Canalopatías Musculares



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Canalopatías Musculares


Juan J. Vílchez

Servicio de Neurologia. Hospital Universitari i Politecnic La Fe

Email: juan.vilchez@uv.es

CONTENIDOS

I. CONCEPTO DE CANALOPATÍA MUSCULAR Y FUNDAMENTOS
II. CANALES IÓNICOS
III. SINDROMES MIOTONICOS
IV. FORMAS CLINICAS DE MIOTONIA
IV.1. Distrofia miotónica de tipo 1 (DM1)
IV.2. Distrofia miotónica de tipo 2 (DM2)
IV. 3. Miotonía congénita
IV.4. Paramiotonía congénita (PMC)
IV.5. Miotonía de los Canales del sodio (MCS)
V. PARALISIS PERIODICAS
V.1. Parálisis periódica familiar hipopotasémica (HypoPP)
V.2. Parálisis periodica hipopotasémicas asociada a tirotoxicosis
V.3. Parálisis periódica hiperpotasémica familiar (HyperPP).
V.4. Síndrome de Andersen-Tawil (SAT).

VI. SUSCEPTIBILIDAD A LA HIPERTERMIA MALIGNA (SHM)


VII. ORIENTACION AL DIAGNOSTICO DE LAS CANALOPATÍAS
VI.1 Electrofisiología Clínica. Test de esfuerzo
VII.2 Diagnóstico Genético

VIII. BIBLIOGRAFIA

I. CONCEPTO DE CANALOPATÍA MUSCULAR Y FUNDAMENTOS
Las canalopatías musculares enfermedades causadas por alteración de los canales iónicos dependientes del voltaje (CIDV). Abarca diferentes categorías como los síndromes miotónicos, las parálisis periódicas y la hipertermia maligna.

Los CIDV se encargan del control del intercambio de iones de un compartimento celular a otro, siendo responsables de fenómenos como el potencial de acción muscular (PAM) y del proceso excitación-contracción muscular.


El sistema de excitación muscular lo constituye la membrana celular que se prolonga mediante invaginaciones tubulares transversales o túbulos T (TT). A ambos lados de los túbulos T se sitúan vesículas del retículo sarcoplámico (RS) que almacenan calcio (fig.1). El potencial de placa motora desata un PAM que se propaga longitudinalmente a través de la membrana y radialmente por los túbulos T (Fig 2)
Fig-1. Fig-2. Potencial de acción muscular

El fenómeno de acoplamiento de la excitación-contracción muscular se realiza en las tríadas que son estructuras especializada de los TT ricas en canales de calcio tipo L (DHP) sensibles al cambio de voltaje (fig, 2). Están en íntima conexión con una región del RS rica en canales de rianodina cuya apertura libera el calcio al compartimento intracelular que desencadena el deslizamiento de los filamentos de actina y miosina (contracción) (fig.3 y 4)
Fig-3 Fig-4

cadiag2



http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/pics/sarcomere.gif


II. CANALES IÓNICOS (figura 5, 6)
El canal del sodio dependiente del voltaje muscular ((NaV1.4) está compuesto por subunidades alfa y beta. La subunidad alfa es la que forma el poro propiamente dicho y confiere la actividad del canal. Contiene cuatro dominios (D1-D4), cada uno de ellos compuestos de seis proteínas de membrana (S1-S6) conectadas de forma similar. El segmento S4 rico en aminoácidos con carga positiva actúa como el sensor que responde a los cambios de voltaje. Las mutaciones que alteran la función del gen NaV1.4 se sitúan en diferentes regiones con repercusiones funcionales distintas que dan paso a diferentes situaciones patológicas: parálisis periódicas, paramiotonía congénita, miotonía dependiente del canal del sodio e hipertermia maligna.
El canal del calcio del músculo está formado por cinco subunidades.

La subunidad de tipo alfa-1 determina la especificidad del canal, siendo sensible a las dihidropiridinas (L). Esta subunidad tiene una estructura similar a su homóloga del canal del sodio: está formada por cuatro dominios (D1-D4) constituido cada uno cada uno por seis proteínas de membrana (S1-S6). La región S4 también confiere la sensibilidad al voltaje en el canal. Las patologías musculares derivadas de la disfunción de este canal incluye la parálisis periódica hipopotasémica y la hipertermia maligna


El canal cloro (CLCN-1) es diferente de la de los canales del sodio y del calcio. Está constituido por dos subunidades idénticas ensambladas en antiparalelo, rodeando cada una de ellas su propio poro. Los defectos del canal del cloro son responsables tanto e la miotonía congénita como de la distrofia miotónica 1 y 2.
El receptor de rianodina (RYR1) está compuestos de cuatro subunidades idénticas. Controla el flujo de calcio del retículo sarcoplásmico al citoplasma y desempeña un papel importante en la activación del mecanismo contráctil. Las mutaciones en el receptor de la rianodina se asocian con las miopatías de núcleos centrales (“central core” ) y la hipertermia maligna.
Los canales del potasio forman el grupo más ubicuo y variado de

canales de iones de voltaje de entrada. Están compuestos por monotetrámeros o heterotetrámeros con cuatro subunidades alfa. Las mutaciones en los genes de los canales del K+ de voltaje de entrada están asociadas con la parálisis periódica hipopotasémica y con el síndrome de Anderson-Tawil


Fig 5. Subunidad alfa del Canal del NaV, 1 Fig 6. Canal del Cl


III. SINDROMES MIOTONICOS

La miotonía es un estado de hiperexcitabilidad de la membrana sarcolémica que se traduce en dificultad de relajación muscular. El paciente percibe rigidez y torpeza para realizar los movimientos con rapidez y se demuestra al comprobar el retraso en la relajación tras mantener una contracción voluntaria o mediante percusión del músculo. Por ejemplo, tras mantener fuertemente apretado el puño resulta incapaz de abrir completamente la palma de la mano y los dedos permanecen con actitud de garra durante unos cuantos segundos; por otro lado, la percusión del relieve muscular desencadena un hoyuelo local y un retraso en volver a la posición de reposos si ocasiona el deplazamiento de un segmento. Por ejemplo, es típica la abducción forzada del pulgar durante varios segundos tras la percusión de la eminencia tenar (fig.7) o la extensión duradera de dedos y muñeca tras percutir los músculos de la cara posterior del antebrazo.


Generalmente la miotonía empeora con el frio y mejora con la repetición del movimiento, fenómeno denominado “calentamiento”. Al efecto contrario: empeoramiento con la repetición, se denomina paramiotonía
La miotonía se caracteriza por la presencia de actividad eléctrica espontánea que se registra mediante el EMG en forma de descargas miotónicas cuya morfología es característica. Al insertar la aguja y al percutir se observan salvas de potenciales repetitivos que experimentan altibajos en su amplitud y frecuencia (fig. 8); emiten un sonido un característico que recuerda al de un avión cayendo en picado o el de aceleración de una motocicleta. El EMG sirve para distinguir otros síndromes de hiperexcitabilidad que cursan sin actividad eléctrica como son el “rippling”, “moulding” o las contracturas musculares.

Fig7 Fig. 8






IV. FORMAS CLINICAS DE MIOTONIA
Los síndromes miotónicos se dividen básicamente en dos grandes grupos: miotonía distrófica y miotonía no distróficas. El primer grupo se caracteriza por la afectación simultánea de diferentes órganos, distinguiéndose dos formas: DM1 y DM2. Las manifestaciones del segundo grupo se restringen al músculo y está integrado por miotonía congénita, paramiotonía congénita y miotonía de los canales de Sodio.

IV.1. Distrofia miotónica de tipo 1 (DM1)
Se trata de la miopatía hereditaria más frecuente Tiene una herencia dominante y su prevalencia en países occidentales se estima en 4x106. Está causada por mutaciones en una región no codificante del gen de la proteína “cinasa de la distrofia miotónica” (DMPK). Normalmente contiene de 5 a 35 secuencias repetidas del trinucleótido (CTG), pero en la DM1 se expanden por encima de un umbral de 50 repeticiones, pudiendo llegar a alcanzar cifras de centenas o miles. En general, el tamaño de la expansión guarda relación directa con la gravedad de la enfermedad. Por otra parte la expansión tiende a crecer con cada meiosis, justificando el fenómeno de anticipación que es tan característico de la DM1; es decir que las generaciones sucesivas presentan la enfermedad en edad más temprana y de forma más grave. Excepcionalmente puede ocurrir una reducción inversa en sujetos con herencia paterna en los que el cuadro clínico puede volver a la normalidad manifestarse de forma leve.
Los mecanismos patogénicos de la enfermedad son complejos y distintos. Por ejemplo, la expansión de los trinucleótidos parece actuar en al menos en dos sentidos: a) por un lado la expansión pueden activar o desactivar funciones de genes vecinos a través de mecanismos epigenéticos; b) las secuencias CTG expandidas produce un RNA con repeticiones CUG que atraen y secuestran proteínas que actúan como reguladoras de “splicing” , dando lugar a transcritos anómalos de mRNA como los del canal iónico del cloro del músculo o del receptor de la insulina
Según la edad de presentación se distinguen varias formas clínicas de DM1: congénita, infantil, adulto y tardía, aunque en realidad constituyen un continuum de la enfermedad.
La DM1del adulto es la forma más habitual. Se suele presentar en la segunda o tercera década de la vida con miotonía y debilidad muscular como síntomas principales. Inicialmente se afectan los músculos distales y craneales. Suelen quejarse de problemas con la manipulación y dificultad la marcha que puede llegar a adoptar la forma e un estepage y de unos pies caídos. La cara suele ser alargada con una expresión de tristeza que se acentúa por el hundimiento de las sienes debido a la atrofia de los músculos maseteros y temporales. Conforme la enfermedad avanza aparece ptosis palpebral y atonía para el cierre de párpados y labios. También es muy frecuente la afectación orofaríngea que se traduce en problemas de vocalización y disfagia. Puede aparecer luxación recurrente de la mandíbula cuando se fuerza la apertura de la boca con un bostezo o al morder una manzana. Los músculos esternoclei-domastoideos a menudo se hallan atróficos y débiles. Con el tiempo la debilidad muscular distal se va acentuando y se extiende a los músculos proximales pélvico-femorales y escapulo-humerales. Los enfermos de mediana edad suelen tener dificultad par subir escaleras e incorporarse o sufrir caídas repetidas. Finalmente pueden quedar confinados en silla de ruedas.

Los pacientes no se suelen quejar espontáneamente de la miotonía, pero al preguntarles mayoritariamente admiten tener problemas para soltar los objetos después de asirlos con fuerza, especialmente si hace frío. Su presencia se puede detectar fácilmente con las maniobras de provocación señaladas previamente. En fases avanzadas la miotonía de la mano puede desaparecer.


De forma regular la enfermedad afecta a otros órganos. Las cataratas son casi constantes. Con lámpara de hendidura aparecen manchas subcapsulares policromadas . La cardiológicamente suele presentarse alteraciones de la conducción y arritmias que pueden causar muerte súbita, incluso en fases tempranas. Las complicaciones respiratorias son también habituales debido a la debilidad del diafragma que ocasiona hipoventilación y neumonías frecuentes; a la larga muchos pacientes llegan a requerir ventilación asistida. Existe además una respuesta anormal de los centros respiratorios que no obedece a retención de monóxido de carbono, condicionando una mayor sensibilidad a fármacos depresores y a la anestesia. Otro problema frecuente es la excesiva somnolencia diurna que a veces se confunde con narcolepsia; se asocia a una alteración del patrón de sueño nocturno. Otras anomalías del SNC son trastornos de la personalidad y alteraciones del humor

Las anomalías endocrinas incluyen alteraciones de tiroides, páncreas, hipotálamo y gónadas. La atrofia testicular es causa de infertilidad masculina, mientras que las mujeres son frecuentes los abortos y las irregularidades menstruales. La diabetes mellitus franca no es muy frecuente, pero la prueba de intolerancia suele mostrar niveles anormalmente altos de glucosa que se asocia a una secreción aumentada de insulina debida a una resistencia anómala del receptor. La afectación del músculo liso condiciona la presentación de numerosos problemas como colelitiasis, alteraciones del peristaltismo, estreñimiento y disfunción de las vías urinarias.


En las pruebas de laboratorio pueden detectarse a menudo enzimas séricas musculares alteradas y niveles bajos de inmunoglobulina G. En la biopsia muscular pueden presentar alteraciones bastante típicas como atrofia de fibras tipo I, centralización de núcleos, presencia de masas sarcoplásmicas o de fibras en anillo. El EMG suele detectar las descargas miotónicas y además unidades motoras de carácter miopático. En la RM de cabeza pueden observarse también anomalías como atrofia cerebral, aumento de señales de la sustancia blanca en imágenes potenciadas en T2 y engrosamiento de la bóveda craneal.
La prueba diagnóstica definitiva para la DM1se obtiene mediante el análisis de ADN. Se deben solicitar a los pacientes con rasgos de la enfermedad y en individuos de riesgo. El diagnóstico prenatal es fiable y utiliza biopsias de vellosidades coriónicas o cultivos de células amnióticas.
El tratamiento de la DM1 en la actualidad de soporte incluye el uso de ortosis o férulas para corregir el pie caído. Cuando la miotonía es muy acusada se puede mexiletina y acetazolamida. Los ejercicios respiratorios y el drenaje postural y la ventilación asistida pueden ser necesarios en las formas graves. El seguimiento cardiológico, al menos mediante ECG y Holter debe realizarse de forma sistmática. El modafinilo puede emplearse para mejorar la hipersomnia. Hay propuestas muy interesantes
Distrofia miotónica congénita. Se presenta en niños con una expansión CTG exagerada que reciben por trasmisión materna, especialmente si el tamaño de la expansión de la madre es importante. Las manifestaciones principales son hipotonía, parálisis facial, retraso del desarrollo, problemas para alimentarse e infecciones. También son características las dismorfias como labio superior en V invertida o «boca de tiburón» (fig.) y el pie zambo. Estos niños sufren posteriormente un retraso mental importante.
La distrofia miotónica infantil se caracteriza por el retraso intelectual y algunos rasgos dismórficos faciales mas o menos manifiestos. Los síntomas musculares no suelen aparecer hasta más tarde. En cambio la DM1 tardía suele cursar como portadores asintomáticos cuya única manifestación suele ser las cataratas en edad no muy avanzada

IV.2. Distrofia miotónica de tipo 2 (DM2)
Denominada miopatía miotónica proximal (PROMM), se transmite con herencia autosómica dominante a través de una mutación en el gen que codifica la proteína ZNF9. Consiste en una expansión de repeticiones del tetranucleótido CCTG que codifican un pre-ARNm que actúa de forma similar a la DM1. Se presenta en la edad adulta sobre todo con rigidez y dolor muscular que afecta preferentemente a muslos. La miotonía aparece con intensidad variable y con oscilaciones diarias y estacionales, siendo característico el fenómeno de “calentamiento”; es decir, la rigidez desaparece después de movimientos repetidos. Las cataratas forman parte de la enfermedad, pero la atrofia gonadal y los trastornos de conducción cardíaca son menos frecuentes. El pronóstico es relativamente bueno.

En las pruebas de laboratorio manifiestan una CK elevada y el EMG suele registrar la miotonía, aunque a veces hay que buscarla detenidamente. La biopsias muscular muestran características semejantes a las de la DM1. El diagnóstico se sustenta en el estudio genético.




IV. 3. Miotonía congénita.
Está causada por mutaciones del gen del canal del cloro que se pueden trasmitir de forma autosómica dominante o recesiva.

La enfermedad autosómica dominante la describió Thomsen después de observarla en los miembros de su propia familia. Los síntomas se manifiestan sobre todo en los músculos proximales y manos, haciéndose más ostensibles tras el reposo. Al iniciar la actividad los músculos aparecen rígidos y los movimientos se ejecutan en bloque, con lentitud y torpeza a modo de un robot. Si la actividad continúa se va adquiriendo flexibilidad.



En la forma congénita recesiva, descrita por Becker, la miotonía suele ser más intensa y se manifiesta también en piernas en cara y la lengua. Además la hipertrofia muscular puede ser muy manifesta y con el tiempo se puede desarrollar una debilidad permanente.

IV.4. Paramiotonía congénita (PMC)
La paramiotonía congénita una forma de miotonía en la que la rigidez muscular se acentúa con los ejercicios repetidos y con el frio. Está causada por mutaciones del gen del canal del sodio SCN4A que se trasmite de forma autosómica dominante.
La PMC afecta sobre todo a los músculos de la cara, los ojos, la lengua y las manos. Se nota por la rigidez de la expresión, disminución de las hendiduras palpebrales, y el hoyuelo de la barbilla por la contracción de los músculos del mentón. Los pacientes se quejan también de dolor muscular y rigidez de los miembros sobre todo cuando se enfrían. La paramiotonía o miotonía paradójica se puede comprobar como la repetición vigorosa del cierre de los ojos va dificultando gradualmente la relajación hasta que los ojos permanecen cerrados. El frío empeora la miotonía y a la vez ocasiona debilidad muscular. Cuando se alcanza un grado de enfriamiento suficiente la miotonía llega a desaparecer y el músculo queda flácido y paralizado. La debilidad puede permanecer después de recobrar la temperatura ambiente. La contracción voluntaria intensa puede desencadenar también una disminución duradera de la fuerza, que es síntoma independiente de la miotonía. Algún caso puede presentar ocasionalmente parálisis episódicas hiperkaliemicas típicas

IV.5. Miotonía de los Canales del sodio (MCS)
La miotonía de los MCS es un trastorno hereditario dominante debido a mutaciones de los canales del sodio SCN4A. Se caracteriza por rigidez muscular que se exacerba con el ejercicio o la ingestión de potasio. El inicio en la adolescencia se caracteriza por crisis de rigidez que afecta a los músculos extraoculares, bulbares y de las extremidades.

Como en la miotonía congénita la rigidez puede mejorar al inicio del calentamiento, pero la miotonía se agrava de nuevo durante el ejercicio o después de un descanso y el paciente quedar incapacitado. Se puede agravarse con el frio, pero a diferencia de la PMC no se acompaña de debilidad muscular. La mexiletina y la acetazolamida pueden actuar favorablemente.



V. PARALISIS PERIODICAS
V.1. La parálisis periódica familiar hipopotasémica (HypoPP).
Se hereda de forma autosómica dominante. Obedecen a mutaciones en la subunidades alfa de los genes del canal del calcio sensible a la dihidropiridina (CACNA1S) o la del canal del sodio SCN4A. Se restringen un número reducido de mutaciones comunes, lo que facilita el diagnóstico genético; en todas ellas se produce una sustitución de arginina por histidina en el segmento S4. Una de ellas, Arg528His en el gen CACNA1S, cursa con penetrancia incompleta en las mujeres, traduciéndose en predominio masculino de la enfermedad

Las enfermedad aparece habitualmente en la segunda década de la vida.

La crisis se inicia con una sensación de pesadez o dolor en las piernas o espalda seguida de debilidad de los músculos proximales. También puede aparecer debilidad distal. La parálisis puede dejar pléjico y postrado al paciente, pero los músculos respiratorios suelen estar preservados. Las crisis pueden durar horas o hasta un día. La recuperación se presenta con la misma rapidez que la instauración. La frecuencia puede oscilar entre varias crisis al día o a intervalos de semanas o meses. Los factores desencadenantes son reposo tras el ejercicio intenso, sobrecarga de hidratos de carbono y cualquier causa que provoque liberación de adrenalina. A partir de la cuarta década hay tendencia a la mejoría espontánea. Algunos casos desarrollan debilidad muscular permanente.
Durante la crisis se puede comprobar la caída de la concentración de potasio en suero y presencia de cambios en el ECG como prolongación de PR y del intervalo QT, aplanamiento de la onda T y aparición de ondas U. El EMG de los músculos paralizados muestra ausencia de actividad eléctrica
En caso de no haberse podido documentar alguna crisis espontánea para asegurar el diagnóstico, se puede realizar pruebas de provocación. Consiste en la administración de 2 a 5 g/kg de glucosa oral, que se puede reforzar asociando 0,1 U/kg de insulina. Se debe monitorizar el ECG antes y durante la prueba. La concentración de K se mide cada 15-30 minutos. El cambio máximo suele producir a las 3 horas, pero se recomienda vigilar al paciente durante la 12 horas siguientes.
La biopsia muscular puede ser normal o mostrar cambios miopáticos y presencia de unas vacuolas peculiares que aparecen sobre todo en los casos que desarrollan debilidad permanente. También pueden presentar agregados tubulares típicos sobre todo los casos asociados a mutaciones del canal del sodio.
Las crisis de parálisis deben tratarse con 5-10 g de potasio oral, pudiendo repetirse al cabo de una hora si la crisis no cede. Como tratamiento preventivo se utilizan inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida y diclorfenamida). Complementariamente se pueden usar ahorradores de K como triamtereno y espironolactona, además de recomendar una dieta baja en sodio e hidratos de carbono.


V.2. Parálisis periodica hipopotasémicas asociadas a tirotoxicosis
Se trata de un cuadro de tirotoxicosis que se acompaña episodios típicos de HypoPP. Se presentan sobre todo en los asiáticos, a veces con herencia

autosómica dominante, pero son más frecuentes los casos esporádicos con un predominio de hombres. Se han identificado mutaciones del gen Kir2.6 que regula la corriente interior del potasio que se expresa en músculo y su transcripción está regulada por la hormona tiroidea



V.3. Parálisis periódica hiperpotasémica familiar (HyperPP).

Suelen deberse a mutaciones en la subunidad alfa del canal del sodio, Tiene una herencia autosómica dominante con penetrancia alta, y sin predominio de sexo. Se presenta en la infancia o en la adolescencia. Cuando aparece la crisis en un lactante interrumpen bruscamente el llanto y repentinamente permanecen completamente quietos en la cuna con una mirada extraña, especialmente si han estado expuestos al frío. En la adolescencia, las crisis suelen presentar con un perfil más definido. Aparecen tras el descanso después del ejercicio; otros factores desencadenantes pueden ser la exposición al frío, la anestesia, el sueño o alimentos ricos en potasio como los zumos. La debilidad es más ligera que la de la parálisis periódica hipopotasémica y la duración también más corta. Se puede abortar la crisis realizando movimientos al comienzo de los síntomas. Según la intensidad se pueden distinguir dos clases de crisis: las ligeras que cursan con sensación de fatiga y leve debilidad durante menos de una hora; la crisis fuertes presentan parálisis intensa que deja al paciente postrado incapaz de levantarse. La frecuencia varía entre dos o tres crisis ligeras al día hasta intensos ataques separados por meses. Con los años puede quedar una debilidad residual.


Las pruebas de laboratorio pueden mostrar los cambios ECG de hiperpotasemia. La CK en suero puede estar elevada durante o después de la crisis. Si procede aquí también se puede realizar la prueba de provocación, aunque debe realizarse con extremando el cuidado. Se administra 1 mEq/kg. de potasio oral. La máxima concentración se produce de 90 a 180 minutos después de la administración. La biopsia muscular muestra cambios miopáticos y pueden observarse agregados tubulares, especialmente en casos con debilidad permanente.
Las crisis ordinarias no suelen demandar tratamiento dado que son ligeras y breves. Los pacientes aprenden a tomar un terrón de azúcar o ingerir una bebida dulce para abortar la crisis. Si la debilidad se hace es intensa se puede administrar gluconato cálcico i.v.. Con cloruro sódico también se puede abortar las crisis. Como tratamiento preventivo cabe probar los inhibidores de la anhidrasa carbónica y la hidroclorotiazida.

V.4. Síndrome de Andersen-Tawil (SAT).
Se caracteriza por parálisis periódicas, disritmias cardíacas y signos dismórficos. El trastorno se hereda de forma autosómica dominante y está causado por mutaciones en el gen del canal del potasio (KCNJ2). El riesgo de complicaciones cardíacas es tan alto que las pruebas de provocación hiperpotasémica o hipopotasémica no son aconsejables. Algunos miembros de familias afectadas tienen solamente manifestaciones del síndrome (p. ej., clinodactilia o intervalo QT anormal).


VI. SUSCEPTIBILIDAD A LA HIPERTERMIA MALIGNA (SHM)
Se trata de una afección hereditaria caracterizada por una contracción muscular mantenida tras la exposición a anestésicos volátiles o relajantes musculares despolarizantes. Además, la contractura generalizada se suele acompañar de hipertermia, tormenta vegetativa y puede derivar en graves complicaciones con riesgo vital (edema cerebral, insuficiencia renal, síndrome de coagulación intravascular diseminada). No se conoce la incidencia exacta ya que presenta grandes variaciones geográficas. La herencia es autosómica dominante con una presentación compleja puesto que no todos los sujetos susceptibles pueden desencadenar la crisis; y a la inversa: una persona en riesgo sin haber presentado síntomas en una exposición no está exenta de sufrir un ataque en anestesias posteriores. Su origen es heterogéneo ya que se han identificado mutaciones en tres genes diferentes y al menos dos loci de genes no reconocidos. Las mutaciones del gen de la rianodina (RYND I) son la causa más conocida y fecuente de SHM. Cabe tener presente que las mutaciones en este gen se pueden expresar también con otros fenotipos como una miopatía congénita Central Core o Multiminicore, Distrofia Muscular Congénita o simplemente una HiperCKemia asintomática. A veces en el seno de una familia puede haber portadores de la mutación que presenten indistintamente algunos de los síndromes referidos, o simplemente o ser asintomáticos. Otros genes implicados en la SHM son mutaciones en el canal del sodio (SCNA4) y el canal del calcio (CACNL2A).
La presencia de HiperCKemia en personas asintomáticas se puede considerar como un riesgo potencial de HM. Sin embargo este criterio aislado puede resultar un planteamiento equívoco puesto que, como ya se ha señalado, sujetos sensibles pueden tener una CK normal; y a la inversa, se ha comprobado que bastantes personas con hiperCKemia no son susceptibles de sufrir HM.
En la actualidad el único procedimiento seguro para identificar a sujetos susceptibles es el test de la contracción muscular con cafeína y halotano. Sin embargo este procedimiento, cuya sensibilidad y especificidad es próxima al 99%, requiere una nueva biopsia muscular y solamente está disponible en pocos centros especializados en el ámbito mundial.


VII. ORIENTACION AL DIAGNOSTICO DE LAS CANALOPATÍAS

VI.1 Electrofisiología Clínica. Test de esfuerzo

Electrofisiología clínica puede ayudar a distinguir entre diferentes tipos genéticos de canalopatías musculares. El protocolo incluye el uso combinado de Electromiografía (EMG) y la medición de los potenciales de acción muscular compuesto (CMAP), tras las pruebas de esfuerzo de corta ( 10-20 seg) y larga duración (3-6 min), ambas en condiciones de temperatura ambiente y tras enfriamiento.





El registro EMG es útil no solo para demostrar la presencia de las descargas sino también si empeoran con la exposición al frío o tras administrar potasio.

El enfriamiento puede demostrar un patrón característico de paramiotonía con aparición de potenciales de fibrilación de baja amplitud, que se hacen más intensos conforme la temperatura se aproxima a los 30 °C. Esta actividad desaparece completamente si continúa el enfriamiento.


Las pruebas de esfuerzo pueden arrojar patrones muy orientativos. Por ejemplo:


  • Los pacientes con miotonía congénita recesiva normalmente presentan un patrón de Fournier de tipo II que consiste en una caída transitoria en amplitud CMAP con el test de esfuerzo en corto y después sufre una ligera caída con el test de esfuerzo largo.




  • La miotonía congénita dominante presentan un patrón tipo III sin caída del CMAP o con ligera disminución tras enfriamiento.




  • Los pacientes con paramiotonía congénita muestran típicamente un patrón tipo I con una disminución de la CMAP después del ejercicio corto seguido de una disminución gradual con el ejercicio mantenido. La disminución de la CMAP se agrava con el enfriamiento; en algunos casos el cambio sólo aparece tras el enfriamiento.




  • Los pacientes con la miotonía de los canales de sodio presentan respuestas normales a las pruebas de ejercicio corto y largo (patrón III), incluso después de enfriamiento; su único su único hallazgo puede ser la miotonía en EMG .




  • En la HyperPP hay un patrón de tipo IV, consistente un aumento de CMAP después de un la prueba de esfuerzo corta. Con la prueba de esfuerzo de largo, hay una aumento inicial de la CMAP seguido por una disminución posterior. También pueden presentar miotonía en EMG.


VII.2 Diagnóstico Genético
El diagnóstico de las diferentes canalopatías musculares se basa en la demostración de la mutación genética responsable. Sin embargo la secuencia de la totalidad de todos los genes implicados en las canalopatías musculares es una tarea compleja y económicamente gravosa. Con el desarrollo de las nuevas tecnologías de secuenciación es posible que en breve se pueda implantar un 'chips' de canalopatías musculares, pero hoy día no deja de ser una quimera.
No obstante actualmente las pruebas genéticas de secuenciación con tecnología SANGER se pueden hacer de una forma eficiente si se realizan mediante una estrategia jerarquíca guiada por el fenotipo clínico en combinación con los resultados de los tests electrofisiológicos.
La figura 7 ilustra el algoritmo de secuenciación propuesto por Raya y Hanna (referencia 1). Sirva alguno de los ejemplos siguientes:


  • Ante un pacientes con miotonía acusada en miembros inferiores, que presentan el fenómeno de calentamiento y que experimentan pocos cambios con el frío, se inicia la secuenciación del exón del canal del cloro y, si es negativo, se pasa a secuenciar los exones 22 y 24 canales de sodio.




  • En un paciente con paramiotonía palpebral y de extremidades superiores inicialmente se secuencia exones SCN4A 22 y 24 bis. Si es negativo, se secuencia exón 24 ter y si sigue siendo negativa toda exones del gen SCN4A.




  • Si se sospecha una HyperPP, con miotonía clínica o EMG, se abordan los exones exones 13 y 24b del gen SCN4A, y se hace extensivo al exón 22 y el resto del exón 24 si resulta negativo, y si todavía negativo proceder a la secuenciación todos los exones de codificación SCN4A.




  • Si se sospecha parálisis periódica hipopotasémica (hypoPP), inicialmente secuencia los exones 11 y 30 del CACNA1S, y si es negativo que se emprende la secuenciación de todos los segmentos S4 en CACNA1S y SCN4A antes de pasar a la secuenciación completa deambos de estos genes.




  • Ante una parálisis periódica HyperPP o no claramente hipopotasémica se secuencia los exones 11 y 30 del gen CACNA1S y 13 y 24 ter del gen SCN4A y si es negativa se extienden segmentos S4 en ambos genes antes de abordar la secuenciación del resto de los exones de ambos da genes.




  • En los pacientes con un fenotipo de ATS, que secuencia exón 2 de KCNJ2, y si es negativo se aplica el protocolo de parálisis periódica hipopotasémica.

Figura 8. Algorithm propuesto para el diagnóstico genetico de miotonía no distróficas y parálisis periódica.






VIII. BIBLIOGRAFIA
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Current Opinion in Neurology 2010, 23:466–476


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