la cistatina.

Vemos cómo al ↓la fx renal, aumenta la t1/2 y la concentración sérica del fco ht volver a estabilizarse (a concentración mayor).

Para ajustar la dosis según el ClCr podemos ↓dosis (la concentración irá ↓ ht llegar a rango terapéutico: en la práctica esto resulta incódo de hacer pues las presentaciones habría que partirlas, diluirlas, etc)


La otra opción es espaciar las dosis en el tiempo: el inconveniente aquí es que trabajamos con dosis muy bajas y muy altas. (picos y valles pronunciados)

Por tanto, la solución acertada es la intermedia: disminuir dosis y espaciarlas en el tiempo



EFECTOS FARMACODINÁMICOS


-Aumenta el efecto de anticoagulantes.

-Aumenta el riesgo de hiperpotasemia con diuréticos ahorradores de potasio.

-Aumenta riesgo de hipoglucemia con sulfonilureas.

-Aumentan los efectos anticolinérgicos de clorpromazina.

-Aumentan efectos depresores de opiáceos y sedantes.

-Aumenta la sensibilidad a fármacos nefrotóxicos.



INFLUENCIA DE LA DIÁLISIS EN LA ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS


HEMODIÁLISIS

Factores que influyen en la dializabilidad de un fármaco:

·tamaño y PM. Los <500 Da son fácilmente dializables.

·flujo del dializado y sanguíneo.

·superficie de la membrana.

·tipo de filtro. Mayor en los de alto flujo que en los convencionales.

·solubilidad. Mayor los hidrosolubles que los liposolubles.

·unión a proteínas.

·volumen de distribución:

-si es muy alto no es dializable (ej. la digoxina, que está casi toda pegada a los tejidos y cada vez que eliminas fco del plasma más fco sale de tejidos reponiendo esa pérdida: ver TOXO).

-si es bajo y el paciente está en diálisis aumenta mucho su aclaramiento  hay­ que aumentar la dosis.

DIÁLISIS PERITONEAL CONTINUA

Se caracteriza por:

·aclaramientos bajos pero clínicamente significativos para algunos fármacos (aminoglicósidos, cefalosporinas…).

·considerar la presencia de peritonitis.

·considerar la biodisponibilidad de fármacos administrados por vía peritoneal (suele ser menor que por la otra vía).

Todas las enfermedades renales son posibles. Son muy nefrotóxicos: AMG, anfotericina B, CsA, IECAs, AINEs y contrastes radiológicos.

Toxicidad renal por fármacos

  1. Insuficiencia renal aguda

AINE

Dextranos de bajo peso molecular

(si hay hipovolemia o shock)

Diazóxido

Inhibidores de la ECA (hipovolemia)

Opioides (dosis altas)

  1. Lesión tubular

Aminoglucósidos

Anfotericina B

Cefalotina

Ciclosporina

Cisplatino

Colistina

Contrastes radiológicos

Litio

Paracetamol

Polimixina B


3. Lesión glomerular

(proteinuria, síndrome nefrótico glomerulonefritis)

Captopril

Dapsona


Fenoprofeno

Halotano


Heroína

Hidralazina

Indometazina

Litio


Oro

Penicilamina

Piroxicam

Probenecid

Trimetadiona
4. Nefritis intersticial y vasculitis

AINE


Alopurinol

Cefalotina

Contrastes

Fenandiona

Meticilina

Metoxiflurano

Rifampicina

Sulfamidas

5. Necrosis papilar

Analgésicos (abuso crónico a altas dosis)


Otras: Alteraciones de la función tubular, Nefropatía obstructiva, Nefrocalcinosis y Nefropatía por ácido úrico

A PARTIR DE AQUÍ NO SE DIO EN CLASE

INSUFICIENCIA CARDÍACA

FACTORES FARMACOCINÉTICOS


ABSORCIÓN

-Disminución del flujo sanguíneo y de la motilidad intestinal. El edema de la mucosa intestinal condiciona:

·disminución de Cmáx.

·retraso en Tmáx.

·sin cambios en ABC (área bajo la curva).

Es decir, tenemos la misma cantidad de fármaco, pero tardamos más en conseguir esos niveles.

-Reducción del flujo sanguíneo hepático.

-Disminución de la absorción IM y SC.

DISTRIBUCIÓN

-Disminución del volumen de distribución de diisopiramida, lidocaína y quinidina (25 40%).

-Sin modificación en teofilina y digoxina.

-Aumento del volumen de distribución de fármacos hidrosolubles si hay edema. Puede llegar a existir toxicidad.

ELIMINACIÓN RENAL

-Bajo gasto e insuficiencia renal prerrenal.

METABOLISMO HEPÁTICO

-Disminución del 20 40% en el flujo hepático y disminución del aclaramiento de los fármacos dependientes de este factor.



FACTORES FARMACODINÁMICOS


En la insuficiencia cardíaca se dan las siguientes situaciones:

·hipoperfusión tisular.

·congestión, edema y tercer espacio.

·alt. hidroelectrolíticas.

·acidosis, por la alteración del equilibrio ácido base.

Estos factores condicionan:

·aumento de la sensibilidad arritmogénica: digoxina, antiarrítmicos, antidepresivos tricíclicos, L dopa.

·disminución de la contractilidad cardíaca: -bloqueantes, verapamilo, diisopiramida, procainamida.



OBESIDAD

FACTORES FARMACOCINÉTICOS


ABSORCIÓN

Sin datos suficientes.

DISTRIBUCIÓN

-Aumento del GC.

-Aumento del volumen sanguíneo.

-Aumento de la masa de varios órganos.

-Aumento de la masa adiposa.

-Modificación de proteínas de transporte: albúmina, 1-glicoproteína, lipoproteínas…

-Liposolubilidad del fármaco. Los fármacos lipofílicos tienen mayor volumen de distribución  se alarga su vida media (ej. diacepam tiene menor efecto hipnótico y mayor efecto de acumulación).

METABOLISMO HEPÁTICO

Los cambios son inducidos por el hígado graso.

-Fase II:

·no se afectan: antipirina, fenitoína, cafeína, alprazolam.

·aumentan su biodisponibilidad: ibuprofeno, nitrazepam, prednisolona.

-Fase II.

·aumenta la glucuronación (loracepam, oxacepam).

·aumenta la sulfatación (paracetamol).

·no se modifica la acetilación (procainamida).

ELIMINACIÓN RENAL

-Aumenta la filtración glomerular: vancomicina, aminoglucósidos.



-Aumenta la secreción tubular: procainamida, cimetidina, cefotaxima.

Otras Situaciones Patológicas Relevantes

    • Pacientes críticos.

    • Politraumatismos.

    • Pacientes post-quirúrgicos.

    • Quemados.

    • Fibrosis quística.


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