Anemia aplásica



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RESUMEN: EFECTOS HEMATOLÓGICOS

ANEMIA APLÁSICA


Este tipo de anemia se caracteriza por una pancitopenia con una medula ósea hipocelular, la cual puede ser hereditaria o adquirida. La anemia aplásica adquirida es máscomúnmenteidiopática, pero podría ser secundaria a la exposición de toxinas, irradiación, virus y drogas. Esta patología se podría desarrollar como una respuesta directa a la exposición de los agentes previamente nombrados, las llamadas reacciones idiosincráticas, pero tambiénpodría generarse indirectamente, a través de mecanismos mediados inmunológicamente, lo cual en la actualidad se acepta como el mecanismo en la mayoría de los casos (en general, no hablando única o específicamente de la anemia aplásica generada por fármacos), con linfocitos CD8 activados implicados. Este mecanismo parece el principal en los casos de anemia aplásicacongénita o la adquirida pero por exposición a toxinas como el benceno, sus metabolitos y algunos pesticidas.

En general para la anemia aplásica adquirida se habla de tres posibles etiologías: toxicidad directa, toxicidad causada por metabolitos y mecanismos mediados inmunológicamente.

Las drogas implicadas en causar este cuadro patológico incluyen drogas antirreumáticas, antitiroideas, antifímicos, AINES y anticonvulsivantes. Drogas específicas incluyen, por mencionar algunas, el cloranfenicol, butazona, sulfonamida, sales de oro, penicilamina, amidopirina, trimetoprim/sulfametoxazol, metimazol y felbamato. En el caso de agentes quimioterapéuticos, en quienes tienen como toxicidad mayor la supresión de medula ósea, los efectos serán dosis dependiente y ocurrirá en todos los pacientes, sin embargo en las drogas con este efecto como reacciónidiosincrática no existe esa relación lineal entre dosis y efecto. Además, se debe resaltar que asociación no equivale a causalidad.

El estudio de reacciones medicamentosas idiosincráticas, por definiciónextremadamente rara, es difícil. Se habla de diferencias genéticas en el metabolismo de las drogas, especialmente en la detoxificación de compuestos intermedios reactivos subyacen una susceptibilidad es un concepto únicamente respaldado por un estudio en un único individuo expuesto a carbamazepina. En algunas series de casos sobre el tema se podría tener una sobrerrepresentación de deleciones en los genes de la glutatión-S-transferasa. Para la mayoría de drogas, incluso las máscomúnmente asociadas con estos cuadros, no se ha conseguido dilucidar un mecanismo causal satisfactorio.

Muchas drogas reportadas como catalizadoras de este tipo de anemia pueden máscomúnmente ocasionar supresión leve de la medula, sugiriendo que daño preliminar podría ocasionar progresión a dañomás severo. (Mintzer et al, 2009) (Young et al, 2006).

Como se mencionó, el tratamiento de la forma adquirida será similar al de las formas idiopáticas, e incluye obviamente la suspensión del medicamento causal, además de diferentes terapias entre las que sobresalen principalmente dos como terapia de elección: la terapia inmunosupresora y el trasplante alogénico de células madres (Rao, 2014).


ANEMIA HEMOLÍTICA


El primer fármaco conocido en producir anemia hemolítica auto-inmune fue la metildopa, sin embargo este es de interés histórico solamente.

Varias series de casos han descrito la frecuencia con que ciertos fármacos son capaces de causar AHAI inducida por fármacos. La serie del Berlín Case-Control Surveillance Study reportó probabilidades aumentadas de presentar el problema para cotrimoxazole, ciprofloxacina, fludarabina, lorazepam, y diclofenaco. Una serie del 2007 reportó mayor cantidad de casos con cefalosporinas, penicilinas y sus derivados, AINES y quinidina. A su vez, la American Red Cross Blood Services de California del Sur reportó los casos más frecuentes como: cefotetan, ceftriaxona, piperacilina e inhibidores de beta-lactamasas.


Mecanismos responsables


Alteración de antígeno. El fármaco puede alterar antígenos en el glóbulo rojo, resultando en la producción de anticuerpos que dan una reacción cruzada con el antígeno inalterado. El ejemplo más claro es la metildopa. En este caso el test de Coombs se positiviza con antisuero anti-IgG pero no antisuero anti-C3. Este anticuerpo reacciona con un componente del complejo Rh de superficie en ausencia del fármaco, si su producción es suficiente se da la anemia hemolítica. La producción del anticuerpo cesa gradualmente en la vida media de un glóbulo rojo, cuando el epitopo alterado no sigue siendo producido. Si la reacción es muy severa, podría ser necesario tratar con corticosteroides.

Reacciones de hapteno. Se da cuando la droga es parte del antígeno con el que reacciona el anticuerpo. Este a su vez tiene dos presentaciones:

Tipo penicilina: cuando se administran largas dosis de penicilina, algunos pacientes desarrollan hemólisis leve a moderada con un test de Coombs directo positivo con anti-IgG y negativo con anti-C3, pero en el Coombs indirecto no, lo que indica que la droga se une a proteínas del complejo Rh. Cuando la droga se suspende, la hemólisis cesa en días.



Tipo complejo inmune. Inicia días a semanas tras la ingesta del fármaco, con un comienzo de la hemólisis repentino y severo, a veces acompañado por hemoglobinuria y lesión renal aguda. Una vez que se suspende, la hemólisis disminuye rápidamente, dependiendo del aclaramiento del fármaco. Se cree que la reacción se da al formarse un complejo entre el fármaco y glicoproteínas de membrana. Es una reacción poco común.

ANEMIA MEGALOBLÁSTICA


Las anemias megaloblásticas se caracterizan por la presencia de medula ósea hipercelular con célulashematopoyéticas madre llamados megaloblastos. Las anemias megaloblásticas pueden ser congénitas o adquiridas, siendo máscomúnmente relacionadas a deficiencia de vitamina B12 o de ácidofólico. Si bien es cierto son entonces usualmente resultado de malnutrición o absorción defectuosa, tambiénpodrían deberse al uso de fármacos Se habla en general de que la etiología de esta enfermedad se puede agrupar en cuatro grandes grupos: ingesta inadecuada, defectos de su absorción, incremento de los requerimientos y el uso de fármacos.

El punto de génesisfarmacológica de esta entidad podría venir de diferentes lugares. Los grupos de fármacos que pueden causar esta entidad destacan: los antifolatos, análogos de purinas y de pirimidinas, inhibidores de ribonucleotidorreductasa, anticonvulsivantes, inhibidores de la bomba de hidrogeniones y potasio, así como los anticonceptivos orales, que pueden provocar megaloblastosis ocasional. Con el óxido nitroso se ve anemia megaloblástica aguda.

Ampliando un poco en alguno de estos grupos, medicamentos que actúan interfiriendo en la síntesis de ADN, como los agentes antimetabolitos o alquilantes, algunos agentes antinucleósidos usados contra el HIV y otros virus, todos pueden causar anemia megaloblástica. El antibiótico trimetoprim y la pirimetamina, los cuales se pueden unir con mayor afinidad a la enzima dihidrofolato reductasa bacteriana que a la humana, se han asociado a este tipo de anemia, principalmente en pacientes que tienen de base deficiencia de ácidofólico o están en riesgo de tenerla.

Otros antibióticos como la sulfasalazina y los anticonvulsivantes como la fenitoína se han visto asociados a cambios relacionados con el folato, induciendo anemia megaloblástica, probablemente interfiriendo en su absorción.

Niveles suprimidos de cobalamina se han reportado con el uso de antagonistas del receptor 2 de la histamina, así como inhibidores de la bomba de protones. Mientras que la absorción de vitamina B12 unida a proteínaspodría afectarse por estos medicamentos, deficiencia clínicamente significativa de B12 en este contexto se plantea inusual.

El manejo de estos pacientes depende de cuál es la droga causal. Si es un agente quimioterapéutico, usualmente se suele aceptar la anemia como efecto adverso y no se da tratamiento, mientras que en otros escenarios se maneja con suplementación de ácido fólico o ácido folínico.


HIPERCOAGULABILIDAD

Definición


La hipercoagulabilidad es una anormalidad en la hemostasia que predispone a trombosis tanto arterial como venosa y que puede ser congénita o adquirida.

Triada de Virchow


El alemán Rudolf Virchow tomó en cuenta la hipercoagulabilidad como parte de una triada para explicar la fisiopatología del tromboembolismo venoso (Virchow, 1856):

  1. Alteración en el flujo sanguíneo (estasis venosa)

  2. Lesión del endotelio vascular

  3. Alteración de los componentes sanguíneos (estado de hipercoagulabilidad)

Agentes Terapéuticos que incrementan el riesgo de Tromboembolismo


A continuación no se presenta una tabla con fármacos que pueden inducir este estado protrombótico:

Estrógenos


Los anticonceptivos orales combinados están asociados con un riesgo mayor de tromboembolismo.

La terapia de reemplazo hormonal aumenta el riesgo de infarto y de tromboembolismo en mujeres postmenopáusicas.

Los estrógenos orales (con o sin progestinas) son los que aumentan el riesgo de tromboembolismo comparado con la vía transdérmica.

Moduladores Selectivos del Receptor de Estrógenos


En un estudio para la prevención del cáncer contralateral de mamá el grupo al que se le dio tamoxifeno presentó mayor frecuencia de infartos, tromboembolismo pulmonar y trombosis venosa profunda, el riesgo es mayor si la paciente supera los 50 años.

En cuanto al raloxifeno, aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos especialmente en los primeros 4 meses de inicio de la terapia.


Antipsicóticos


Los antipsicóticos aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso, el riesgo es mayor con los atípicos y al inicio del tratamiento.

Trombocitopenia Inducida por Heparina


Esta entidad incrementa el riesgo de trombosis hasta 30 veces más si se compara con el control, trata de una reacción de anticuerpo contra nuevos epitopos del factor plaquetario 4 cuando este está unido a la heparina y solamente pocos desarrollan síntomas de tromboembolismo arterial o venoso.

Necrosis de piel inducida por Warfarina


La incidencia es alrededor de 1 en 5000 pacientes, el mecanismo es un desbalance entre los factores procoagulantes y anticoagulantes. Este fármaco produce una rápida y profunda depresión de la proteína C y S, pero con una disminución leve y lenta de la vitamina K, lo que favorece un estado protrombótico.

Corticosteroides


Los glucocorticoides sistémicos se asocian a un mayor riesgo de tromboembolismo venoso.

Inhibidores Selectivos de COX-2


Rofecoxib está asociado a un aumento de eventos trombóticos cardiovasculares que inclusive provocó el retiro voluntario del fármaco del mercado mundial.

Eritropoyetina


Cuando de usa la eritropoyetina en el alivio de los síntomas de la anemia en insuficiencia renal crónica y se lleva a los niveles altos normales de hemoglobina se ve más morbimortalidad cardiovascular comparado con niveles bajos (11-12mg/dL) debido a un aumento en el riesgo de trombosis.

Quimioterapia


En el caso de cáncer de mama, la quimioterapia adyuvante con ciclofosfamida, metrotexate y fluorouracilo que se usaba hace varios años se relacionó con un estado de hipercoagulabilidad debido a una posible reducción de los inhibidores de la proteína C y S.

L-asparginasa


Como parte del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, la L-asparginasa presentó un aumento en la incidencia de trombosis, inclusive a dosis bajas pero por periodos prolongados. Al provocar la hidrólisis del aminoácido asparagina, provoca una disminución en la síntesis de antitrombina III, la proteína C y la proteína S.

Bevacizumab


El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento endotelial, es utilizado como terapia para diversos tipos de cáncer, pero se ha encontrado que la combinación de este con agentes quimioterapéuticos aumenta el riesgo de trombosis arterial en comparación con los quimioterapéuticos solos.

METAHEMOGLOBINEMIA


La metahemoglobina es un estado natural de la hemoglobina que aparece como resultado de la oxidación del hierro ferroso presente en el grupo heme de la hemoglobina. El rango fisiológico de metahemoglobina en sangre es menor al 1%. La enzima metahemoglobina reductasa permite el paso de metahemoglobina a formar nuevamente hemoglobina. La metahemoglobina tiene una afinidad por el oxígeno menor. Por esta razón los tejidos presentan hipoxia, ya que la distribución de oxígeno es deficiente, lo cual justifica la clínica en estos pacientes. La confirmación del diagnóstico se realiza con la medición de metahemoglobina en sangre, por medio de una muestra de sangre arterial.

La metahemoglobinemia inducida por fármacos puede tener dos mecanismos por la cual se genera, el primero es oxidando directamente la hemoglobina y el segundo por fármacos cuya forma activa sea oxidante y genere su efecto sobre la hemoglobina. Entre ellos los ejemplos más comunes son la dapsona, usado en lepra, herpes cutáneo, y como terapia alternativa en neumonía por P. carinii y por anestésicos tópicos como la benzocaína o lidocaína. Clínicamente estos pacientes adquieren aspecto hipoxémico, con cianosis, sangre arterial oscura (por la deficiencia de oxígeno), disnea, cefalea, fatiga la saturación de oxígeno medida por oxímetro de pulso alrededor del 80% y paradójicamente PaO2 con una elevación importante. En casos más graves con metahemoglobinemias superiores al 50% puede presentarse arritmias cardiacas, convulsiones, falla respiratoria, coma y muerte.

El tratamiento varía de acuerdo a los niveles de metahemoglobina presentes en sangre. Niveles menores de 20%, lo principal es dar tratamiento de soporte con oxigenación al 100%, hidratación con solución fisiológica al 0.9% y se recomienda el uso de antioxidantes. En casos graves donde los niveles son mayores al 20% se emplea el antídoto, el cual es azul de metileno IV, a 1-2mg/kg, repetir a la hora si no hay mejoría clínica. No se recomienda el uso de azul de metileno para metahemoglobinemias menores al descrito.

NEUTROPENIA


La neutropenia resulta ya sea de la falla de la producción de neutrófilos en la medula ósea o destrucción periférica, con un papel importante de fármacos entre sus causas de producción.

Se puede dar con el uso de analgésicos, psicotrópicos, anticonvulsivantes, antitiroideos, antihistamínicos, antireumáticos, fármacos gastrointestinales, antimicrobianos, fármacos cardiovasculares y quimioterapéuticos.


Mecanismos de acción


Haptenos. Algunos fármacos actúan como haptenos para inducir la formación de anticuerpos y destrucción de neutrófilos. La penicilina y compuestos de oro parecen actuar de esta manera.

Apoptosis. Es un proceso natural que los neutrófilos están destinados acumplir tras su vida media, pero puede ser acelerado por ciertos fármacos. La clozapina por ejemplo, a través de la formación de un metabolito inestable, se une a proteínas celulares y depleta el glutatión intracelular, llevando a toxicidad de polimorfonucleares y mononucleares, esto aún a concentraciones terapéuticas. Los pacientes en tratamiento con clozapina deben ser monitorizados frecuentemente.

Mediado por complemento. Se han reportado casos de pacientes que desarrollan neutropenia y positivizan pruebas de ANCA luego de tratamiento con propiltiuracilo, con pruebas de citotoxicidad que demuestran que los neutrófilos fueron lisados por vía mediada por complemento. La suspensión del tratamiento lleva un aumento gradual en el conteo de neutrófilos y desaparición de los anticuerpos.

Inhibición de granulopoyesis dosis-dependiente. Se ven en beta-lactámicos, carbamazepina y valproato. A altas dosis estos fármacos producen inhibición de las unidades formadores de colonias de granulocitos y macrófagos, mientras que a bajas dosis los resultados son variables.

Toxicidad directa de precursores mieloides. Se han reportado casos de toxicidad directa reversible en fármacos como ticlopidina, busulfán, metrotexate, metimazol, doxorubicina, ciclofosfamida, cisplatino.

NEUTROFILIA


A pesar de que la neutrofilia es comúnmente causada por inflamación o infección, algunos fármacos también pueden causarla. Los glucocorticoides pueden generarla al liberar neutrófilos de la médula ósea, típicamente en cantidades menores a 20000/µL. Agonistas adrenérgicos y epinefrina pueden darla al causar liberación de las reservas marginales. El litio causa neutrofilia leve e incluso era usado en el pasado como tratamiento contra neutropenia.

El síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril aguda) puede ser inducido por trimetoprim-sulfametoxazol, antibióticos, y factor estimulante de colonias granulocíticas.


TROMBOCITOPENIA INMUNE


Este síndrome se caracteriza por la aparición generalmente súbita, severa de trombocitopenia que clínicamente se manifiesta por medio de sangrados considerables. Se cuenta con 6 mecanismos de inducción del síndrome.El principal mecanismo se basa en anticuerpos contra plaquetas, los cuales se activan por medio de ciertos medicamentos y que inducen la destrucción de dichas plaquetas en el sistema retículo endotelial. Los efectos de este síndrome pueden prolongarse asociado a comorbilidades como la insuficiencia renal, por el aclaramiento más lento del medicamento. La incidencia es relativamente baja (10 por cada millón por año) sin embargo esta incidencia puede ser mayor en adultos mayores, y pacientes con comorbilidades.

Este efecto puede ser generado por medicamentos, remedios herbales, comidas y bebidas. Clásicamente las quininas y drogas similares, actúan por este mecanismo así como se ha asociado en menor medida la vancomicina. Existen otras drogas de uso común, asociadas a este síndrome, como sulfonamidas, rifampicina, linezolid, AINEs, benzodiacepinas, antidepresivos, antihipertensivos y anticonvulsivantes como carbamazepina, fenitoina y valproato.

Se considera un caso especial la trombocitopenia inducida por heparina. Este está mediado anticuerpos contra el complejo heparina-factor plaquetario 4 (PF4), este puede inducir la activación plaquetaria llevando a un estado protrombótico que a su vez puede manifestarse con trombocitopenia la cual no es inmune, y su severidad suele ser moderada y menos severa que su homóloga inmune.

El riesgo de desarrollar una trombocitopenia por heparina, existe tanto por heparina no fraccionada como por la heparina de bajo peso molecular, aunque en esta segunda es menos frecuente. La exposición previa a heparina facilita la aparición de dicho efecto además de que aparece en un menor tiempo si la persona ha estado expuesta previamente al medicamento y ya había desarrollado los anticuerpos contra PF4.

Clínicamente se puede manifestar como ulceras venosas, necrosis epidérmica o reacciones tipo anafilácticas, mientras que la comprobación por laboratorio puede realizarse indentificando los anticuerpos por medio de pruebas serológicas como ELISA.

Por último, el Abciximab es un medicamento utilizado para disminuir el riesgo de trombosis por medio de la interferencia entre la GpIIb-IIIa-fibrinógeno. Se ha asociado a la aparición de trombocitopenias severas en algunos pacientes, por medio de anticuerpos dependientes de la drogas. Dichos cuadros se han descrito hasta en el 2% de los pacientes que reciben el tratamiento por primera vez y hasta un 10-12% de quienes lo reciben por segunda vez. Estos pacientes suelen mejorar sin complicaciones, sin embargo pueden presentarse sangrados severos en algunos pacientes.



Clinicamente la sospecha debe tenerse cuando la persona ha sido tratada por más de 1 semana con el tratamiento y comienzan a aparecer cambios en el hemograma (abciximab altera el hemograma más rápido). Además comienzan síntomas de escalofríos, mareos, fiebre, náuseas y los sangrados. Estos últimos son más severos cuanto menor es el conteo de plaquetas y puede manifestarse con púrpura extensa, hematuria o sangrado digestivo cuando el conteo de plaquetas es menor a 10mil.

El manejo de estos pacientes debe basarse en la severidad del cuadro que se presente. Desde iniciar con medidas de soporte en los casos leves hasta requerir transfusiones sanguíneas en los casos más severos. La medida principal es suspender el medicamento que indujo el cuadro, con esto se espera una mejoría clínica en 2 días y que comiencen a aumentar los niveles plaquetarios en 4 días, pocos casos se mantiene la trombocitopenia por más de una semana, en estos casos se podría considerar la terapia con IgG.


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