Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Virgen del Rocío Fecha 27/09/08



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I



ABATACEPT

en la artritis reumatoide refractaria

Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Virgen del Rocío

Fecha 27/09/08








EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Fecha de evaluación por la CFyT: 08/10/08

Decisión adoptada por la CFyT : Clasificación D-1 de la guía GINF: se incluye en la GFT con recomendaciones específicas: cuarta línea de tratamiento después de Rituximab o bien en aquellos pacientes que tengan contraindicaciones al mismo





1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME


Fármaco: Abatacept

Indicación clínica solicitada:

En combinación con MTX en Artritis reumatoide activa de moderada a grave en apcientes adultos refractarios a los FAME y a al menos un anti TNF-.



Indicación oficialmente aprobada en España:

La misma


Autores / Revisores: Bernardo Santos y María Espinosa

Este informe está basado en.



  • El protocolo de utilización de Abatacept en artritis reumatoide aprobado por la Comisión Asesora central del Servicio Andaluz de Salud, en lo refrente a su conclusiones finales

  • El informe del CIM del Hospital de la Santa Creu i San Pau para la Comisión de farmacia.

Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Declaran no tener


2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN


Facultativo que efectuó la solicitud: Dra. Alicia García López Jefa de Servicio de Reumatología

Justificación de la solicitud:

  • Amplio programa de desarrollo clínico

  • Nuevo mecanismo de acción (anti-CD80/86) que inactiva la respuesta de los linfocitos T

  • Eficacia frente artritis reumatoides refractarias

  • Eficacia mantenida durante largos periodos de tiempo

  • Proteina poco inmunógena

  • Alta seguridad y que no inhibe la respuesta al toxoide tetánico y vacuna del neumococo

  • Se administra en perfusión rápida

Fecha recepción de la solicitud: 04/07/2008


3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO


Nombre genérico: Abatacept

Nombre comercial: Orencia ®

Laboratorio: Bristol-Myers Squibb

Grupo terapéutico: inmunosupresores selectivos Código ATC: L04AA24

Vía de administración: endovenosa

Tipo de dispensación: Con receta médica. Uso hospitalario

Vía de registro: centralizado

AEMyPS y EMEA: 21 mayo de 2007.

FDA: 23 diciembre 2005.


Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis

Unidades x envase

Código

Coste por unidad PVP con IVA

Coste por unidad PVL con IVA

250mg 1 vial polvo*+ 1 jer sol perf

1

659170

394,91

334,82

* 0,375 mmol de sodio por vial


4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.


4.1 Mecanismo de acción.

Abatacept es una proteína de fusión que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.

Abatacept es el primero de una nueva clase de fármacos para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) conocidos como bloqueantes de la co-estimulación. Los otros agentes biológicos bloquean específicamente las citoquinas producidas predominantemente por los macrófagos. Abatacept actúa más tempranamente en la cascada inflamatoria, inhibiendo directamente la activación de las células T y la activación secundaria de otras células importantes tales como los macrófagos y las células B. Las células T se encuentran en el líquido sinovial de los pacientes con AR y se piensa que juegan un papel importante en la patogénesis de la inflamación sinovial.


    1. Posología, forma de preparación y administración.

  • En infusión intravenosa lenta (30 minutos)

  • Dosis de aproximadamente 10 mg/kg (ver tabla)

  • Inicio: a las dos y cuatro semanas tras la primera infusión

  • Mantenimiento: cada cuatro semanas.




Peso del paciente

Dosis

Nº de viales

< 60 kg

500 mg

2

≥ 60 kg hasta ≤ 100 kg

750 mg

3

> 100 kg

1.000 mg

4



4.4 Farmacocinética.

El aclaramiento de abatacept no se ve afectado por el sexo (cuando se corrige por peso corporal) ni por la edad. Su farmacocinética es proporcional a la dosis y lineal. No hay estudios publicados sobre el efecto de la insuficiencia renal en el aclaramiento del fármaco. Las infusiones de abatacept a las semanas 0, 2, y 4 y un mes después, producen concentraciones séricas valle suficientes para la supresión “in vitro” de la proliferación de células T y la producción de citoquinas.




4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital.





Características comparadas con otros medicamentos similares

Nombre

Etanercept

Infliximab

Adalimumab

Abatacept

Presentación


Jeringa y vial de 25 y 50 mg

Vial de 100 mg

Jeringa y pluma de 40 mg

Vial 250 mg

Posología


25 mg 2 veces x semana o

50 mg/semana




3 mg/kg a las 0, 2 y 6 semanas y luego cada 8 semanas

40 mg/cada 2 semanas

10mg/kg a las 0,2,4 semanas y luego cada 4 semanas

Características diferenciales


Vía S.C.

Administración en domicilio



Vía IV: infusión 120 minutos

Administración en hospital de día



Vía S.C.

Administración en domicilio



Vía IV: Infusión 30 minutos

Administración en hospital de día





5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.



Ensayos en pacientes que NO han recibido anti-TNF y frente a MTX

  • IM101100 (Kremer JM et al 2003)

  • IM101102 estudio AIM (Kremer JM et al 2006)

Estudios en pacientes refractarios a anti-TNFs

  • IM101209 estudio ATTAIN (Genovese M et al 2005)

Se dispone del informe EPAR de la EMEA

Se ha localizado un ensayo de abatacept frente a infliximab y placebo en pacientes con AR con respuesta inadecuada a metotrexate

Se ha localizado un estudio de extensión del estudio ATTAIN.





IM101100

Referencia: Kremer et al 2003

-Pacientes: 339 pacientes con AR activa de al menos 1 año de evolución recibiendo metotrexate

-Diseño: Fase IIB, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, con el objetivo de evaluar la eficacia de dos dosis distintas de abatacept frente a placebo.

-Tratamiento:


  • abatacept 2mg/kg + MTX

  • abatacept 10 mg/kg + MTX

  • placebo + MTX

-Criterios de inclusión: pacientes de 18 a 65 años con AR clase funcional I, II o III con AR activa caracterizada por  10 articulaciones inflamadas, 12 o más articulaciones blandas, y PCR >1 mg/dl (límite normal superior 0,4). Los pacientes estaban tratados con MTX (10-30 mg/semana) durante al menos 6 meses y con dosis estable al menos 28 días antes de su inclusión. Todos los otros FAME se tenían que haber suspendido. Se permitió corticoides (≤ 10 mg/día) y AINEs.

-Criterios de exclusión: mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

-Pérdidas: de los 339 pacientes randomizados, 259 completaron los 6 meses de tratamiento. Se especifica el porqué de los abandonos.

- Tipo de análisis: ITT



Resultados

Variable evaluada en el estudio

Abatacept

2mg/kg

(n=105)

Abatacept 10mg/kg

(n=115)

Placebo

(n=119)

RAR

(IC 95%)

p

NNT

(IC 95%)

Resultado principal a los 6 meses

- ACR 20

41,9%*

60,0%**

35,3%

---

24,7 (12,3 a 37,1)

=0,31*

<0,001**


5 (3 a 9)

Resultados secundarios días ,1, 15, 30 y luego mensualmente

  • ACR 50


  • ACR 70





22,9%


10,5%



36,5%


16,5%



11,8%


1,7%



11,1 (1,2 a 21,0)

24,8 (14,2 a 35,3)

8,8 (2,5 a 15,1)

14,8 (7,7 a 22,0)



<0,027*

<0,001**

<0,005*

<0,001**



10 (5 a 84)

  1. (3 a 8)



12 (7 a 41)

7 (5 a 13)

  • El porcentaje de pacientes que tuvieron una respuesta clínica mayor a día 360 (mantenimiento de un ACR 70 durante un periodo continuo de 6 meses) fue significativamente mayor en los grupos de abatacept de 10 mg/kg y 2 mg/kg (7,8% y 5,7% respectivamente) comparado con placebo (0,8%; p=0,008 y 0,036 respectivamente).

  • Los pacientes del grupo de abatacept 10 mg/kg mostraron una mejoría de su función física (mHAQ) en los días 180 y 360.



PROBLEMAS DEL ESTUDIO:

Una mayor proporción de pacientes randomizados a abatacept completaron los 6 meses del estudio: 78% (abatacept 10mg/kg), 71% (abatacept 2 mg/kg), 60% (placebo).


IM101102 estudio AIM

Referencia: Kremer JM et al 2006

  • - Estudio fase III, multicéntrico, doble ciego, doble enmascarado, controlado con placebo en pacientes con AR con respuesta inadecuada a metotrexate.

  • El estudio se dividió en 2 periodos: periodo 1 (días 1-197) y periodo 2 (días 198-365). Se incluyeron paciente con AR activa con respuesta inadecuada a metotrexate y se randomizaron para recibir durante 6 meses

    • abatacept 10mg/kg/4 semanas (n=156),

    • infliximab 3 mg/kg/8 semanas (n=165)

    • placebo cada 4 semanas (n=110).

  • El tratamiento con placebo se limitó a 6 meses para validar la respuesta clínica de los 2 grupos activos de tratamiento. En el periodo 2 los pacientes del grupo placebo fueron reubicados a recibir abatacept. Los pacientes que habían recibido abatacept o infliximab durante el periodo 1 continuaron con el mismo tratamiento durante el periodo 2. Todos los pacientes tuvieron la oportunidad de recibir de forma abierta abatacept después de completar los 12 meses de tratamiento del estudio si continuaban reuniendo los requerimientos necesarios.

  • La variable principal de eficacia fue la reducción del DAS28 a los 6 meses (día 197) en el grupo de abatcept comparado con el grupo placebo.

Pacientes: 652 pacientes con AR activa de al menos 1 año de evolución, recibiendo metotrexate

-Diseño: Fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de un año de duración, para evaluar la eficacia y seguridad de abatacept + MTX versus MTX solo.

-Tratamiento:

(Abatacept: 500 mg en pacientes < 60 kg, 750 mg pacientes entre 60-100 kg y 1000 mg en pacientes > 100 kg)



  • abatacept + MTX

  • placebo + MTX.

Durante los primeros 6 meses los pacientes se mantuvieron en una dosis estable de MTX (mínimo 15 mg/semana, disminuyendo sólo por toxicidad), corticoides y medicación concomitante para el tratamiento de la AR.

-Criterios de inclusión: pacientes de ≥ 18 años con AR clase funcional I, II o III con AR activa caracterizada por  10 articulaciones inflamadas, 12 o más articulaciones blandas, y PCR >1 mg/dl (límite normal superior 0,4). Los pacientes estaban tratados con MTX (10-30 mg/semana) durante al menos 6 meses y con dosis estable al menos 28 días anets de su inclusión. Todos los otros FAME se tenían que haber suspendido. Se permitió corticoides (≤ 10 mg predisona/día) dosis estable los 25 días antes de la randomización.

-Criterios de exclusión: embarazadas y en periodo de lactancia, vasculitis activa en un órgano principal, enfermedad grave, progesiva o incontrolada renal, hepática, hematológica, GI, pulmonar, cardíaca, neurológica o cerebral, sospecha de malignidad, hª de abuso de alcohol, infección bacteriana en los 3 meses previos, infección activa, anemia, trombocitopenia y pacientes con test positivo a la tuberculina excepto si habían completado tratamiento para tuberculosis latente antes de su inclusión.

- Tipo de análisis: ITT



Resultados

Variable evaluada en el estudio

Abatacept 10mg/kg

(n=433)


Placebo

(n=219)

RAR

(IC 95%)

p

NNT

(IC 95%)

Resultado principal

-ACR 20 a los 6 meses

-Mejoría función física (HAQ) al año

-daño estructural al año*


67,9%

63,7%
0,0 (25 th y 75 th percentiles 0,0 y 0,1)


39,7%

39,3%
0,27 (25 th y 75 th percentiles 0,0 y 1,3)


28,2 (19,8 a36,7)

24,5 (16,6 a 32,4)


<0,001

<0,001
=0,029



4 (3 a 5)

5 (4 a 7)

Resultados secundarios


  • ACR 50 a los 6 meses

  • ACR 70 a los 6 meses






39,9%

19,8%



16,8%

6,5%



23,1 (16,3 a 29,8)

13,5(8,5 a 18,4)



<0,001

<0,001



  1. ( 4 a 7)

8 ( 6 a 12)

* media de cambio en la puntuación de erosión desde medición basal
PROBLEMAS DEL ESTUDIO

Como en el caso anterior, completaron el estudio 385 pacientes del grupo con abatacept y 162 del grupo placebo.



Estudio de Abatacept e Infliximab frente a placebo

Schiff M et al 2007 (estudio ATTEST)

-Pacientes: 431 pacientes con AR activa de al menos 1 año de evolución recibiendo metotrexate

-Diseño: Fase IIB, randomizado, doble ciego,



Importante. El cálculo del tamaño de muestra se hizo para encontrar diferencias en la variable principal entre Abatacept y placebo a los 6 meses

-Tratamiento:



  • abatacept 10 mg/kg + MTX a las 0, 2, 4 semanas y luego cada 4 semanas

  • infliximab 3 mg/Kg + MTX a las 0,2 6, 8 semanas y luego cada 8 semanas

  • placebo + MTX

La duración del tratamiento fue de 6 meses. Luego continuaron a un año los dos brazos con medicamento. A partir de ahí los pacientes de placebo se trataban con abatacept, pero estos no se tuvieron en cuenta en la evaluación a un año

- Tipo de análisis: ITT



Resultados

Variable evaluada en el estudio

Abatacept

(n=156)

Infliximab

(n=155)

Placebo

(n=110)

RAR

(IC 95%)

p

NNT

(IC 95%)

DATOS A 6 MESES

Reducción del DAS28

a 6 meses

-2.53


-2.25

-1.48

-1.48




< 0.001

< 0.001




Proporción de pacientes que alcanzan una respuesta EULAR adecuada

20.0%


22.9%

10.8%10.8%




¿




DATOS A 12 MESES

Reducción del DAS28

a un año

-2.88

-2.55




-0.62

(-0.96 //-0.29)

¿




Proporción de pacientes que alcanzan una respuesta EULAR adecuada

32.0%

18.5%




13.5%

(3.6%-23.3%)

¿




% de pacientes con ACR 20

a un año

72.4%

55.8%




16.7%

(5.5%-27.8%)

¿




Efectos adversos: Abatacept 89,1% vs Infliximab 93,3%, efectos adversos graves 9,6 vs 18,2%, infecciones graves 1,9 vs 8,5%.

El porcentaje de pacientes que tuvieron que discontinuar el tratamiento por los efectos adversos fue del 3,2% en el grupo con abatacept frente al 7,3% en el grupo de infliximab y por efectos adversos graves del 2,6% vs 3,6%.



PROBLEMAS DEL ESTUDIO

  • El estudio no estuvo diseñado ni tenía el poder suficiente para hacer una comparación directa entre Abatacept e Infliximab

  • Es poco plausible la pérdida relativa de eficacia de Infliximab respecto a Abatacept entre los 6 y 12 meses.


Estudios en pacientes refractarios a anti-TNFs

  • ABATACEPT  Estudio ATTAIN (Genovese M et al 2005)

  • RITUXIMAB  Estudio Cohen et al 2005




ABATACEPT  estudio ATTAIN

Referencia: Genovese M et al 2005

-Pacientes: 391 pacientes con AR activa que habían tenido una respuesta inadecuada a terapia con etanercept o infliximab después de al menos 3 meses de tratamiento

-Diseño: Fase III, randomizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, con el objetivo de evaluar la eficacia de abatacept en pacientes con AR activa que habían recibido FAME y que no habían respondido a anti-TNF.

-Tratamiento:


  • abatacept 10 mg/kg

  • placebo

-Criterios de inclusión: pacientes de ≥18 años con AR de al menos 1 año de evolución.

Se incluyeron 2 grupos de pacientes:



  • los que estaban recibiendo el anti-TNF en el momento de la inclusión (uso actual)

  • los que habían recibido el anti-TNF previamente (uso previo).

Todos debían haber finalizado el tratamiento 28 días antes (etanercept) y 60 días antes (infliximab). Antes de la randomización todos los pacientes debían tener  10 articulaciones inflamadas, 12 o más articulaciones blandas, y PCR >1,3 mg/dl (límite normal superior 0,5). Los pacientes debían haber estado tomando un FAME oral o anakinra durante al menos 3 meses y la dosis debía haber sido estable al menos 28 días. Se permitió dosis de corticoides equivalente a ≤ 10 mg/día de prednisona, si la dosis era estable durante al menos 28 días. No se permitieron cambios en los FAME excepto para evitar efectos adversos.

Resultados

Variable evaluada en el estudio

Abatacept 10mg/kg

+ FAME

(n=258)

Placebo

+ FAME

(n=133)

RAR

(IC 95%)

p

NNT

(IC 95%)

Resultado principal a los 6 meses

  • ACR 20

  • Mejoría del al menos un 0,3 en el HAQ


50,4%

47,3%


19,5%

23,3%


30,8 (21,7 a 39,9)

24,0 (14,6 a 33,4)


<0,001

<0,001


4 (3 a 5)

5 (3 a 7)

Resultados secundarios

  • ACR 50 a los 6 meses

  • ACR 70 a los 6 meses

  • DAS28 <2,6


20,3%

10,2%

10,0%


3,8%

1,5%

0,8%


16,4 (10,5 a 22,3)

8,6 (4,4 a 12,8)

9,3 (5,4 a 13,3)


<0,001

=0,003

<0,001




  1. (5 a 10)

12 (2 a 23)

11 (8 a 19)

PROBLEMAS DEL ESTUDIO



  • El placebo está más justificado puesto que se trata de pacientes refractarios a Anti-TNFs y en el momento del diseño y realización del ensayo el Rituximab no era un estándar. De todas maneras sería deseable poder contar con un ensayo de comparación directa entre Rituximab y Abatacept en estos pacientes

  • Completaron el estudio 233 pacientes del grupo con abatacept y 99 del grupo placebo. La principal razón para discontinuar el estudio fue la falta de eficacia en el grupo placebo (20%) comparado con el grupo de abatacept (5%). Los efectos adversos fueron la causa para discontinuar el estudio en un 4% de pacientes en ambos grupos.




RITUXIMAB

Cohen ET AL, Arthritis Rheum. 2006; 54 (9): 2793-806.

Estudio randomiado, multicèntrico, doble-ciego, controlado con placebo.

Duración 2 años



Nº pacientes: 520

Criterios de inclusión: pacientes con artritis reumatoide (AR) activa, de larga evolución, y una inadecuada respuesta a anti-TNF: infliximab ( 3 mg/Kg; mín. 4 infusiones), adalimumab (40 mg durante 3 meses), ó etanercept(25 mg 2 veces en semana durante 3 meses); Edad entre 18 y 81 años; tratamiento con MTX (10-25 mg/set) durante al menos las 12 semanas previas.
Anàlisi d'eficàcia: població per ITT

Resultados

Porcentaje de respondedores

(a la semana 24)

Rituximab + MTX

N=298

Placebo + MTX

N=201

RAR

(%)

p

NNT

(IC 95%)

Objetivo primario

ACR20


51%


18%


33%


<0,0001


4 (3 a 5)

Objetivos secundarios

ACR50

ACR70

EULAR

- buena respuesta*

- respuesta moderada*

- nivel bajo de enfermedad

- remisión

DAS28

HAQ-DI (cambio medio%)


27%

12%
15%

50%

15%

9%

-1,9%

-26,9 (34,93%)


5%

1%
2%

20%

2%

0%

-0,4%

-6,5 (33,38%)


22%

11%
13%

30%

13%

9%

-

<0,0001

<0,0001
<0,0001

<0,0001

-

-

<0,0001

0,0001


5 (4 a 9)

10 (6 a 24)
8 (5 a 19)

4 (3 a 6)

8 (5 a 19)

12 (7 a 30)

-

EVALUACIÓN INDIRECTA ABATACEPT vs RITUXIMAB

Sería deseable que hubiera un ensayo de comparación directa entra ambos fármacos en pacientes refractarios a otros anti-TNF, sin embargo considerando la similitud en las características de los dos ensayos anteriores, (población, variables de medida, magnitud el efecto del grupo placebo, etc.) y viendo la similitud en el efecto de los dos fármacos en todas las variables, se puede concluir que su eficacia es similar.

CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES





Rituximab

Abatacept

N

520

391

Pacientes con artritis reumatoide (AR) activa, de larga evolución, e inadecuada respuesta a anti-TNF

SI

SI

Evolución

> 1 año

> 1 año

Duración del seguimiento

2 años

6 meses

Tratamientos concomitantes FAME

SI

SI



ACR 20% (VARIABLE PRINCIPAL EN AMBOS ESTUDIOS)


Fármaco

%Eficacia fármaco

%Eficacia

control


Dif.AbsR

NNT

Abatacept

50.4%

19.5%

30.8%

4

Rituximab

51.0%

18.0%

33.0%

4

ACR 50%


Fármaco

%Eficacia fármaco

%Eficacia

control


Dif.AbsR

NNT

Abatacept

20.3%

3.8%

16.4%

6

Rituximab

27.0%

5.0%

22.0%

5

ACR 70%


Fármaco

%Eficacia fármaco

%Eficacia

control


Dif.AbsR

NNT

Abatacept

10.2%

1.5%

8.6%

11

Rituximab

12.0%

1.0%

11.0%

10


Otros estudios
En combinación con etanercept: Weinblatt et al (2007)

DISEÑO


  • Pacientes en tratamiento con Etanercept a los que se les AÑADE Abatacept o placebo. Estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo de 1 año de duración, seguido de un estudio abierto de extensión.

  • La variable principal de eficacia de la fase doble ciego fue la respuesta ACR 20 modificada a los 6 meses. La variable secundaria en dicha fase fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 50 modificada a los 6 meses.

  • El objetivo principal del estudio de extensión fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de abatacept en combinación con etanercept durante largo tiempo en pacientes con AR activa.

  • Durante la fase doble ciego los pacientes recibieron etanercept 25 mg dos veces por semana y se randomizaron para recibir abatacept 2 mg/kg (n=85) o placebo (n=36).

  • 80 pacientes entraron en la fase de extensión. (58 del grupo abatacept + etanercept y 22 del grupo placebo + etanercept)

RESULTADOS

  • Durante la fase doble ciego no se encontraron diferencias significativas en el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR 20 modificada a los 6 meses entre los dos grupos de tratamiento (48,2% vs 30,6%; p=0,072), ni en la ACR 50 modificada (25,9% vs 19,4%, p=0,448). Si se observó un aumento en la respuesta ACR 70 modificada en el grupo con abatacept respecto al grupo placebo (10,6% vs 0%; p=0,042)

  • Al cabo de 1 año las respuestas ACR 20 y 50 modificadas permanecieron similares entre ambos grupos y la respuesta ACR 70 modificada no presentó diferencias frente a placebo (p=0,481).

  • En el estudio de extensión donde la dosis de abatcept era de 10 mg/kg, se observó mejoría de la calidad de vida en el grupo con abatacept + etanercept vs placebo + etanercept en 5 de las 8 subescalas del SF-36, al cabo de 1 año. La aparición de efectos adversos graves fue también superior en el grupo de abatacept + etanercept respecto al grupo placebo. Durante la fase doble ciego el 92,9% de pacientes del grupo con abatacept frente al 88,9% de pacientes del grupo placebo experimentaron algún efecto adverso. Los efectos adversos graves relacionados con el tratamiento se produjeron en un 5,9% de los pacientes con abatacept frente a un 0% del grupo placebo. El 3,5 % de los pacientes con abatacept sufrieron infecciones graves frente al 0% del grupo placebo durante la fase doble ciego. Durante el estudio de extensión 3,8% de pacientes sufrieron reacciones adversas graves y el 1,3 % infecciones graves.

Los propios autores concluyeron que la combinación de abatacept a dosis de 2 mg/kg durante la fase doble ciego y 10 mg/kg durante el estudio de extensión con etanercept, se asocia a un aumento en los efectos adversos graves, incluyendo infecciones muy graves, con efectos clínicos limitados. En base a esta eficacia limitada y los problemas de seguridad que comporta, esta asociación no debe utilizarse en el tratamiento de la AR.




6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.


Incidencia comparada de efectos adversos Abatacept // Palcebo




Abatacept

Placebo

Infecciones e infestaciones

54,15

48,7%

Trastornos gastrointestinales

39,0%

35,8%

Trastornos sistema nervioso

32,3%

27,6%

Infecciones graves

2,9%

2,6%

Infecciones muy graves

0,2%

0,4%

Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición al fármaco abatacept en 2788 pacientes con AR incluidos en los ensayos. Aproximadamente un 83% de pacientes (2311) estuvieron expuestos a abatacept (todas las dosis) durante al menos 12 meses y aproximadamente 50 % (1378) estuvieron expuestos a abatacept (todas las dosis) durante al menos 24 meses, en los ensayos a doble ciego y abiertos.
La dispepsia fue el único trastorno GI que se produjo en ≥ 2% de pacientes en el grupo con abatacept comparado con el placebo. Algunos casos de dispepsia fueron graves (0,2% en cada grupo) o muy graves (<0,1% vs 0%). Los trastornos en sistema nervioso fueron ligeramente más comunes en el grupo con abatacept principalmente debido a la mayor frecuencia de cefaleas (18,3% vs 12,7%), mareos (9,5% vs 7,0%). Aproximadamente la mitad de todas las cefaleas y mareos comunicados eran en el periodo peri-infusional (inicio 24 h después de haber empezado la infusión): cefalea 8,2% y 5,1% y mareos 4,9% y 3,8% en el grupo abatacept y placebo respectivamente.
El otro efecto adverso comunicado en ≥ 2% de pacientes en el grupo con abatacept comparado con placebo fue la hipertensión (6,6% vs 4,6%). Las úlceras bucales y estomatitis aftosa pudieron estar asociadas con herpes simples, el cual fue más común con abatacept que con placebo (1,9% vs 1,0%).
Incidencia comparada de efectos adversos Abatacept//Rituximab




Abatacept

Rituximab

Total pacientes con RAMs

92.2%

85%%

Total RAMS graves

28.9%

18%

Abandonos por RAMs

7%

3%

Total Infecciones (casos)

65.5%

41%

Total Infecciones

(100 pacientes-año)



308.7

132.8

Infecciones graves

(100 pacientes-año)



5.0

5.2

Infecciones respiratorias

------

8%

Infecciones urinaria

--------

3%

Datos sacados de los trabajos de Genovese 2006 y Cohen 2005.

La mayoría de los abandonos por Rituximab son por efector ralacionados con la infusión

Inmunogenicidad

Abatacept se ha asociado a una relativa baja frecuencia de inmunogenicidad (2,8%) en pacientes con AR.




7. AREA ECONÓMICA

COSTES



Comparación de costes respecto a anti-TNFs




Medicamento




Etanercept

25 mg

Infliximab

100 mg

Adalimumab

40 mg

Abatacept*

250mg

Precio unitario (HUVRocío)

119,4 €

556, 06 €

524,65 €

334,82 €

Posología

50 mg/semana



(Para <65Kg)

3mg/kg


0-2-6 sem.

Seguir /8 sem




(80-100Kg)

3mg/kg


0-2-6 sem.

Seguir /8 sem



40 mg/ 2 semanas



(Para 60-100 Kg)

10mg/kg


0-2-4 sem.

Seguir / 4 sem.




Coste tratamiento año

(54 semanas)



12.895 €

10.008 €(**)

15.012 €(***)

14.165 €

15.066 € (****)

Costes asociados a **

-------------------

Hospital de día




-----------------

Hospital de día

*Para Abatacept es el PVL

** Dos viales de infliximab (200 mg) para 65 Kg. Las tres primeras dosis= 3.336 Euros. 6 dosis más para el resto del año (cada 8 semanas)= 6.672 Euros adicionales

*** Tres viales de infliximab (300 mg) para 80-100 Kg. Las tres primeras dosis= 5.004 Euros. 6 dosis más para el resto del año (cada 8 semanas)= 10.008 Euros adicionales

**** Tres viales de abatacept (750 mg) para 65 Kg. Las tres primeras dosis= 3.013 Euros. 12 dosis más para el resto del año (cada 4 semanas)= 12.053 Euros adicionales




Comparación de costes respecto a Rituximab




Medicamento







Rituximab

500 mg

Rituximab

500 mg

Abatacept

250mg

Precio unitario (HUVRocío)




1.296,88 €

1.296,88 €

334,82 €

Posología




1000 mg /15 días



1 ciclos /año

1000 mg /15 días



2 ciclos /año

(Para 60-100 kg)

10mg/kg


0-2 y 4 semanas.

Seguir cada 4 semanas



Coste sesión




5.188 €

5.188 €

1004,46 € *

Coste tratamiento año




5.188€

10.376 €

15.066 €



COSTE EFICACIA INCREMENTAL

El coste eficacia incremental se ha calculado frente a infliximab, único fármaco biológico alternativo con el que se ha comparado y basándose únicamente en la variable en la que se ha observado diferencias entre ambos fármacos.




Coste Eficacia Incremental (CEI)

Referencia



Tipo de resultado


VARIABLE evaluada

Medicamento con que se compara

NNT

(IC 95%)

Coste incremental

CEI

(IC95%)

Schiff M et al 2007.


Variable principal

ACR 20 al año

Infliximab

6(4 a 16)

4161,02€

24.966,12 (16.644,80 a 66.576,32 €

Según los datos de eficacia del estudio ATTEST11 y el coste del tratamiento, por cada paciente adicional que mejore de su AR, el coste adicional estimado es de 24.966,12 €, aunque también es compatible con un CEI de 16.644,80 € y 66.576,32€.


Estas diferencias en la práctica pueden resultar algo menores ya que los costes de hospital de día por la administración de infliximab pueden ser mayores que con abatacept.
Seguidamente figuran los datos de coste eficacia incremental respecto al placebo tomados de los ensayos clínicos (Fuente: informe para la Guía de Referencia del SAS de Romero y cols)





Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales

Nº anual de pacientes

Coste incremental por paciente

NNT

Impacto económico anual

Unidades de eficacia anuales

5

4.161,02

6

20.805,10 €

0,83



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