Comisión de Farmacia y Terapéutica Hospitales Universitarios Virgen del Rocío



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Comisión de Farmacia y Terapéutica

Hospitales Universitarios Virgen del Rocío





Bivalirudina
Tratamiento anticoagulante en pacientes

sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)

Comisión de Farmacia y Terapéutica


Hospitales Universitarios Virgen del Rocío

Fecha 8/11/2006








EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Fecha de evaluación por la CFyT: 13/diciembre/2006

Decisión adoptada por la CFyT” :

Categoría GINF: D.- Incluido con recomendaciones específicas.


  • En sustitución a la Heparina en pacientes con antecedentes de trombocitopenia por Heparina.

  • En sustitución al tratamiento combinado de Heparina con Abciximab en pacientes con riesgo elevado de complicaciones trombóticas (tratamiento de bifurcaciones, lesiones con características angiográficas de complejidad, necesidad de implantación de varios stents o stents largos).

Seguimiento de la utilización del Fármaco incluido en las condiciones aprobadas.

Monitorización del porcentaje de tratamiento con Bivalirudina con respecto al total de stents implantados en el Hospital al año.

Porcentaje actual de la terapia combinada: 36%




1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME


Fármaco: Bivalirudina (Angiox®)

Indicación clínica solicitada: Anticoagulante en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (angioplastia coronaria + implantación de stent):

a) En sustitución a la heparina:



  • Antecedentes de trombocitopenia secundaria a la heparina

  • Pacientes con insuficiencia renal

  • Pacientes con plaquetopenias que no puede posponerse el procedimiento de intervencionismo

  • Pacientes con un riesgo elevado se sangrado

b) En sustitución a la indicación de la asociación de heparina + administración electiva de inhibidores de GP IIb/IIIa que se realiza en los siguientes grupos de pacientes:



  • Procedimientos con un riesgo elevado de complicaciones trombóticas (tratamiento de bifurcaciones, lesiones con características angiográficas de complejidad, necesidad de implantación de varios stents o stents largos)



Autores / Revisores: Javier Bautista Paloma, Miriam Nieto Guindo, Mª Victoria Gil Navarro

Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguna

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN


Facultativo que efectuó la solicitud: S. Cardiología

Servicio: Cardiología

Justificación de la solicitud:

  • Recomendado en la guía de la Sociedad Europea de Cardiología para ICP en pacientes con síndrome trombocitopenia inducida por heparina.

  • Bivalirudina es un inhibidor directo de de la trombina, no requiere la presencia de la antitrombina para producir un efecto anticoagulante, teniendo una acción anticoagulante constante. Evita la necesidad de determinación rutinaria del TCA y permite una dosificación según peso del paciente. Evita la activación plaquetaria mediada por trombina.

  • Bivalirudina puede interrumpirse en cuanto se haya completado el procedimiento de la ICP. Siendo la duración media de infusión de 44 minutos frente a 12-18 horas para un inhibidor de GPIIb/IIIa. Esto hace que abandonen antes el laboratorio de hemodinámica y el alta hospitalaria temprana.

  • Existe un EC en el que la incidencia de hemorragias mayores fue menor en el grupo de bivalirudina y este es no inferior en cuanto a eficacia en comparación con Heparina + inhibidor de GPIIb/IIIa.



3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO


Nombre genérico: Bivalirudina

Nombre comercial: Angiox®

Laboratorio: Ferrer internacional

Grupo terapéutico: Inhibidores directos de la trombina

Código ATC: B01AE06

Vía de administración: Perfusión intravenosa

Tipo de dispensación: Receta médica. Uso hospitalario

Vía de registro: EMEA
Tabla I

Presentaciones comerciales y precios

Forma farmacéutica y dosis

Envases por unidades

Código Nacional

Coste por unidad (PVL)

Angiox® 250 mg viales

10

6503195

420 €




4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.


4.1 Mecanismo de acción.
La Bivalirudina es un inhibidor directo, reversible y específico de la trombina, a diferencia de la hirudina que es irreversible. La unión en el extremo carboxiterminal de la trombina produce un cambio conformacional de ésta que impide su acción. La Bivalirudina presenta una actividad anticoagulante dependiente de la dosis y la concentración plasmática, prolongando el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de protrombina (TP) en el plasma humano. El TTPa es el parámetro fundamental que evalúa la actividad anticoagulante de la bivalirudina.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS y EMEA: Anticoagulante en pacientes sometidos a ICP (21/09/2004, 20/09/2004)

FDA: Anticoagulante en pacientes con angina inestable sometidos a ICP.(19/02/200) Está indicada la asociación opcional de un inhibidor del la glicoproteína IIb/IIIb y en pacientes con o sin riesgo de trombocitopenia secundaria a la heparina (15/01/2005).
4 .3 Posología, forma de preparación y administración.
Adultos: Inyección intravenosa en bolus a dosis de 0,75 mg/kg, seguido de una infusión intravenosa a una velocidad de 1,75 mg/kg/h durante al menos el tiempo que dure la ICP. Puede alargarse la perfusión hasta 4h después de la ICP.
Si el valor del TTPa 5 minutos después del bolus es inferior a 225s, es necesario una segunda dosis de la bivalirudina en bolus de 0,3 mg/kg.
Características de conservación: Solución reconstituida 24 h refrigerada (2-8ºC). Solución diluida 24h a temperatura inferior a 25ºC. No debe congelarse.
4.4 Farmacocinética.
Destaca una Css de 12,4μg/ml tras una infusión de 2,5 mg/kg/h. No se une ni a proteínas plasmáticas ni a hematíes. Se distribuye rápidamente en plasma y líquido extracelular con un Vd=0,1L/Kg. Se metaboliza mediante proteasas, incluida la trombina y aproximadamente un 20% se excreta inalterada por la orina. Presenta una t1/2 de 25±12 min y un aclaramiento de 3,4±0,5ml/min/kg

4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital.



Tabla II

Características comparadas con otros medicamentos similares

Nombre

Bivalirudina

Heparina no fraccionada

Abciximab

Presentación


vial

vial

vial

Posología


0,75mg/kg bolus seguido de PF 1,75 mg/kg/h

65 U/kg bolus

0,25 mg/kg bolus+0,125μg/kg/min

Características diferenciales


La bivalirudina presenta una ventaja en la forma de administración respecto a heparina y abciximab. En los ensayos clínicos realizados, la duración media de la infusión de bivalirudina fue de 0.73h comparado con 12h de abciximab.

Presenta como desventaja la ausencia de antídoto en caso de sobredosificcación.






  • Ventajas ligadas al mecanismo de acción de bivalirudina frente a heparina no fraccionada:


Tabla III

Características diferenciales:

Bivalirudina

Heparina no fraccionada

Inhibición de la trombina

Directa

Indirecta

Inhibición de la trombina activada



No

Unión a proteínas plasmáticas

No



Susceptible a inhibidores circulantes

No



Potencial para activar las plaquetas

No



Protamina como antídoto

No





5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.



5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
El informe de la FDA se basa en el estudio TMC-BIV-01-03 (REPLACE-2) y C92-304-1/-2 (BAT).

El informe de la EMEA se basa en 3 ensayos clínicos pivotales: TMC-97-01A/B/C (CACHET), TMC-BIV-00-01 (REPLACE-1) y TMC-BIV-01-03 (REPLACE-2).

Todos los ensayos comparan la bivalirudina con o sin inhibidor de la GPIIb/IIIa versus heparina con o sin inhibidor de la GPIIb/IIIa.
Bivalirudina vs Heparina no fraccionada


  1. Estudio Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT) (Bittl JA 2001): Bivalirudina vs Heparina en angioplàstia. Estudio pivotal publicado en el informe de la FDA.




Tabla 1: Bittl JA et al. Bivalirudin versus heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina: Final report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am Herat J 2001;142:952-9.

-Nº de pacientes: 4312

-Diseño: doble-ciego, randomizado



Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control bivalirudina (1 mg/kg en bolus IV, seguido de una perfusión de 2,5 mg/kg/h durante 4h y una de 0,2 mg/kg/h durante 14-20 h) versus heparina (175 U/kg en bolus IV, seguido de una infusión de 15 U/kg/h durante 18-24 h) en pacientes sometidos a ICP como tratamiento de la angina inestable. Todos los pacientes fueron tratados con aspirina antes y después de la ICP.

-Criterios de inclusión: >21 años, angioplastia en angina inestable o de reposos, angioplastia en angina postinfarto, consentimiento informado.

-Criterios de exclusión: Creatinina>3 g/dl, haber recibido terapia trombolítica en las 24h previas, stent programado, angioplastia programada o intolerancia a aspirina o heparina

-Tipo de análisis: Por intención de tratar.



Resultados

TODOS LOS PACIENTES


Variable evaluada en el estudio (durante 7 días)

Bivalirudina (N=2161)

Heparina (N=2151)

Odds ratio

(95% CI)

p

NNT

Exitus, IAM o revascularización (%)

135 (6.2)

169 (7.9)

0.78 (0.62-0.99)

0.039

59

Exitus (%)


5 (0.2)

5 (0.2)

0.99 (0.28-3.46)

0.987

-

IAM (%)

71 (3.3)

90 (4.2)

0.78 (0.57-1.07)

0.126

-

Revascularización (%)

91 (4.2)

121 (5.6)

0.74 (0.56-0.97)

0.030

72

Hemorragia Mayor a los 90 días (%)


79 (3.7)

199 (9.3)

0.35 (0.27-0.46)

<0.001

NNH: 18

COHORTE ANGINA POSTINFARTO

Variable evaluada en el estudio

Bivalirudina (N=369)

Heparina (N=372)

Odds ratio

p

NNT

Exitus, IAM o revascularización (%)

18 (4.9)

37 (9.9)

0.47 (0.26-0.84)

0.009

20

Exitus (%)

0 (0.0)

2 (0.5)

-

0.118

-

IAM (%)

11 (3)

21 (5.6)

0.51 (0.24-1.07)

0.068

-

Revascularización (%)

11 (3)

23 (6.2)

0.47 (0.22-0.98)

0.038

32

Hemorragia Mayor a los 90 días (%)

9 (2.4)

44 (11.8)

0.16 (0.08-0.34)

<0.001

NNH:11


Bivalirudina + Inhibidores de la GPIIb/IIIa
Se han realizado tres ensayos clínicos, en los cuales se basa el informe de la EMEA
1.- Estudio TMC-9701A (CACHET) (Lincoff AM et al. 2002): Bivalirudina+Abciximab vs Heparina (dosis bajas) + Abciximab.

Tabla 1. Lincoff AM et al. Bivalirudin with planned or provisional abciximab versus low-dose heparin and abciximab during percutaneous coronary revascularization: Results of the Comparison of Abciximab Complications with Hirulog for Ischemic Events Trial (CACHET). Am Heart J 2002;143:847-53.

-Nº de pacientes: 269

-Diseño: Fase III, abierto y randomizado

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Bivalirudina combinada con abciximab (0,25 mg/kg en bolus iv, seguido de una perfusión de 0,125 mg/kg/min durante la intervención y hasta 12 h) vs heparina a dosis bajas combinada con abciximab en pacientes sometidos a ICP.

Se realiza en 3 fases secuenciales:

Fase A: Bivalirudina bolus 1 mg/Kg + 2,5 mg/Kg/h + Abciximab.(N=60)

Fase B: Bibalirudina bolus 0,5 mg/Kg + 1,75 mg/Kg/h + Abciximab sólo en caso necesario. (N=129)

Fase C: Bibalirudina bolus 0,75 mg/Kg + 1,75 mg/Kg/h + Abciximab sólo en caso necesario. (N=80)

Todos los pacientes fueron tratados con aspirina.

-Criterios de inclusión: Pacientes > 21 años sometidos a ICP.

-Criterios de exclusión: Infarto agudo en las 24h previas, intervención coronaria durante los 6 meses previos, tratamiento con anticoagulantes orales o INR>1,2, ictus durante los 2 años previos o déficit neurológico residual. Neoplasia intracraneal, aneurisma, malformación arteriovenosa, hemorragia, reciente cirugía o trauma; TAS>100 mmHg.

-Pérdidas: 1 paciente en el grupo B, no llegó a intervenirse.


Resultados

Variable evaluada en el estudio

Fase A: Bivalirudina bolus 1 mg/Kg + 2,5 mg/Kg/h + Abciximab.

(N=30)



Fase B: Bivalirudina bolus 0,5 mg/Kg + 1,75 mg/Kg/h +/- Abciximab (N=85)


Fase C: Bivalirudina bolus 0,75 mg/Kg + 1,75 mg/Kg/h +/- Abciximab

(N=59)



Grupo control :

Heparina (bolus 70U/Kg) + Abciximab

(N=94)


p

Pacientes que recibieron Abciximab

30

(100%)


16

(19%)


18

(31%)


94

(100%)




Resultado principal


Muerte, IAM o revascularización en los 7 días.

Hemorragia mayor (intracraneal, intraocular o retroperitoneal; Disminución Hb en >3 g/dl o transfusión de >2 concentrados.

0

1/30



(3,3%)

4/85


(4,7%)

2/85


(2,4%)

0

0


6/94


(6,4%)

4/94


(4,3%)

N.S.


N.S.

Los resultados mostraron que el fármaco fue igual de seguro en la fase A que la heparina a dosis bajas. Los resultados mostraron en todos los grupos un tiempo de coagulación activada (TCA) superior al control con heparina, sin asociarse a un mayor riesgo de hemorragia. También se mostró una eficacia similar entre bivalirudina+abciximab y bivalirudina asociado a abciximab en caso necesario. Ninguna de las otras variables presentó diferencias estadísticamente significativas (muerte, infarto de miocardio y revascularización) entre los tratamientos.


Limitaciones del estudio: El tamaño de la muestra no es muy elevado y el análisis por subgrupos lo reduce aún más.

2.- Estudio TMC-BIV-00-01 (REPLACE-1) (Lincoff AM et al. 2004): Bivalirudina vs Heparina con un Inhibidor de la GPIIb/IIIa en ambos grupos según criterio del investigador

Tabla 1: Lincoff AM et al. Comparison of Bivalirudina versus Heparin during percutaneous coronary intervention (the randomized evaluation of PCI linking Angiomax to reduced clinical events [REPLACE]-1 Trial. Am J Cardiol 2004;93:1092-1096

-Nº de pacientes: 1056

-Diseño: Estudio en fase IIIb, abierto, randomizado 1:1

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Bivalirudina (0,75mg/kg en bolus IV antes de la ICP, seguido inmediatamente de una perfusión de 1,75mg/kg/h durante la intervención) frente a heparina no fraccionada (60-70 U/kg en bolus IV) en pacientes sometidos a una ICP. Según el criterio del investigador y de forma no randomizada, todos podían ser tratados de forma concomitante con un inhibidor de la GPIIb/IIIa.

-Criterios de inclusión: Pacientes sometidos a ICP

-Criterios de exclusión: IAM, pacientes en condiciones de elevado riesgo de hemorragias, si habían recibido heparina no fraccionada las 6 horas previas, o de bajo peso molecular las 12 horas previas, abciximab en los últimos 7 días o Eptifibátide o Tirofiban en las 12 horas previas a la randomización.

-Pérdidas: Ninguno

-Tipo de análisis: Por intención de tratar


Resultados

Variable evaluada en el estudio

Bivalirudina (N=532)

Heparina (N=524)

p

Pacientes que reciben inhibidor GPIIb/IIIa

71,1%

Abciximab: 34,6%



72,5%

Abciximab:

34%





Resultado principal

-Exitus, IAM o revascularización



30 (5,6%)

36 (6,9%)

0,40

-Hemorragia mayor


11 (2,1%)

14 (2,7%)

0,52

Todos los pacientes fueron tratados con aspirina. El 90,9% de los pacientes del grupo estudiado y el 88,7% del grupo control fueron tratados con clopidogrel. En el análisis de intención de tratar, los resultados no mostraron diferencias estadísticamente significativas en ninguna de las variables (muerte, infarto de miocardio y revascularización). Esta falta de significación, también se mantuvo al estratificar la muestra en función de utilizar o no un inhibidor de la GPIIb/IIIa. Se obtuvo una ligera tendencia de superioridad por parte del fármaco en estudio sobre la heparina, en relación a las variables de isquemia, así como una reducción del riesgo de hemorragia.


Limitaciones del estudio: El diseño no es el adecuado, ya que no se randomizó la asociación del inhibidor de la GPIIb/IIIa. El análisis por subgrupos produce una pérdida de potencia estadística.

3.- Estudio TMC-BIV-01-03 (REPLACE-2) (Lincoff AM et al. 2003 y Lincoff AM et al. 2004): Bivalirudina + Inhibidor de la GPIIb/IIIa opcional vs heparina no fraccionada + Inhibidor de la GPIIb/IIIa en ICP.
Este estudio multicéntrico tuvo como objetivo determinar si la bivalirudina asociado a un inhibidor de la GPIIb/Iia de forma opcional (en caso de que fuera necesario durante la ICP) podría proteger de los efectos isquémicos y de las complicaciones hemorrágicas de la intervención respecto al tratamiento de heparina a dosis bajas + inhibidor de la GP IIb/IIIa de forma rutinaria.

Los resultados de este estudio se recogen en dos publicaciones diferentes:



REPLACE –2: 30 días post-ICP

Tabla 1.- Lincoff AM Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention. JAMA 2003; 298:853-863.

Nº de pacients: 6.010

Diseño: Estudio fase IIIb, doble-ciego, randomizado, muticéntrico

Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: bivalirudina (0,75 mg/kg en bolus IV antes de la ICP, seguido de la infusión de 1,75 mg/kg/h durante la intervención ), asociado a un inhibidor de la GPIIb/IIa de forma opcional (en caso de que fuera necesario durante la ICP) vs heparina a dosis bajas (65 U/kg en bolus IV previo a la ICP) + inhibidor de la GPIIb/IIIa de forma rutinaria. Los fármacos de este grupo utilizados fueron abciximab (0,25 mg/kg en bolus IV + 0,125 μg/kg/min durante 12 h) o eptifibatide (dos bolus de 180 μg/kg + 2 μg/kg/min durante 18 h). Todos los pacientes se trataron con aspirina, y en el grupo de bivalirudina, sólo un 7,2% recibieron un inhibidor de la GPIIb/IIIa.

Randomización: Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control (2.994/3.008)

Criterios de inclusión: Pacientes >21 años sometidos a una ICP con una técnica aprobada

Criterios de exclusión: ICP realizada como terapia de reperfusión para infarto de miocardio agudo, hipertensión mal controlada, estenosis de severidad superior al 50% no protegida por un bypass, embarazo, ICP en el mes previo, hemorragia interna activa, cirugía, trauma o hemorragia gastrointestinal o genitourinaria en 6 meses, hemorragia intracraneal previa, paquetas<100x103, insuficiencia renal (creatinina>353,6 μmol/L) o hemodiálisis. Pacientes tratados con warfarina, y heparina no fraccionada (6 horas previas), heparinas de bajo peso molecular (8 horas previas), bivalirudina (24 horas previas), abciximab (7 días previos), eptifibatide o tirofiban (12 horas previas).




Resultados

Variable evaluada en el estudio

(a los 30 días post-ICP)



Bivalirudina

(N =


2.994)


Heparina + Inh GP IIb/IIIa

(N=3.008)



RAR Diferencia de Riesgo Absoluto

p

NNT

(IC 95%)




Resultado principal

% pacientes muertos, con infarto de miocardio o revascularización urgente o hemorragia mayor



9,2%


10%


-0,8%




0,32



-




Resultados secundarios de interés
% pacientes muertos, con infarto de miocardio o revascularitzación urgente

% pacientes muertos

% pacientes con infarto de miocardio

% pacientes revascularitzación urggente

7,6%

0,2%

7,0%
1,2%

7,1%

0,4%

6,2%
1,4%

+0,5%

-0,2%

0,8%
-0,2%

0,40

0,26

0,23
0,44

-

-

-
-




% pacientes con hemorragia mayor



2,4%


4,1%


-1,7%

(-2,6 a -0,8)

<0,001


59 (39-125)



Los resultados muestran en la variable principal, una no inferioridad de la bivalirudina combinada con un inhibidor de la GPIIb/IIIa opcional, respecto a heparina asociada también a este fármaco de forma fija.

Se observa una menor incidencia de hemorragia mayor en el grupo de la bivalirudina (2,4% bivaluridina vs 4,1% heparina), siendo la localización más frecuente y la única estadísticamente significativa la hemorragia en el lugar de punción del acceso vascular. Cuando estas hemorragias se clasifican en función de los criterios de hemorragia según el TIMI (ensayo clínico Thrombolysis in Myocardial Infarction) sólo la incidencia de hemorragias menores es estadísticamente significativa (3% vs 1,3%; p<0,001), siendo la de las hemorragias mayores no significativa (0,9% vs 0,6%; p=0,3). Todos los tipos de hemorragias se detallan en el apartado de seguridad.
REPLACE-2: resultados a largo plazo
Se realiza un análisis estadístico: mediante un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier.


Tabla 4.-Lincoff AM Long-term efficacy of Bivalirudin and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with Heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention. REPLACE-2 Randomized trial JAMA 2004; 292:696-703.




Resultados

Variable evaluada en el estudio
(a los 6 meses post -ICP)

Bivalirudina

(N=2.994)




Heparina + Inh GP IIb/IIIa

(N=3.008)



Hazard ratio

(IC 95%)

p




Resultado principal

% pacientes muertos, con infarto de miocardio o revascularización


18,8%

17,5%

1,08 (0,96 a 1,22)




0,21





Resultados secundarios de interés

% pacientes muertos

% pacientes con infarto de miocardio

% pacientes con revascularización urgente



1,0%


8,2%

3,5%


1,4%


7,4%

3,4%

0,70 (0,43 a 1,14)

1,12,(0,93 a 1,34)

1,02 (0,78 a 1,35)




0,15

0,24

0,87




Variable evaluada en el estudio

(en un año post-ICP)






% pacientes muertos

1,9%

2,5%

0,78 (0,55 a 1,11)

0,16



A los 6 meses no se observan diferencias estadísticamente significativas en la variable de mortalidad, riesgo de infarto de miocardio y revascularización. En la supervivencia al año si se observa una ligera tendencia a una menor mortalidad en el grupo tratado con bivalirudina, aunque no alcanza significación estadística, pero de mayor significación que la supervivencia a los 30 días.


A SUBANALYSIS OF THE PEPLACE-2 TRIAL.

Derek P et al. Bivalirudin Versus Heparin and Glycoprotein Iib/IIIa inhibition Among Patients With Renal Impairment Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (A Subanalysis of the REPLACE-2 Trial). Am J Cardiol 2005;95:581-585.


Para realizar este análisis por subgrupos se incluyeron a los pacientes a los que finalmente se les realizó la PCI y recibieron la terapia asignada en la aleatorización. Fueron incluidos un total de 5710 pacientes., de los cuales 886 pacientes tenían un aclaramiento de creatinina menor de 60 ml/min. Creatinina media 1.3 (1.1-1.5). 4824 pacientes con un aclaramiento >60ml/min, creatinina media de 1 (0.8-1.1)

Cuando se evalua la variable principal (exitus, IAM o revascularización) en los pacientes con aclaramiento de creatinina >ó< de 60 ml/min, no existen diferencias estadísticamente significativas entre el tratamiento con Bivalirudina y el combinado Heparina + Inhibidor GPIIb/IIIa .

Al evaluar la incidencia de hemorragias definidas en el protocolo del EC, se obtiene una menor incidencia de hemorragina estadísticamente significativa en el grupo de pacientes con aclaramiento >60ml/min tratados con Bivalirudina. Siendo no significativo en el grupo de pacientes con aclaramiento <60 ml/h. Pudiendo ser debido al menor número de pacientes en este último grupo.

Si se analiza la incidencia de hemorragias en función de la clasificación TIMI de gravedad; Se obtienen diferencias significativas en ambos grupos a favor del grupo de Bivalirudina.



Limitaciones: Al estratificar los pacientes en función del aclaramiento de creatinina se obtienen dos grupos poblacionales con diferencias estadísticamente significativas con respecto a las siguientes variables:


VARIABLE

Cl creatinina>60 ml/min (n=4824)

Cl creatinina<60 ml/min (n=886)

p

Edad

61 (53-68)

76 (71-79)

<0.001

Mujeres

21.7%

47.2%

<0.001

Hipertensión

65.7%

73.9%

<0.001

Bypass coronario previo

17.3%

24.6%

0.001

Insuficiencia cardíaca congestiva

5.7%

14.1%

<0.001

Accidente cerebrovascular

2

4

0.001

No se pueden extraer conclusiones debido a las diferencias demográficas y clínicas entre ambos grupos.






6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

En los estudios realizados hasta la comercialización, el efecto adverso más frecuente fue el dolor de espalda. En la tabla se expone la incidencia comparada de efectos adversos a los 30 días post-administración en el estudio REPLACE-2.




Resultados de seguridad

Variable de seguridad evaluada en el estudio

Tratamiento estudia

do: Bivalirudina

N (nº pac)=2.914


Tratamiento control:

Heparina + Inhib GP IIb/IIIa

N (nº pac)=2.987

RAR (IC 95%)

Diferencia Riesgo Absoluto

P

% pacientes con:

  • Dolor de espalda

  • hipotensión

  • Dolor de cabeza

  • nauseas

  • dolor

  • dolor en el punto de inyección

  • fiebre

  • dolor en el tórax

  • dolor abdominal

  • dolor en pelvis

  • angina de pecho

  • bradicardia

  • hipertensión

  • síncope

9,2%


3,1%

2,6%


19,2%

3,4%


2,7%

1,0%


2,3%

1,0%


0,1%

5,3%


1,2%

1,2%


0,9%

8,8%


4,0%

2,8%


6,1%

2,4%


2,7%

0,5%


2,3%

0,8%


0,1%

5,2%


1,2%

1,0%


0,7%

0,4% (-1,1 a 1,9)

-0,9% (-1,8 a 0,1)

-0,2% (-1,0 a 0,6)

13,1 (11,4 a 14,8)

1,0% (0,1 a 1,8)

0,1% (-0,8 a 0,9)

0,5% (0,0 a 0,9)

0,0% (-0,7 a 0,8)

0,2% (-0,3 a 0,7)

-0,1% (-0,2 a 0,1)

0,1% (-1,0 a 1,2)

0,0% (-0,6 a 0,5)

0,2% (-0,4 a 0,7)

0,2% (-0,3 a 0,6)

NS

NS



NS

NS

NS



NS

NS

NS



NS

NS

NS



NS

NS

NS


Entre les reacciones adversas, clasificadas en función de la frecuencia, se notificaron hemorragia menor (muy frecuente ≥ 1/10) y menor (frecuente, ≥ 1/100 i <1/10). El resto fueron poco frecuentes (≥ 1/1.000 y <1/100): trombocitopenia, anemia, reacción alérgica, dolor de cabeza, taquicardia ventricular, angina de pecho, bradicardia, trombosis, hipotensión, hemorragia, trastorno o anomalía vascular, nauseas y vómitos, dolor de espalda, hemorragia en el punto de inyección, dolor en el punto de inyección y dolor torácico.




6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.

En el estudio REPLACE II se definen como objetivos diferentes tipos de complicaciones hemorrágicas en la metodología del ensayo. En la tabla se observa una menor incidencia de complicaciones hemorrágicas en el grupo tratado con bivalirudina (2,4%) respecto al grupo control (4,1%) con diferencias estadísticamente significativas. Si se desglosa la variable hemorragia mayor en diferentes tipos de hemorragia, se observa un predominio de las diferencias significativas en relación a las hemorragias menores; punto de inserción y gastrointestinales. La incidencia de trombocitopenia fue menor entre los pacientes tratados con bivalirudina respecto a los tratados con heparina y abciximab.




Referencia: Estudio TMC-BIV-01-03(REPLACE II)

Resultados de seguridad

Variable de seguridad evaluada en el estudio

Tratamiento estudiado: Bivalirudina
N (2.914)

Tratamiento control:

Heparina + Inh GP IIb/IIIa

N (2.987)

RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto

P

NND (IC 95%)

Resultado principal de seguridad

% pacientes con hemorragia mayor


2,4% (2.993)


4,1% (3.008)


-1,7%

(-2,6 a -0,8)


<0,001


59

(-125 a -39)

Intracraneal
Retroperitoneal
En punto de inyección
Gastrointestinal
Genitourinaria
Relacionada con cirugía cardiaca
Hemorragia menor
Criterios de sangrado según TIMI*:
Hemorragia mayor
Hemorragia menor
Transfusiones
Trombocitopenia:

Plaquetas < 100 x 103/μl

Plaquetas < 50 x 103/μl

0,0%
0,2%
0,8%
0,1%
0,0%
0,6%

13,4 % )

0,6 %
1,3%
1,7% )

0,7%
0,3% )

0,1%
0,5%
2,5%
0,6%
0,2%
0,6%

25,7%

0,9%
3,0%
2,5%

1,7%
0,7%

-0,1% (-0,1 a 0,1)
-0,3 (-0,6 a 0,0)
-1,6 (-2,3 a -1,0)
-0,5 (-0,8 a -0,2)
-0,2 (-0,1 a 0,1)
0,0 (-0,4 a 0,4)

-12,3(-14,3 a -10,3)


-0,3 (-0,2 a 0,7)
-1,7 (-2,5 a 1,0)
-0,8 (-1,6 a -0,1)

-1,0% (-1,6 a -0,5)
-0,4% (-0,1 a 0,0)

>0,99
0,06
<0,001
0,003
0,13
0,88

<0,001

0,03
<0,001
0,02

<0,001
0,03

-
-
62 (44 a 100)
216 (125 a 500)

-
-

9 (7 a 10)

-
59 (40 a 100)
117 (63 a 1.000)
101 (66 a 221)
274 (142 a 3804)

*Las hemorragias mayores y menores según la clasificación TIMI son mutuamente excluyentes.


5.3. Precauciones de empleo en casos especiales
Contraindicaciones:

  • Hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia debido a trastornos de la hemostasia y/o trastornos de la coagulación irreversibles

  • Hipersensibilidad conocida a la bivalirudina o alguno de los excipientes del producto, o a las hirudinas

  • Hipertensión incontrolada grave y endocarditis bacteriana subaguda

  • Insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular <30ml/min) y en pacientes dependientes de diálisis




7. AREA ECONÓMICA


7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.

Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
BIVALIRUDINA VS HEPARINA





Bivalirudina

250 mg vial

Heparina

5.000 U

Precio unitario (PVL) *

436,8 €

0,8 €

Posologia¥

0,75mg/kg bolus + 1,75mg/kg/h

80 U/kg en bolus

Dosis por ICP

60+70= 130 mg

6.400 UI

Número de viales**

1 (75% pacientes)-

2 (25% pacientes)



2 de 5.000 UI

Coste tratamiento completo

546 €

1,6 €

Coste asociado***

(si se administra Abciximab)

774,8€


774,8€


Coste total

623,4 €


79 €

Coste incremental POR PACIENTE

544,4 €

COSTE INCREMENTAL PARA EVITAR UNA REVASCULARIZACIÓN****

NNT=32

17408 €


(Coste de Angioplastia: 2100 €)

(Coste de angioplastia con Stent: 3675 €)




COSTE INCREMENTAL PARA EVITAR UNA HEMORRAGIA MAYOR****

NNH=11

5988.4 €


(Coste de 3 transfusiones=300 €)


NÚMERO DE PACIENTES CANDIDATOS A RECIBIR HEPARINA O BIVALIRUDINA/AÑO

450

COSTE INCREMENTAL BIVALIRUDINA VS HEPARINA/AÑO

244.980 €



¥ Duración media de les infusiones: Bivalirudina (0,5 h) y abciximab (12 h). Consideramos un paciente de 80 kg

** En el EC REPLACE-II: un 25% de los pacientes recibieron 2 viales de Bivalirudina

*** Aunque en el EC REPLACE-II la asociación de Abciximab fue de un 7%, consideramos un 10% ya que los pacientes del ensayo poseen menos comorbilidades que los de la práctica clínica diaria.

**** Según EC. Bittl JA et al. Bivalirudin versus heparin during coronary angioplasty for unstable or postinfarction angina: Final report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am Herat J 2001;142:952-9. Cohorte angina postinfarto. Variable principal % revascularización. NNT=32. % Hemorragia mayor. NNH=11





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