Carcinoma broncogénico de células no pequeñas



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Carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) (C349)

Epidemiología en Colombia – Se estima una incidencia de 20/100.000/año en hombres, y 10/100.000/año en mujeres, constituyendo el 10.7% de las muertes por cáncer en Colombia. El 80% de los carcinomas broncogénicos son de células no pequeñas (Non-Small-Cell Lung Cancer – NSCLC). Como agregado la sobrevida a 5 años es de aproximadamente 15%

Factores de riesgo (Riesgo relativo RR) – 87% de los cánceres broncogénicos están asociados a tabaquismo. El fumar 1 paquete por día incrementa el RR a 20. El riesgo alto asociado al tabaquismo persiste aún después de cesar el hábito, aunque disminuye dramáticamente después de 5 años de abstinencia. Otros factores de riesgo incluyen: Exposición a asbesto, radón y materiales radiactivos.

Tamizaje – Ninguna organización internacional recomienda tamizaje para cáncer broncogénico. Recientemente se ha reanudado el interés en tamizaje en personas de alto riesgo con Tomografía computada helicoidal en fumadores (> 10 paquetes/año), > 60 años, asintomáticos. Se encontraron 233 nódulos y 27 carcinomas, de los cuales 23 fueron estadío I. Los resultados son preliminares pero atractivos.

Sospecha diagnóstica – Tos, Disnea, Hemoptisis, Pneumonía, Derrame pleural, Dolor torácico, Dolor de hombro, Síndrome de Horner, Ronquera. Síntomas asociado a metástasis: Dolor óseo, compresión medular, etc. Sindromes paraneoplásicos: uñas en vidrio de reloj, osteoartropatía hipertrófica, hipercalcemia, SIADH, Sindrome de Cushing, Sindrome carcinoide, Sindrome Eaton-Lambert, degeneración cerebelo-cortical, neuropatía periférica.

Diagnóstico – Biopsia transbronquial, Biopsia guiada por tomografía, Biopsia obtenida por mediastinoscopia, Toracotomía

Patología – Adenocarcinoma (40%), Carcinoma escamocelular (30%), Carcinoma de célula grande (10-15%), Carcinoide

Patrones de diseminación – Hueso, Hígado, Cerebro, Pulmón, Adrenales.

Maniobras de estadificación – Rayos X de tórax, Tomografía computarizada contrastada de tórax (con extensión al hígado y adrenales). Si hay pérdida del estado funcional, de peso o síntomas de enfermedad avanzada, se recomienda gammagrafía ósea y tomografía contrastada de cráneo. Si se encuentran lesiones sugestivas en las adrenales, se debe proceder a biopsia. Se recomienda mediastinoscopia en pacientes que tienen: Lesiones N1, N2 por imágenes, tumores ubicados centralmente, tumores pobremente diferenciados, tumores T3, y en candidatos marginales para cirugía

TNM (Resumida) – T1: < 3 cm, T2: 3 cm, T3: invasión a pared torácica (incluyendo tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal de <2 cm distal a la carina pero sin compromiso de la carina; o atelectasia asociada o neumonitis obstructiva de todo el pulmón. T4: Un tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes órganos: el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina; o tumores ganglionares separados en el mismo lóbulo; o tumor con derrame pleural maligno. N1: Metástasis a los ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales, los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales o ambos y los ganglios intrapulmonares incluyendo el compromiso por extensión directa del tumor primario, N2: Metástasis al ganglio (o ganglios) linfático mediastínico ipsilateral, subcarinal o ambos. N3: Metástasis al ganglio (o ganglios) mediastínico contralateral, hiliar contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral, o supraclavicular. M1: Metástasis a distancia.

Estadificación (Resumida) – IA: T1N0M0; IB: T2N0M0, IIA: T0-1N1M0; IIB: T2N1M0, T3N0M0; IIIA: T1-3N2M0, T3N1M0; IIIB: T4N0-3M0, T0-4N3M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II Localmente Avanzado (LABC): Estadíos IIIA, IIIB sin derrame pleural. Avanzado: Estadío IIIB con derrame pleural y Estadío IV. Metastásico: Estadío IV, Recaida.

Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico - IA: 67%, IB: 57%, IIA: 55%, IIB: 39%, IIIA: 25%, IIIB: 5%, IV: <1%

Estadío a la presentación - En Colombia, aproximadamente el 70% de las pacientes presentan en estadío IIIB, IV

Intención del tratamiento - Estadíos I-IIIB: Curativo, Estadío IV: Paliativo.


Tratamiento Estándar

NSCLC Resecable – Estadíos I, II y algunos IIIA

Cirugía: Se debe practicar resección (lobectomía o pneumonectomía) en NSCLC estadíos I y II con adecuada reserva pulmonar (FEV1 > 800 mL, FVC > 2 Litros) y sin comorbilidades que hagan la cirugía prohibitivamente riesgosa. La mortalidad esperada es de 3% y 7% con lobectomía, y pneumonectomía, respectivamente.
Terapia adyuvante - Quimioterapia después de cirugía: La terapia adyuvante es aquella que es administrada luego de practicada una terapia locorregional con intención curativa, usualmente cirugía. El beneficio de la quimioterapia adyuvante en NSCLC ha sido descubierto en forma comparativamente reciente. Ejemplo de ello es que no había evidencia sólida del beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con NSCLC en tiempos tan recientes como en 1995, varias décadas después de que se había demostrado beneficio de quimioterapia en otras enfermedades neoplásicas. En ese año se publicó el meta-análisis de quimioterapia en NSCLC (1). El grueso de los estudios incluidos fueron para enfermedad avanzada, pero casi 1400 pacientes de numerosos estudios con NSCLC resecado y aleatorizados a quimioterapia versus observación también fueron incluidos. El estudio demostró un incremento en la supervivencia del 13% (traducido a un incremento en la supervivencia a 5 años del 5%). Este resultado, sin embargo, no alcanzó el nivel de significancia estadística, con un p de 0.08. Estos resultados fueron lo suficientemente alentadores como para estimular a los diferentes grupos de investigación para ejecutar nuevos estudios en este grupo de pacientes. Ese entusiasmo se ha traducido en 15 ensayos clínicos controlados con un número de pacientes que oscilan de 70 a 1857 por estudio (2). Seis de ellos fueron positivos mostrando incrementos estadísticamente significativos en la supervivencia: dos de ellos en el Japón con UFT; los demás, con dupletas basados en cisplatino.

Los principales estudios de terapia adyuvante en NSCLC se comentan a continuación




ALPI
El primer gran estudio de la “nueva generación” fue un estudio negativo. Se trata del ALPI en el que se incluyeron 1209 pacientes con estadíos Ib a IIIa resecados aleatorizados a quimioterapia con Cisplatino + Mitomicina + Vindesina u observación (3). En este estudio no se logró establecer ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los diferentes grupos. Se considera que una razón para ello es que el esquema de quimioterapia elegido no es condiderado óptimo pues incluye mitomicina y vindesina que son agentes que no se utilizan, hoy en día, en esta enfermedad. En cierta manera relacionado con lo anterior, existe evidencia en NSCLC avanzado que 3 citostáticos no aumentan la supervivencia al compararlo con 2 (4). La tercera droga parece aumentar la toxicidad impactando en la supervivencia.

IALT
Posteriormente, se publicaron los resultados del IALT en el que se incluyeron 1867 pacientes con carcinoma de celulas no pequeñas estadíos I-III con resección completa a recibir quimioterapia con dupletas basadas en cisplatino u observación (5). Este estudio mostró un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia a 5 años de 40.4% a 44.5% (p=0.03). La dupleta más utilizada por los investigadores fue Cisplatino + Etopósido. Esta disminución del riesgo de muerte del 14% esencialmente replicó los hallazgos del meta-análisis de 1995 previamente mencionado. El beneficio, sin embargo, no era uniforme como lo demuestra el análisis retrospectivos de subgrupos: El beneficio mayor se observó en pacientes con estadíos III y prácticamente no hubo beneficios para pacientes con estadío I. La naturaleza retrospectiva del análisis hizo que estos resultados se tomaran con cautela.

JBR.10
En Canadá se enrolaron 482 pacientes con NSCLC estadío Ib-II resecados en el estudio JBR.10 (6). Un grupo de pacientes recibió unos 4 meses de quimioterapia con Cisplatino + Vinorelbina (Vinorelbina 25 mg/m²/semana, 16 infusiones más Cisplatino 50 mg/m² d1 y d8, cada 4 semanas por 4 ciclos) y el otro grupo no recibió quimioterpaia después de la cirugía. Los resultados mostraron un incremento en la supervivencia del 31% a favor del grupo que recibió quimioterapia con una supervivencia mediana de 94 meses, comparada con 73 meses en el grupo control. La supervivencia a 5 años fue de 69% y 54% en los grupos que recibieron quimioterapia y control, respectivamente. Estos resultados altamente significativos, convirtieron la dupleta cisplatino + vinorelbina en el estándar de tratamiento en este grupo de pacientes. El análisis de subgrupos mostró que los 219 pacientes con estadío Ib (tamaño del tumor > 3 cm, no compromiso ganglionar) no obtenían beneficio adicional con la quimioterapia. Los 263 pacientes con estadío II si se beneficiaron de la quimioterapia con unas curvas de supervivencia divergentes desde el inicio del estudio y una p de 0.004.

ANITA
Un estudio denominado ANITA con un diseño similar al JBR.10 se practicó en Europa (7). En el ANITA se incluyeron 840 pacientes con NSCLC estadíos Ib-IIIa resecados en dos grupos: el primero recibió quimioterapia con cisplatino + vinorelbina (Vinorelbina 30 mg/m²/semana, 16 infusiones más Cisplatino 100 mg/m² d1 cada 4 semanas por 4 ciclos) y el segundo no recibió terapia complementaria. La supervivencia a 5 años fue de 51.2% comparado con 42.6% en el grupo control. El beneficio de la supervivencia se extendió a 7 años, esencialmente corroborando los resultados del estudio canadiense. Al igual que en los estudios anteriores, los pacientes incluidos en el ANITA que no tenían compromiso ganglionar no tuvieron beneficios en la supervivencia. A diferencia de otros estudios, este análisis de subgrupo fue planeado en forma prospectiva por los investigadores del ANITA Los pacientes N1 si se beneficiaron de la quimioterapia con un incremento significativo en la supervivencia al compararlos con los que no recibieron la quimioterapia. Lo mismo se observó en los pacientes N2 Al superponer las curvas de supervivencia de los tres subgrupos podemos observar que los pacientes con enfermedad N2 que recibieron quimioterapia exhibieron una supervivencia similar a los pacientes N1 que no la recibieron y que los pacientes N1 que recibieron quimioterapia se comportaron, en cuarto a probabilidad de supervivencia, en forma similar a los pacientes N0.

Resumiendo los hallazgos presentados hasta este momento, podemos decir que los estudios muestran beneficio en pacientes con enfermedad resecada estadío III y II. Ningún estudio, de los presentados, ha mostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío Ib.



META-ANÁLISIS LACE – CISPLATINO ADYUVANTE EN NSCLC
Los resultados del ALPI, ANITA, JBR.10, IALT y el BLT fueron incluidos en el LACE: un meta-análisis de los estudios con dupletas adyuvantes basadas en cisplatino (8). El BLT es un estudio negativo no discutido en esta conferencia. En total, se recopiló información de pacientes individuales de 4584 pacientes con un seguimiento mediano de 5.1 años y se encontró que la quimioterapia basada en cisplatino disminuye la probabilidad de muerte en 11% con incremento en la supervivencia a 5 años del 43% al 48%. Los beneficios de la supervivencia se encontró en pacientes con estadíos II y III y es de un 17% al compararlos con los pacientes control. En pacientes con estadío I no se encontró beneficio significativo.

CALGB 9633
En los Estados Unidos se utiliza predominantemente la dupleta Paclitaxel + Carboplatino para enfermedad avanzada. El estudios CALGB 9633 incluyó a 344 pacientes con NSCLC estadío Ib resecados y los aleatorizó a quimioterapia con esta dupleta u observación. Los resultados preliminares presentados en 2004 fueron positivos con un incremento en la supervivencia a 4 años de 59% a 71% (9). Los resultados maduros del 2006 no mostraron que la diferencia observada en la supervivencia mantuviera la significancia estadística y, por lo tanto se consideró un estudio negativo (10). Sin embargo, la supervivencia mediana de los pacientes que recibieron quimioterapia fue de 95 meses y los que no fue de 78 meses, lo que se traduce en una reducción del 20% del riesgo de muerte. A juicio mío – y violando los conceptos estadísticos rigurosos – el estudio hubiera sido POSITIVO si hubiera tenido suficiente número de pacientes. El estudio fue negativo, en mi opinión, por su bajísimo poder y altísima probabilidad de error tipo II.

UFT ADYUVANTE EN ADENOCARCINOMA PULMONAR
Varios estudios han demostrado eficacia de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas orales (UFT) en Asia. Uno de ellos fue publicado en 2004 con 263 pacientes con adenocarcinoma estadío I resecados y tratado con UFT oral por 2 años comparado con control. La supervivencia del subgrupo con tumores mayores de 3 cm fue superior cuando recibieron quimioterapia (11). Este estudio no ha sido replicado en occidente. En lo que a mí respecta, es letra muerta.

TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
Ya se ha establecido que la quimioterapia adyuvante es eficaz en por lo menos el subgrupo de pacientes con NSCLC resecado que tiene ganglios linfáticos positivos. Las toxicidades a las que se enfrentan estos pacientes son el objeto de esta parte de la conferencia. En el IALT hubo 18% de neutropenia grado IV, vómito grado IV del 3.3% y muertes tóxicas en 0.8% de los pacientes que recibieron quimioterapia.

En el JBR.10 se observaron toxicidades importantes con más de un 70% con neutropenia grado 3-4; neutropenia febril, vómito severo, anorexia severa, fatiga severa, anemia severa que oscilaron entre 5 y 15%. El 32% de los paciente que recibieron quimioterapia requirieron de hospitalización por complicaciones asociadas a la misma y hubo 1 muerte tóxica.

En el ANITA hubo neutropenia en 92% de los pacientes, neutropenia febril en 9%, con 2 muertes por toxicidad de la quimioterapia.

Se puede concluir que en los más o menos 10 años después del meta-análisis del Lung-Cancer Collaborative Group se ha establecido el beneficio de la quimioterapia adyuvante con dupletas basadas en cisplatino en pacientes con cáncer del pulmón de células no pequeñas resecados cuando tienen compromiso ganglionar (estadíos II y III). Esto se traduce en un incremento en la supervivencia de, al menos el 11% (posiblemente el valor es más cercano al 17-20% si incluimos sólo pacientes con estadío II-III excluyendo a pacientes con estadíos I). La mortalidad por el tratamiento está en el orden de 1-2%. La selección de pacientes es esencial pues en todos estos estudios se incluyeron pacientes sin comorbilidades sustanciales, que eran ambulatorios al mes de la cirugía. La administración de este tratamiento a otros grupos de pacientes con mayores comorbilidades o debilitados puede dar origen a un incremento inaceptable de la toxicidad que puede negar los beneficios clínicos de la terapia misma.


Si asumimos que sólo el 25% de los 8800 pacientes con cáncer broncogénico en Colombia se benefician de quimioterapia adyuvante (2200), ello significa que en 5 años van a haber 110 personas adicionales vivas porque recibieron quimioterapia adyuvante con un NNT de 20-25 (Hay que tratar 20 a 25 personas para que salvar una vida).



INTEGRANDO LA EVIDENCIA – QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE

Para pacientes con NSCLC resecado estadíos II y III se les ofrece quimioterapia basada en dupletas con cisplatino por 4 meses: cisplatino + vinorelbina (El esquema adoptado por el JBR.10 es mi favorito porque causa menos náuseas al dividir la dosis total de cisplatino en días 1 y 8. Además, la dosis de vinorelbina se ajusta más a la que los pacientes pueden tolerar). A los pacientes con estadío Ia no se les recomienda quimioterapia, pues hay evidencia de que esta puede tener un efecto deletéreo sobre la supervivencia en estos pacientes. Los pacientes con tumores más grandes, con ganglios negativos, constituyen un subgrupo donde los beneficios han sido más difíciles de demostrar. Como se mencionó, la dupleta Paclitaxel + Carboplatino mostró un incremento numérico en la supervivencia que no alcanzó la significancia estadística por la razón previamente expuesta. En mi práctica utilizo esta dupleta en pacientes con tumores > 4 cm y también la utilizo en pacientes con estadíos más avanzados con comorbilidades que los hacen malos candidatos a cisplatino. Esta decisión, no apoyada por la evidencia, se sustenta en la mortalidad esencialmente NULA de este esquema y su virtual equivalencia a otros esquemas más tóxicos en NSCLC avanzados.


Referencias

1. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, BMJ 1995;311:899-909.


2. Hotta K, Matsu K, Kiura K, et al. Advances in our understanding of postoperative adjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cáncer. Current Opinion in Oncology 2006, 18: 144-150
3. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453–61
4. Delbaldo et al JAMA 292: 470-484, 2004
5. The Internacional Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 351-360
6. Winton T, Livingston R, Jonson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2589-2597
7. Douillard J, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. The Lancet Oncology, Volume 7, Issue 9, Pages 719-727
8. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4.584 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: 366s (abstr. 7008)
9. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer: Report of Cancer and Leukemia Group B. Protocol 9633. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; (suppl 14): S621
10. Strauss GM; Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer: Update of Cancer and Laukemia Group B (CALGB) protocol 9633. Proc Am Soc clin Oncol 2006; 24: 365s (abstr. 7007)
11. Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et al. Japan Lung Cancer Resarch Group on Postsurgical Adjuvante Chemotherapy. A Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy with Uracil-Tefafur for Adenocarcinoma of the Lung. N Engl J Med 2004; 350:1713-21
Radioterapia: La radioterapia adyuvante ha demostrado incrementar la mortalidad (1). Por otro lado, cuando hay extensa enfermedad mediastinal se recomienda consolidar con radioterapia postoperatoria.
Referencia

1.PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.: CD002142. DOI: 10.1002/14651858.CD002142.pub2.



NSCLC localmente avanzados, no resecables: IIIA y IIIB no húmedo (Sin derrame pleural)

La evidencia del beneficio de la quimorradiación concomitante es incontrovertible es este grupo de pacientes. Sólo hasta el 2008 se logró establecer que los agentes más modernos son superiores a los antiguos (1). La combinación de Cisplatino + Docetaxel (40 mg/m2, cada uno, días 1, 8, 29 y 36) durante la radioterapia ha demostrado ser superior a quimiorradiación con un esquema de interés histórico (MVP). La supervivencia a 2 años fue de 60% con DP, comparado con 48% con MVP (HR: 0.59, p=0.017). Las toxicidades son sustanciales, sin embargo, e incluyen: Leucopenia grados 3 o 4 en 73%, neutropenia febril en 22%, Disfagia o esofagitis grado 3 o 4 en 14%, Pneumonitis o infiltrados pulmonares en 3%. La mortalidad asociada a tratamiento es de aproximadamente 3% (2 por pneumonitis, 1 por sepsis). La combinación de DP con radioterapia es el esquema estándar de mi servicio para pacientes menores de 75 años, con desempeño de la ECOG 0 o 1, con enfermedad localmente avanzada (sin derrame pleural maligno), con buena reserva renal, hepática, hematológica, y no resecables.


Para los pacientes que no son candidatos a quimiorradiación concomitante, utilizo inducción con 3-4 ciclos de quimioterapia con Paclitaxel + Carboplatino (200 mg/m2 y AUC 6, respectivamente), cada 3 semanas, seguido por radioterapia definitiva. No hay evidencia formal de esta estrategia, pero considero que el paclitaxel es más seguro, y menos tóxico que el etopósido.
Referencia

1.Kiura K, Takigawa N, Segawa Y, et al. Randomized phase III trial of docetaxel and cisplatin combination chemotherapy versus mitomycin, vindesine, and cisplatin combination chemotherapy with concurrent thoracic radiation therapy for locally advanced non-small cell lung cancer: OLCSG 0007. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 7515.




NSCLC Avanzado - Estadíos IIIB húmedos (con derrame pleural maligno), IV

Terapia sistémica de primera línea

META-ANÁLISIS DEL NSCLC COLLABORATIVE GROUP - 1995
La evolución histórica de la quimioterapia en pacientes con NSCLC avanzado ha sido extraordinariamente lenta. De hecho, se requirió de un meta-análisis publicado en 1995 – ya previamente mencionado en enfermedad no metastásica – para establecer un beneficio modesto pero real del tratamiento sistémico en este grupo de pacientes. En este meta-análisis se incluyeron 9387 pacientes de 52 ensayos clínicos con 1190 pacientes con enfermedad avanzada en las que se comparaba quimioterapia con la mejor terapia de apoyo. Setecientos setenta y ocho de ellos recibieron quimioterapia basada en cisplatino. La supervivencia mediana con quimioterapia fue de aproximadamente unos 6 meses. Se estableció que los pacientes que recibieron quimioterapia tuvieron incremento absoluto del 10% en la supervivencia a 1 año. Este beneficio se circunscribía a los pacientes que fueron tratados con cisplatino en quienes se observó una disminución del riesgo de muerte del 27% (1). Con este estudio se dio origen a la quimioterapia en NSCLC avanzado. La inmensa mayoría de los pacientes optan por quimioterapia con la expectativa de ese beneficio modesto, como ya se dijo, pero real. La investigación siguiente se centró para tratar de establecer cuáles y cuántes agentes debían acompañar al platino para establecer la terapia óptima. Varios estudios, que no entraremos a analizar, mostraron que no había beneficio con el uso de 3 citostáticos (conocidos como tripletas) al compararlo con 2 (dupletas).

ECOG 1594
El grupo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, de los Estados Unidos) realizó su estudio 1594 y que fue publicado en el 2002. Con este estudio que buscaba encontrar la mejor dupleta basada en platino para el tratamiento NSCLC avanzado. Se incluyeron 1155 pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada con derrame pleural. Se aleatorizaron a uno de los siguientes esquemas: paclitaxel + cisplatino, cisplatino + gemcitabina, cisplatino + docetaxel y paclitaxel + carboplatino. Se obtuvo una respuesta objetiva en 19% de los pacientes, con una supervivencia mediana de 7.9 meses en los diferentes grupos. La supervivencia a 1 año fue de 33%, a 2 años fue del 11%. Ningún regimen incrementó la supervivencia, la combinación con gemcitabina incrementó el tiempo a la progresión, pero con mayor toxicidad. En este estudio se incluyeron algunos pacientes con desempeño limítrofe, ECOG de 2 (Con enfermedad que interfiere con las actividades ordinarias, o requiere de asistencia médica urgente, o extemporánea ocasional) y se observó que este grupo de pacientes tenía una supervivencia sustancialmente más corta que los otros. (2). La esencial equivalencia de los diferentes esquemas de quimioterapia hizo que se adoptaran estándares distintos en los Estados Unidos y en Europa: Paclitaxel + Carboplatino y Cisplatino + Gemcitabina, respectivamente.

ECOG 4599
El siguiente avance en la terapia sistémica de cáncer del pulmón de células no pequeñas incorpora la terapia dirigida. En este caso, terapia antiangiogénica. El medicamento utilizado es BEVACIZUMAB, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido con el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, Vascular Endotelial Growth Factor). El ECOG se basó en un estudio fase 2 aleatorizado se encontró que la adición de este agente a dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas a la quimioterapia convencional con Paclitaxel + Carboplatino era eficaz, con una tolerancia aceptable – exceptuando por el riesgo de hemoptisis masiva, hasta fatal en pacientes con histología escamocelular que recibían bevacizumab (3). En el ECOG 4599 (4) se incluyeron 878 pacientes con NSCLC metastásico, o no metastásico con derrame pleural, con buen desempeño (asintomáticos, y sintomáticos pero ambulatorios), sin histología escamocelular, ni metástasis cerebrales. Un grupo recibió Paclitaxel + Carboplatino cada 3 semanas por 6 ciclos (PC), otro recibió la quimioterapia con los mismos agentes y por la misma duración y, además, recibió Bevacizumab cada 3 semanas que se continuó hasta evidencia de progresión de la enfermedad (PCB). La respuesta fue superior en los pacientes que recibieron bevacizumab: 35% comparado con 15%. La supervivencia mediana fue superior también en el grupo que recibió bevacizumab con 12.2 meses comparado con 10.3 meses en el grupo que no lo recibió. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió bevacizumab con incremento en el sangrado y en las muertes relacionadas con el tratamiento El 4.4% de los que recibieron Bevacizumab tuvieron sangrado significativo, comparado con 0.7% en el grupo control. La mortalidad por el tratamiento con bevacizumab más quimioterapia es de 3.45%. Las toxicidades de PCB (con bevacizumab) son: Neutropenia severa en 25%; Trombocitopenia severa en 1.6%; Neutropenia febril en 1.2%; Hiponatremia severa en 3.5%; Hipertensión moderada en 6.8%, severa en 0.2%; Proteinuria moderada a severa en 3.1%; Cefalea moderada en 3%; Exantema o descamación moderada 3 en 2.3%; Sangrado moderado en 4.4%, fatal en 1.7%. Las toxicidades con PC (sin bevacizumab) son: Neutropenia severa en 17%; Trombocitopenia severa en 0.2%; Anemia moderada en 0.9%; Neutropenia febril en 1.8% y fatal en 0.2%; Hiponatremia moderada a severa en 1.1%; Hipertensión en 0.2%; Cefalea moderada en 0.5%; Exantema o descamación moderada en 0.5%; Sangrado moderado 3 en 0.7%, fatal en 0.2%. (14). El ECOG 4599 constituye el primer estudio fase III que mostró una supervivencia mediana mayor de 1 año en NSCLC avanzado; también es el primer estudio que muestra beneficio de la adición de una tercera droga a una dupleta basada en platino en este grupo de pacientes. La aplicabilidad de este estudio se ve limitada por los severos criterios de inclusión y el costo del medicamento. Aún en las prácticas más avanzadas del mundo, sólo el 40% de los pacientes serían candidatos para esta tripleta (Román Pérez Soler, comunicación personal).

AVAiL
Los europeos practicaron el AVAiL en el que reclutaron 1043 pacientes con NSCLC avanzado con criterios de inclusión similares a los del ECOG 4599. Se aleatorizaron a quimioterapia con cisplatino + gemcitabina; y otros 2 brazos con los mismos agentes más bevacizumab 7.5 mg/kg o 15 mg/kg cada 3 semanas. Los resultados preliminares fueron presentados en 06/2007 en los que se corroboraron los hallazgos del ECOG 4599: Los pacientes tratados con bevacizumab tuvieron un incremento de la supervivencia libre de progresión mediana de 6.7 meses comparados con 6.1 meses en el grupo sin este. La dosis más eficaz fue 7.5 mg/kg, y es la que se adoptó como recomendación para la combinación con esta dupleta. El perfil de toxicidad fue similar al observado en el ECOG 4599 (5).
MANTENIMIENTO CON PEMETREXED

La supervivencia mediana también superó el año con la administración de Pemetrexed 500 mg/m2, cada 21 días, hasta evidencia de progresión, en pacientes que no progresaron luego de 4 ciclos de quimioterapia basadas en platino (6). La supervivencia libre de progresión favoreció a los pacientes que recibieron pemetrexed (4.04 meses, vs 1.97, respectivamente. HR: 0.60 - 95% CI: 0.49-0.73; P < .00001). El grupo que recibió pemetrexed tuvo una supervivencia mediana de 13 meses, comparados con 10 meses en aquellos que no (p=0.07). Los beneficios de esta estrategia están confinados a los pacientes con histología no escamosa. Los pacientes que recibieron pemetrexed tuvieron más anemia, neutropenia, fatiga, eventos adversos grado 3 o 4 y eventos adversos severos (2.7%, 2.7%, 4.3%, 14.3% y 4.3%, respectivamente).


PACIENTES MUY ANCIANOS

El beneficio de la quimioterapia en NSCLC avanzado también se ha demostrado en pacientes ancianos (>70 años), pero las toxicidades de las combinaciones basados en platinos pueden ser sustanciales. En términos generales, los pacientes saludables menores de 80 años se pueden tratar en forma similar a los más jóvenes. Los pacientes mayores de 70 años debilitados, y los mayores de 80 años, se benefician de vinorelbina 30 mg/m2, días 1 y 8, cada 21 días, por hasta 6 ciclos (7). La supervivencia mediana aumentó de 21 a 28 semanas en este grupo de pacientes con la vinorelbina (p=0.03). La calidad de vida posiblemente también mejora en los pacientes tratados con vinorelbina.


Referencia

1. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, BMJ 1995;311:899-909.

2. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al., the Eastern Cooperative Oncology Group, Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2002 346: 92-98
3. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:2184-2191
4. Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
5. Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514

6.Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.



7. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group Effects of Vinorelbine on Quality of Life and Survival of Elderly Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer J. Natl. Cancer Inst. 91: 66-72.
Terapia sistémica de segunda línea
El docetaxel (75 mg/m2 cada 3-4 semanas, hasta progresión de la enfermedad) es superior a la mejor terapia de apoyo en NSCLC que progresa luego de quimioterapia de primera línea basada en platino (1). El pemetrexed (500 mg/m2, cada 3 semanas, hasta progresión de la enfermedad) es igualmente eficaz que el docetaxel en este mismo grupo de pacientes, pero con menor toxicidad (2). Otro agente que ha demostrado ser eficaz en quimioterapia más allá de segunda línea es el erlotinib. Esta pequeña molécula inhibe el receptor del factor de crecimiento epidérmico, interfiriendo con la proliferación celular neoplásica. Se ha demostrado que el Erlotinib (150 mg vía oral, cada día, hasta progresión de la enfermedad) es superior al placebo en aquellos pacientes que progresaron luego de quimioterapia de primera o segunda línea, y que no eran candidatos a más quimioterapia por sus médicos tratantes (3). Las toxicidades son dermatológicas y diarrea. No causa mielosupresión. Al igual que el pemetrexed y el docetaxel, la supervivencia a 1 año con erlotinib es de aproximadamente 30%. La atrición por toxicidad con el erlotinib es de aproximadamente 1%.
1. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2000 Jun;18(12):2354-62
2. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al..Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1589-97.
3. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-32
INTEGRANDO LA EVIDENCIA – QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA Y SEGUNDA LÍNEA

PRIMERA LÍNEA
Para pacientes menores de 80 años, con histología escamosa, con buen desempeño (ECOG 0/1), les administro PACLITAXEL + CARBOPLATINO - PC (200 mg/m2 + AUC 6, respectivamente), cada 21 días, por 4-8 ciclos. Para pacientes con histologías distintas a la escamosa, menores de 80 años, con buen desempeño (ECOG 0/1), les recomiendo uno de los siguientes: 1. PC + Bevacizumab por 6 ciclos, seguidos por Bevacizumab hasta que haya evidencia de progresión (siempre y cuando no tengan contraindicación para el uso del Bevacizumab) o 2. PC por 4 ciclos, seguido por Pemetrexed 500 mg/m2, cada 21 días, hasta que haya evidencia de progresión. Para pacientes mayores de 80 años, o con desempeño ECOG de 2, les ofrezco vinorelbina 30 mg/m2, día 1 y 8, cada 21 días, hSpor hasta 6 ciclos.

SEGUNDA LÍNEA

A la luz de la evidencia actual, considero que el agente más eficiente para el tratamiento sistémico de segunda línea de NSCLC es el Erlotinib (Tarceva ®), especialmente si se ha utilizado mantenimiento con pemetrexed en primera línea. Considero que la toxicidad del docetaxel no es justificable con los resultados obtenidos en los ensayos clínicos, y no lo uso.



Versión 2.0 – 20/07/2008 – Mauricio Lema Medina MD



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