Antipsicóticos Dr Gónzález. Flexibilidad cérea



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Antipsicóticos Dr Gónzález. http://4.bp.blogspot.com/-rnh5i4xjpdq/thxrk0ckali/aaaaaaaaazs/m43h4vkcf3u/s320/toystory_woody.jpg


Flexibilidad cérea: Disminución de la respuesta a los estímulos y una tendencia a permanecer en una postura inmóvil. Por ejemplo, si alguien fuera a mover el brazo de alguien con flexibilidad cérea, él mantendría su brazo donde se movió hasta que se mueva de nuevo, como si fuera de cera.


Antes era común que se les llamara neurolépticos o tranquilizantes mayores. La denominación de neuroléptico se acuño porque al inyectar el fármaco en animales de experimentación, estos se tendían a acurrucar en una esquina y a dar la impresión de estar dormidos, además de que estos medicamentos provocan un estado de flexibilidad cérea y catalepsia.

Al igual que con los antidepresivos, gracias al descubrimiento de estos fármacos y el estudio de sus mecanismo de acción, fue que se dilucidó mucho sobre la fisiopatología de esta enfermedad.

El mecanismo de cómo funcionan los antipsicóticos, incluso los usados hoy en día, fue propuesto en 1953.

Antes del descubrimiento de estos fármacos se usaban otros métodos para calmar a las personas, como la silla tranquilizadora (que funcionaba luego de varios días de inanición) o baños de agua helada.

A diferencia de otras patologías, en la esquizofrenia sí hay cambios cerebrales, hay un aumento de los ventrículos laterales a causa de la atrofia cerebral por pérdida neuronal acompañada de una reducción de la actividad (que puede empezar desde la juventud). De tal manera, mientras no se logre dilucidar y tratar la causa de la destrucción neuronal, los tratamientos serán meramente paliativos.

La prevalencia de esquizofrenia es de 1-1,5% a nivel mundial. En hombres inicia comúnmente entre 15-24 años, en mujeres generalmente inicia más tarde. El 80% de las personas se recupera del primer episodio psicótico. El 20% de las personas no experimentará otro cuadro psicótico luego del primero por esta razón es una patología más crónica y de difícil manejo que otras como la depresión por ejemplo (en la depresión mayor, hasta 50% de las personas solo experimentan un episodio).

La expectativa de vida de un paciente esquizofrénico es menor a la del resto de la población; entre las principales causas están la alta prevalencia de suicidios y la alta mortalidad por enfermedad coronaria en este grupo.


  • Muerte repentina: 3 veces más riesgo que la población general.

  • Muerte por enfermedad cardiovascular: 2 veces más riesgo que la población general. Es una población con una alta incidencia de tabaquismo.

  • Muerte no CV: 3 veces más riesgo.

  • Muertes por causas desconocidas: 4 veces más riesgo.

  • Muerte por suicidio: 5 veces más riesgo. Tienen alto riesgo de suicidios, una prevalencia alrededor de 10%.

  • Incidencia de diabetes: 2 veces más riesgo. Además de tener problemas metabólicos ya intrínsecos, se trata de una población con alta incidencia de sedentarismo.

Es importante tomar las anteriores estadísticas en cuenta, pues sí alguno de los fármacos usados para tratar la esquizofrenia agrava estas patologías, se está exponiendo a un riesgo mayor. De tal manera, no es recomendable solo tratar los síntomas positivos y dejar al paciente con el mismo medicamento de por vida para “ver cómo le va”.

Existen síntomas positivos, negativos y cognitivos.



  • Síntomas positivos: Los síntomas positivos son los que mejor se tratan farmacológicamente, sobre todo la conducta agitada y alucinaciones.

  • Síntomas negativos: Resultan parecidos a los de la depresión mayor. El tratamiento farmacológico no funciona muy bien para tratar estos.

  • Síntomas cognitivos: En los últimos años se ha establecido que en esta patología también hay presencia de síntomas cognitivos importantes que deben ser manejados. El tratamiento farmacológico no tiene ningún efecto beneficioso sobre estos síntomas, sino que en realidad pueden incluso complicarlos.

La esquizofrenia tiene un importante componente genético, pero además tiene un componente ambiental (al menos un 30%). Se conocen alrededor de 16 genes asociados a la esquizofrenia.

Los cuadros psicóticos pueden estar asociados a distintas enfermedades o al consumo de algunos fármacos como: antiparkinsonianos y drogas de abuso estimulantes.

Existen dos grandes divisiones de fármacos antipsicóticos, los antipsicóticos de primera generación (también llamados típicos) y los antipsicóticos de segunda generación (o atípicos). Esta es una categorización arbitraría que solo se basa en su comercialización; además de que no es la terminología más correcta pues no se puede generalizar entre los fármacos de un mismo grupo por las importantes diferencias que existen entre uno u otro.

La respuesta a estos medicamentos se puede medir en horas, pero una respuesta franca en la sintomatología se puede observar alrededor de las 6-8 semanas.



Primer episodio psicótico: Tiene una respuesta diferente a los episodios subsiguientes. Por lo general responde bien a los medicamentos a dosis moderadas. Además que los pacientes en su primer episodio son los más sensibles a hacer efectos adversos.

En el primer episodio el 60% responde, 60% está en remisión a los 6 meses, un 52% todavía permanece en recuperación sistemática a los 2 años y un 14% NO responden, entonces veamos que inicialmente si tenemos buena respuesta.

En el primer episodio (otra vez) la primera vez q se está tratando la mayoría de los pacientes tiene muy buena respuesta y ha respondido a los 3 meses (en remisión y en recuperación); como es el primer episodio se recomienda usar la menor dosis posible, aumentar la dosis con cuidado (Recuerden los hombres que inician más temprano, son más sensibles a hacer efectos adversos) entonces lo ideal es irlo aumentando poco a poco. Porque queremos evitar los efectos extrapiradimidales, sabiendo que deporsi este tipo de población es la que responde mejor a la medicación (ahora veremos cual medicación).

¿Cuánto Tiempo tengo que medicar al paciente en el primer episodio?, si respondió bien al tratamiento, todavía tengo que darle medicamentos por uno o dos años; entonces veamos que tenemos que hacer una buena elección del medicamento porque este tendrá que tomarlo por 1 o 2 años, pensar bien en las morbilidades del paciente, hay cierta evidencia que dice que si retardamos el tratamiento del primer episodio el pronóstico es PEOR, NO SE RECOMIENDA RETRDAR este.

En la esquizofrenia se hablan de las distintas fases:


  • Una fase aguda

  • Una fase de estabilización para mantenerlo en remisión.

  • Una fase de mantenimiento (del medicamento), ¿cuando le sigo el medicamento después de la remisión?, para el primer episodio (1-2 años), si ha tenido una recaída (2-5 años); y si ya tenido episodios múltiples (más de 5 años y hay que valorar si se puede dejar para siempre el medicamento, que no es inusual en estos pacientes).

Las recaídas son muy usuales 30% al año, 65% si les doy placebo; con los antipsicóticos de reposo recaen menos porque el cumplimiento es MEJOR. EL principal factor de recaídas es que los pacientes no se toman el medicamento aprox. 50%, como cualquier otra enfermedad crónica.

En un estudio que se realizó en el cual no se controló a los pacientes que no se tomaban los medicamentos (o sea si el pte no quería tomárselo pues lo dejeban asi y ya para ver qué pasaba), al cabo de un año y medio un 74% de los ptes habían dejado el medicamento, por razones principalmente de efectos adversos, baja eficacia o simplemente porque les dio la gana.

Con el uso de antipsicóticos alrededor de 1/3 de los pacientes responden bien al fármaco, otro 1/3 responde moderadamente y el otro tercio casi no responde o no responde del todo. Entonces cuando dice que responde bien a un 60%, refiere a que sólo 1/3 responde bien, mientras que otro 1/3 responde moderadamente.

Tenemos muchos medicamentos !



De primera generación o típicos: Hay en el país y se usan.

  • Fenotiazinas

  • Butirofenonas

  • Tioxantenos


De segunda generación que son los atípicos: Casi todos estos los tenemos también.

  • Dibenzodiacepinas

  • Dibenzodiasoles

  • Bencisoxazoles

  • Dihidroindolonas

  • Benzamidas (también hay de primera generación)

  • Quinolinonas.

El nombre de atípico viene porque al inicio se decía (cuando salieron estos fármacos) que no tenían casi nada o ninguno efectos extrapiramidales y por eso eran atípicos, y porque tenían un muy buen efecto en síntomas negativos.

PRIMERA GENERACIÓN (Típicos)


Fenotiazinas

Se dividen según la cadena lateral en



  • Alifáticas: clorpromazina, Levomepromazina y la prometazina que es un derivado de ellos, no tiene propiedades antipsicóticos pero es muy sedante, se usa como antihistamínicos, pues tiene una alta afinidad sobre H1.

  • Piperazínicas: flufenazina, perfenazina y trifluoperazina

  • Piperidínicos: ya ni se usan. Se suspendió porque aumenta el riesgo de muerte por extender el QT, interacciones con amitriptilina, imipramina y otros aumentaban el riesgo de muerte súbita.

La clorpromazina fue el primer antipsicótico de todos. La flufenazina es el antipsicótico de depósito que tiene la CCSS. Recuerden que el chiste de la medicación de depósito es mejorar la adherencia al tratamieno del paciente ya que como vimos antes como el 75% de los pacientes dejan el tratamiento si no se les controla. Se coloca una inyección IM y el efecto dura entre 3‐4 semanas.


Butirofenonas

  • Haloperidol: es el prototipo de este grupo.

  • *Droperidol: nunca se ha usado como antipsicótico sino que se usa como antiemético postoperatorio. Prolonga el QT, por ello se quitó. Aunque algunos anestesiólogos lo usan, pero el paciente NO debe ser cardiópata. *Era parte de la Neuroleptoanestesia.


Tioxantenos: aquí se encuentra el Tiotixeno, el cual parece que ya han caído en desuso, la CCSS solo tiene como 30 pacientes tratados con esto y en cuanto acaben retiran el medicamento.
Benzamidas de primera generación: se usan como procinéticos, las clásicas son: sulpirida, tiaprida, levosulpirida (se comercializa y se vende como antiemético y procinético.

Se usan en gastroenterología pero son de base antipsicóticos. Hay que tener en cuenta con el uso de estos fármacos como el levosulpiride (Dislep®) que es un procinético y antiemético que podría tener efectos extrapiramidales al ser un antipsicótico.



SEGUNDA GENERACIÓN (Atípicos)





  • Benzamida: amilsuprida,

  • Bencisoxazoles: risperidona (el que tiene la CCSS), paliperidona que es el metabolito activo de la risperidona. Y también existe ya la Hidroperidona derivado de bencisozasol.

  • Dibenzodiazepinas: clozapina y Olanzapina los dos hay en el país. También hay Quetiapina.

  • Dihidroindolonas: ziprasidona hay acá.

  • Quinolinonas: aquí no hay todavía. Tiene características interesantes.

No los ocupamos todos, sólo saber elegir el mejor y listo!.



MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS


La teoría dopaminérgica dice que es un aumento en el nivel de esta, la que está relacionada con los síntomas positivos (Alucinaciones, agresividad, agitación), entonces para tratarlo lo que tenemos que hacer es bloquear los receptores de DOPAMINA.

VÍAS DOPAMINÉRGICAS:


En el área postrema hay receptores D2 de Dopamina y todos los bloqueadores de estos receptores D2 son antieméticos, incluso dice el Dr. que han estado usando Olanzapina para Náuseas y vómitos de quimioterapia.

  • Vía nigroestriada (la vimos en el Parkinson): Tiene que ver con control del movimiento. De acá sobretodo es que vienen los síntomas extrapiramidales. Región afectada por estos medicamentos.

  • Del área tegmental ventral tenemos la Vía mesolímbica: está relacionada con los síntomas positivos por hiperfunción. Más dopamina de la que ocupamos.

  • Mesocortical: o meso‐cortico‐límbica. Esta se relaciona a los síntomas negativos, más que todo por hipofunción. Menos dopamina de la que ocupamos.

  • Vía tubero‐infundibular: control de secreción de prolactina receptores (D2) y gonadotrofinas. Entonces fármacos bloqueadores de dopamina como los antipsicóticos pueden producir hiperprolactimenia y anormalidades menstruales.

  • Zona quimio‐receptora gatillo: el bloqueo de dopamina aquí tiene efecto antiemético y muchos de los fármacos tiene este efecto.

**Del semestre pasado***

Entonces en la región mesolímbica vamos a tener mucha dopamina y tenemos lo síntomas

positivos, pero en la corteza prefrontal tenemos poca dopamina y por lo tanto tendremos

síntomas negativos. Entonces la medicación actual lo que hace es aliviar principalmente los síntomas positivos y casi nada de los síntomas negativos (incluso los más nuevos tampoco tienen mucho efecto en esta parte). Sobre los efectos cognitivos los medicamentos no tienen nada de efecto. Se ha visto en las nuevas teorías que los síntomas negativos también se asocian a hipofunción glutamatérgica además de la dopaminérgica.
Entonces prácticamente todos los fármacos antipsicóticos son bloqueadores de los receptores D2, los cuales son los que se asocian más a los síntomas positivos. El Dr. pone una imagen donde se ve que existe una buena correlación entre el bloqueo D2 y la actividad clínica. Los nuevos y los viejos bloquean D2.

Los antagonistas de glutamano, son las sustancias que más simulan un cuadro psicótico, desde que se vió esto, se han tratado de hacer agonistas glutamatérgicos como tratamiento de la esquizofrenia, pero aún está en estudio. También se ha visto que los agonistas del glutamato están implicados en la depresión, pero eso lo veremos después.


¿Qué efectos farmacológicos tienen estos fármacos?

Son antieméticos, son antihistamínicos, son antidopaminérgicos (efecto clínico), antiadrenérgicos y son antimuscarínicos. Los demás son efectos adversos a excepción del antiemético y el antidopaminérgico.

Estos fármacos tienen muchos efectos porque son MUY POCO SELECTIVOS, y se unen a una gran cantidad de receptores.
Primera generación:

Clorpromazina: cada vez se usa menos pero aún está por ahí. POCO POTENTE

Haloperidol: MAS POTENTE.

Estos tenían unas características: los más potentes tienen MAS EXTRAPIRAMIDALISMO, bloquean más la vía Nigroestriada. El MENOS potente MENOS extrapiramidalismo, pero tiene MAS efectos ANTICOLINÉRGICOS (los que más efecto anticolinérgico tienen presentan menos probabilidad de hacer extrapiramidalismo), MAS efectos SEDANTES y MAS EFECTOS ANTIADRENÉRGICOS (hipotensión ortostática presente en los de segunda generación también).


¿Entonces cuáles son mejores?

Fue hasta que apareció el estudio CATIE I que fue pagado por el gobierno de los Estados Unidos y no por las casas farmacéuticas que tiene como particularidad que es un estudio abierto, entonces si la persona consideraba que no le funcionaba el tratamiento podía dejar el estudio; lo que lo hace más similar a lo que sucede en la realidad. En ese estudio se comparan los fármacos de segunda generación (2G): ziprasidona, olanzapina, quetiapina y risperidona, y uno de 1ra generación: perfenazina.

El más eficaz fue olanzapina, y eso que 64% lo dejaron de tomar, es decir, 36% seguían tomando el fármaco.

Para los demás, el porcentaje de descontinuación fue:



  • Quetiapina 80%

  • Ziprasidona 79%

  • Risperidona 74%

  • Perfenazina 75%

Por falta de efecto:

  • 24% con la Ziprasidona.

  • 14% con la Olanzapina (siendo nuevamente el más eficaz). Los demás 28%, 27% y 25%.

Por falta de tolerancia:

  • Bastante similares 15, 19, 14, 10 y 16%.

El más barato de los que compararon es la Perfenazina, algo importante a tomar en cuenta es que sea costo-beneficioso más cuando se trata del sistema de salud pública. Y a pesar de ser de primera generación en ese estudio se demostró que era bastante similar a los de segunda (tiene igual respuesta que los otros, mejor que risperidona inclusive). Por lo tanto, en este estudio se demostró los de 2G no resultaron ser tan superiores a los de primera generación.

Luego, a una parte de los pacientes, les volvieron a dar otro medicamento, porque no respondieron al primero. Lo hicieron sólo con los atípicos, para observar cuál atípico era el mejor, utilizaron clozapina, olanzapina, quetiapina y risperidona (lástima que no les dieron perfenazina para comparar).

El fármaco que la persona toleró más, dejó menos y lo utilizó por más tiempo fue la clozapina, en pacientes que no habían respondido al primer medicamento. Para los otros: olanzapina 71%, quetiapina 93% y risperidona 86%. La olanzapina aparece en el segundo lugar, pero la clozapina es el mejor (56%). Lo bueno es que eso nos muestra que a pesar de no resporder si se les cambia el medicamento algunos responden.

En cuanto a la descontinuación en meses, los pacientes el fármaco que tomaron por mayor cantidad de tiempo fue la clozapina, porque era el que más les hacía efecto.



  • Olanzapina 2,7 meses

  • Quetiapina 3,3 meses

  • Risperidona 2,8 meses

Con ello, demostraron que la clozapina es el fármaco más eficaz que existe.

En otro estudio (CUtLASS), querían ver la calidad de vida globalmente, en esta época se tenía que los de 2G eran más eficaces que los de 1G y la hipótesis de ellos fue que los de 2G eran 5 puntos más eficaces en la escala de calidad de vida que los de 1G. Al realizar el estudio, encontraron que los de 1G eran 2,5 veces mejor en la escala de calidad de vida que los de 2G.

Finalmente, existe un metaanálisis (utilizó Quality of Life Scale (QLS21)), para poder saber cuál es el mejor de estos fármacos, (dice que lo dejó en la página por si queríamos verlo) las posiciones en la escala de eficacia que determinaron fueron:


  1. Clozapina

  2. Amisulpride, no antes evaluada.

  3. Olanzapina

  4. Risperidona

  5. Paliperidona, metabolito activo de la risperidona

  6. Zotepina

  7. Haloperidol prototipo de primera, está en medio y es el más barato.



  8. Clorpromazina tiene más de 50 años y aún así le gana a algunos de los más nuevos.

  9. Asenapina, 2G

  10. Iloperidona, de 2G es de los más recientes y el más malo.

En resumen de este estudio: Haloperidol, que es de 1G, está en el medio y es mejor que muchos de 2G nuevos, clozapina se diferencia bastante de los que le siguen y aun así tiene un efecto moderado (varía 0.5) y la mayoría de los de 2G nuevos se encuentran en los últimos lugares.


  • Bloqueo <60%: subterapéutico.

  • Bloqueo >80%: efectos extrapiramidales.

  • Efecto terapéutico del 65-75%.


Luego, para observar el efecto en los síntomas negativos, compararon el haloperidol contra los de 2G y la respuesta era similar. 41% respondieron al medicamento y 17% tuvieron una respuesta absoluta al tratamiento. Lo que sí se conoce, es que el haloperidol tiene mayores efectos extrapiramidales. Un estudio reciente, menciona que aunque se disminuyan las dosis de haloperidol, este se mantiene como el que más causa efectos extrapiramidales, comparado con otros fármacos.

EFECTOS ADVERSOS


Efectos extrapiramidales

Al la ventana terapéutica ser tan estrecha siempre se producen efectos extrapiramidales.

Se afecta la vía nigroestriada, debido a que son bloqueadores de dopamina, lo que produce efectos tipo parkinson.

Por esta diferencia en la ventana tan pequeña, es que muchos de los fármacos producen efectos extrapiramidales. Se dividen en agudos y crónicos:

* En ese orden de aparición.

El gran problema de antipsicóticos a largo plazo, es tener problemas extrapiramidales como discinesia tardía irreversible, ya que no hay ningún tratamiento que funcione bien para la discinesia tardía. Las distonías el paciente puede tolérelas o no; en ocasiones pueden ser muy dolorosas y requerir tratamiento, otros pueden ser ligeros y el paciente los tolera.

La acatisia que aparece a las semanas, como es inquietud o hiperactividad motora, el paciente no puede estar quedito, el problema es que da la impresión que la sintomatología se está agravando, pero es un efecto adverso de la medicación.

La gente joven es más susceptible a distonías, después vana a presentar acatisia y casi siempre van a llegar a presentar discinesia tardía; por eso se recomienda empezar con dosis más bajas y mantener la dosis más baja posible. Por eso muchas personas lo que hacen es que si aparecen estos síntomas cambian rápidamente el medicamento a uno que presente menos efectos extrapiramidales ya que se les va a medicar por muchos años.

El interés aquí, es conocer cuáles fármacos causan menos efectos extrapiramidales y más nos interesaría saber el porqué. En el libro de curso viene una tabla muy bonita de eso para que la revisemos. En el mismo metaanálisis que dejó en la página se observó que el que tiene menos efectos extrapiramidales es la clozapina, es decir es el fármaco más eficaz y con menos efectos. Posteriormente, sigue la olanzapina, quetiapina, aripriprazol, amisulprida, estos últimos ya producen efectos extrapiramidales. Y en el que es más notorio es el haloperidol.

Es dosis dependiente, si se disminuye la dosis, disminuyen los efectos, pero aun así con el haloperidol, es mayor que otros. La risperidona es de segunda generación, es de los que más efectos extrapiramidales da y es de los que más se usa; con risperidona si no quiero tener efectos extrapiramidales la dosis no debería ser mayor de 2 mg/día. Con 6 mg/ día se tiene un riesgo de 41% casi se parece al haloperidol.

Los que tiene menor riesgo de extrapiramidalismo después de la clozapina: quetiapina y olanzapina, 27% de riesgo. Conforme se aumenta la dosis, tanto con olanzapina, se aumenta el riesgo de extrapiramidalismo.

¿Por qué se tiene discinesia tardía?

Se puede decir que la aparición de efectos extrapiramidales (distonía, acatisia, parkinson) tempranos pueden ser factor predictor de discinesia tardía. Además, mucho tiene que ver el tiempo que usen el fármaco.

Los que menos dan discinesia tardía son clozapina y quetiapina. Algunas incidencias de discinesia tardía son:


  • 5% de adultos jóvenes

  • 25-30% adultos mayores

No se sabe exactamente a qué se debe la discinesia tardía; sin embargo existen varias teorías. Una teoría del mecanismo de la discinesia tardía es que se debe a una regulación ascendente de receptores dopaminérgicos (D2), de la vía nigroestriada. Como está siendo bloqueada, hay regulación ascendente de receptores y estos con el tiempo van a generar discinesia tardía. Si yo tengo discinesia tardía y aumento la dosis se va a reducir los síntomas, pero después regresa y se pone peor el paciente.

Otra teoría propuesta es que existe un desbalance entre D1 y D2. Los antipsicóticos tienen que bloquear el D2 (y con eso se obtiene la mayor respuesta con respecto a síntomas positivos). Al bloquear más D2 casi no se está bloqueando D1 lo que lleva a mayor actividad de la vía directa y por lo tanto del globo pálido lo que genera discinesias.

Teoría Gabaérgica: Bloqueo D2 lleva a una mayor liberación de glutamato por tiempos prolongados, generando citotoxicidad, lo que daña las neuronas gabaérgicas; y al dañar las neuronas gabaérgicas pueden aparecer discinesias o el mismo glutamato puede dañar el globo pálido. Sin embargo si esa teoría fuera correcta y se debiera a un déficit de GABA al darle benzodiacepinas mejoraría y esto no sucede.

Una cuarta teoría es que existen mutaciones asociadas a los receptores de dopamina; se vio en un estudio que una mutación asociada al receptor D3 hacía que la gente desarrollara más fácilmente la discinesia tardía.



Discinesia por supresión

Cuando se hacen cambios de medicamentos o se bajan las dosis se tiene que tener cuidado, ya que se da por la supresión del fármaco, cuando se le quita el fármaco al paciente, la discinesia se va a empeorar porque ya no va a haber nada de bloqueo.

Si se cambia un antipsicótico a otro antipsicótico más potente, se desaparece la discinesia, pero luego empeora. Si se cambia un antipsicótico (de primera generación normalmente) por quetiapina, que tiene un menor riesgo de discinesia, inicialmente la discinesia, puede empeorar y después mejora, con el tiempo en el que la quetiapina dé niveles adecuados en sangre. Por lo que cuando se debe estar dando quetiapina al bajar la dosis del de primera y asegurarse de que tienen niveles de quetiapina suficientes para quitar todo el de primera; si no se hace bien entonces empezará a agravarse todas las discinesias antes de que la quetiapina entre a hacer efecto.

También, al quitar un fármaco muy rápido y poner el otro muy lento, se da discinesia por supresión. O al cambiar un antipsicótico por otro más fuerte sin tomar en cuenta la dosis.


Tratamiento de efectos extrapiramidales


  • Distonía: anticolinérgicos (en la CCSS Akineton)

  • Acatisia: Benzodiazepinas (lorazepam) y Propranolol en dosis bajas, se utiliza más lorazepam, ya que si se tiene un paciente no hipertenso y se le da un beta bloqueador, hay riesgo de hipotensión.

  • Parkinsonismo: Amatadina, pero si se dan agonistas dopaminérgicos, puedo exacerbar el cuadro psicótico y los síntomas positivos.

  • Distonía y parkinsonismo: Difenhidramina y trihexifenidilo (Biperideno en la CCSS)

El bloqueo dopaminérgico aumenta la actividad de acetilcolina y esta favorece el tremor y las distonías al dar el anticolinérgico ambas desaparecen (las distonías y el parkinsonismo), pero al ser anticolinérgicos, afectan la memoria y funciones cognitivas a largo plazo. Los fármacos antipsicóticos que tienen efectos anticolinérgicos, muchos se relacionan con menos efectos extrapiramidales.

Los antipsicóticos causan flexibilidad cérea, esto lo vamos a observar en el laboratorio con los ratones, se presenta por bloqueo en la vía nigro-estriada, y básicamente lo que sucede es que el ratón a pesar de que puede moverse no quiere hacerlo; esto se utilizaba hace muchos años como prueba para los antipsicóticos.


EFECTOS CARDIOVASCULARES


  • Prolongación del QT (Torsade de pointes): ziprasidona es el que más prolonga. Y amisulpride es también de los que más lo prolongan.

Si se tiene alguna de las siguientes condiciones se aumenta el riesgo:

  • Infarto de Miocardio

  • Hipocalemia, hipomagnesemia

  • ICC

  • Uso de antiarrítmicos, fluorquinolonas, macrólidos, litio, antidepresivos tricíclicos también prolongan QT, por lo que hay un alto riesgo de interacción.

Riesgo de tromboembolismo venoso

Aumenta con la edad, ligeramente más en mujeres que en hombres. En aquellos que lo usan por 2 años, se ha reportado un aumento del riesgo de 32%, se ha reportado más en los medicamentos nuevos que en los viejos y se han reportado 4 casos extra por cada 10000 pacientes por año (10 casos extra por cada 10000 si es para arriba de los 65 años).


Clozapina


30-60% de los pacientes que no responden a otros antipsicóticos responden a clozapina, porque es el mejor antipsicótico que hay en eficacia y en síntomas positivos y menos extrapiramidalismo. Pero, no se le da a todo el mundo clozapina, por los efectos adversos.

Indicaciones de clozapina:

  • Si hay falla terapéutica de antipsicóticos (pobre o nula respuesta a 2 antipsicóticos de dos familias diferentes). Se aconseja cambiar a clozapina, si la clozapina falla, se debe probar con polifarmacia y otras técnicas.

  • Discinesia tardía severa, que no responda a los cambios de dosis o de fármaco.

  • Efectos extrapiramidales severos con otros fármacos. La clozapina tiene menos efectos extrapiramidales ya que presenta fuertes efectos anticolinérgicos; la quetiapina es el segundo con menos efectos extrapiramidales por la misma razón. Otra razón que dieron es que es un antagonista de serotonina 2A y que por eso tiene mayor acción que los demás en los síntomas negativos; sin embargo, la zipracidona es mejor bloqueando serotonina y sí tiene efectos extrapiramidales por lo que ahí se cayó la teoría serotoninérgica. Y la teoría más aceptada actualmente es que ocurre por farmacocinética y farmacodinámica ya que la clozapina y la quetiapina son los que tienen una unión más débil a los receptores D2 de dopamina (son agonistas parciales) dejando que la dopamina actúe en la vía nigro-estiada y teniendo un efecto suficiente en la vía mesocortical para calmar los síntomas.

  • Reducir ideas suicidas que no responden a otra medicación.

Efectos adversos

  • Clozapina tiene 5 veces más riesgo de presentar riesgo de tromboembolismo venoso.

Exactamente se desconoce el mecanismo, se cree que puede ser porque facilita la agregación plaquetaria, porque tiene efectos serotoninérgicos, por trombofilia que tenga el paciente y que agrava el caso o que los pacientes sean más susceptibles a hacer trombosis.

  • Produce más miocarditis que otros.

  • Umbral convulsivo: Todos los antipsicóticos disminuyen el umbral convulsivo, siendo la clozapina la que logra la mayor reducción: 0,5-0,9% con otros tratamientos y 3% con clozapina, genera más convulsiones, a 4 años acumulado el 10% han convulsionado.

  • Clozapina no se puede usar para mejorar la función cognitiva, debido a que tiene fuertes efectos anticolinérgicos.

  • Agranulocitosis: el efecto adverso más sonado, si se usa es mandatorio realizar recuentos semanales por 6 meses y luego cada 2 semanas y después del año cada 4 semanas; esto ya que el pico de agranulocitosis se encuentra entre el primer y cuarto mes. Después de 100 muertes realmente atribuídas es que no es el fármaco de primera elección. Incidencia 0,7 (APA dice 0,5-1% y los australianos reportan incidencia de 0,26% y dicen que se debe a su estricto control) mortalidad 0,16 (es baja si logro quitar el medicamento a tiempo).

    • Leucopenia leve (no menor a 3000): aumentar el monitoreo 2 veces por semana.

    • Leucopenia moderada (entre 2000 y 3000): quito el medicamento y dejo que se recupere.

    • Leucopenia severa o un descenso muy rápido: se le quita el medicamento y no se recomienda volverle a dar clozapina.

    • Recordar tener cuidado con otros fármacos que también pueden producir leucopenia como carbamazepina.

Hiperprolactinemia


  • Amenorrea.

  • Galactorrea.

  • Ginecomastia.

  • Disfunción sexual.

  • Osteopenia a largo plazo.

  • CA de mama: no hay ningún estudio que diga que los antipsicóticos aumenten el riesgo de CA de mama o que lo agraven. Sin embargo, se ha observado, que 95% de pacientes con CA de pecho tienen sobreexpresión del receptor de prolactina, independientemente si tienen receptores de estrógenos o no. En estudios en animales, han visto que hay genes que son activados por los receptores de prolactina que son tumorogénicos y aumentan la proliferación celular. Por lo tanto, la prolactina puede tener un rol en CA de mama y es mejor evitar el uso de antipsicóticos de alto riesgo de hiperprolactinemis en pacientes con antecedente de CA de mama y es mejor preferir los de bajo riesgo.

Mayor hiperprolactinemia

Efecto moderado

Menos hiperprolactinemia

Risperidona

Haloperidol

Aripiprazol

Paliperidona

Olanzapina

Clozapina

Sulpiride

Iloperidona

Quetiapina

Amisulpride




Asenapina







Ziprasidona


Obesidad y diabetes


Ya sabemos que los pacientes esquizofrénicos duplican el riesgo de diabetes que el resto de la población ya que tienden a ser más obesos, comer peor, ser más sedentarios, fumar más; por lo tanto, tienen mayor riesgo cardiovascular. Sumado a esto los antipsicóticos (principalmente los de segunda generación) son obesogénicos, hiperlipemientes y aumentan la glicemia; y son fármacos que se le van a estar dando por años por lo que hay que tomarlo en cuenta.

Los antipsicóticos estimulan la ingesta de alimentos, la gente consume más alimentos (casi siempre más alimentos ricos en carbohidratos) ya que liberan sustancias orexígenas y inhiben la liberación de sustancias anorexígenas.

Los antipsicóticos aumentan el neuropéptido Y y la proteína relacionada a la agutí, esta última es una agonista inverso natural del cuerpo, por lo tanto, estos fármacos aumentan los orexígenos clásicos. Disminuye la acción de la propiomelacortina sobre NC4, bloquea acción de anorexígenos clásicos, estimulando el apetito. También favorece la acumulación de agua corporal.

Además, son antagonistas H1, los cuales se conoce que aumenta los niveles de ingesta de alimentos y obesidad. El bloqueo de serotonina, sobre todo el 2C también se ha relacionado con un aumento de la ingesta de alimentos.

El aumento en la ingesta de alimentos lleva a obesidad, resistencia a la insulina, disfunción de las células β del páncreas y diabetes mellitus tipo 2.

Causan hiperglicemia, afectan la homeostasis de la glucosa. Todo esto es independiente del peso, quiere decir que antes de que la gente empiece a ganar peso, ya existe disfunción y el peso la agrava más. En un estudio se utilizó olanzapina 10mg por 3 días, en los cuales los pacientes no aumentaron de peso, pero si hubo un aumento del 42% en el AUC de la curva de tolerancia a la glucosa. Con ello, se demuestra que estos efectos son independientes de la obesidad y que empiezan antes.

En otro estudio en las células β del páncreas, se encontró que tenían receptores D2, y también el transportador intravesicular, en el cual las células pueden acumular dopamina y liberarla, como una neurona. Parece ser que las células β del páncreas co-liberan insulina junto con dopamina y esta actúa como un cotransmisor, tiene un feedback negativo que reduce la secreción de insulina, por lo que los antipsicóticos aumentan el nivel de insulina, generando resistencia a la insulina.

La que aumenta más la resistencia a la insulina es la clozapina y en segundo lugar la olanzapina, al igual que la glicemia y un poco la hemoglobina glicosidada. Lo que más se aumenta son los triglicéridos y esto lo realiza la familia de las dibenzodiazepinas (clozapina y olanzapina).

En pacientes diabéticos o en riesgo de diabetes habrá que utilizar de acción moderada risperidona y quetiapina, y los que tienen menos efecto en el peso son ziprasidona y aripiprazol.

En resumen, los antipsicóticos aumentan todos los factores de riesgo cardiovascular e inducen diabetes, sobre todo los de segunda generación.



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