Discurso de recepción veinte años de cambio en oncología médica: el cáNCER DE MAMA Y el cáncer de pulmóN



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REAL ACADEMIA DE MEDICINA Y CIRUGÍA DE MURCIA


SESIÓN EXTRAORDINARIA Y SOLEMNE DE RECEPCIÓN COMO ACADÉMICO DE NÚMERO

DEL

ILMO. SR. D. FRANCISCO AYALA DE LA PEÑA



DISCURSO DE RECEPCIÓN
VEINTE AÑOS DE CAMBIO EN ONCOLOGÍA MÉDICA: EL CÁNCER DE MAMA Y EL CÁNCER DE PULMÓN

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DISCURSO DE CONTESTACIÓN

por el Académico de Número de esta Corporación

ILMO. SR. D. VICENTE VICENTE

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MURCIA, 25 DE FEBRERO DE 2016
DISCURSO DE TOMA DE POSESIÓN

como Académico de Número,

ILMO. SR. D. FRANCISCO AYALA DE LA PEÑA

DISCURSO DE CONTESTACIÓN



por el Académico de Número de esta Corporación

ILMO. SR. D. VICENTE VICENTE GARCÍA
Murcia, 25 de Febrero de 2016
INDICE



  • DISCURSO DE INGRESO: Veinte años de cambio en Oncología Médica: el cáncer de mama y el cáncer de pulmón




  • Agradecimientos

  • Introducción: El desarrollo del tratamiento médico del cáncer

  • Los avances en el conocimiento de la Biología del cáncer y sus consecuencias para la Oncología clínica

  • El cambio de paradigma oncológico y el tratamiento del cáncer de mama

  • El cambio de paradigma oncológico y el tratamiento del cáncer de pulmón

  • Los retos para la incorporación de las innovaciones biológicas y terapéuticas en la práctica clínica oncológica

  • La nueva Oncología médica

  • Conclusiones y cuestiones para el futuro

  • Referencias



  • DISCURSO DE CONTESTACIÓN

Excmo. Sr Presidente de la Real Academia de Medicina y Cirugía de la Región de Murcia,

Excmos. e Ilmos. Sres. Académicos,

Autoridades,

Sras. y Sres.

Inicio este discurso de ingreso con palabras de agradecimiento y de recuerdo.

En primer lugar, de agradecimiento profundo a todos los miembros de la Real Academia que me han ofrecido el honor inmerecido de forma parte de esta Muy Ilustre institución, y en particular a los Señores Académicos D. Vicente Vicente, D. Faustino Herrero, D. Aurelio Luna, D. José Ballesta y D. Manuel Segovia, que avalaron mi candidatura creo que más en atención a su aprecio personal que a mis méritos objetivos. De todos ellos aprendí como alumno en la Facultad de Medicina y han sido luego ejemplos de profesionalidad y conocimiento. También al Dr. Tomás Vicente, que me ha apadrinado en la entrada a esta institución, al que conozco hace ya tantos años.

Tendré el privilegio de ocupar el sillón …. de la Real Academia de Medicina y Cirugía de Murcia. Un sillón ocupado anteriormente por el Dr. D. José Antonio Lozano Teruel, que pasó a la categoría de ……. . Catedrático de Bioquímica, fundador del Instituto de Bioquímica del Sureste, Rector de nuestra Universidad, el Dr. Lozano Teruel es de esas raras personas capaces de hacerlo todo y hacerlo bien. Ejemplo de dedicación constante a la investigación, con resultados relevantes internacionalmente, a la vez que maestro en el camino de la ciencia para tantas personas: son discípulos suyos muchos de los actuales profesores e investigadores en Bioquímica de nuestra región. Después, gran divulgador y estimulador de la enseñanza científica en nuestra sociedad, por lo que merecidamente recibió el Premio Nacional de Divulgación Científica. Una persona, por ello, merecedora de la gratitud de toda la sociedad murciana. Merecedora también de mi gratitud especial por sus enseñanzas en los ya lejanos años del primer curso de Medicina (yo era de los que preferían la Bioquímica a la Anatomía), y sobre todo por su consejo estimulante, nunca olvidado desde entonces, de que intentáramos conocer con más profundidad los mecanismos de la enfermedad. Si ya pertenecer a esta Academia es un privilegio que excede de mis humildes méritos, ocupar este sillón implica una responsabilidad muy especial. Es por ello que ante él y ante todos los miembros de esta Academia quiero hacer compromiso explícito de servicio a los fines de esta institución y de esfuerzo en todas las tareas que se me encomienden por su parte.


Agradecimiento también a todos mis profesores y maestros, que me condujeron por el camino del estudio y del esfuerzo hasta la Medicina, y luego a la Oncología y al intento tanto de hacer mejor las cosas cada día en la asistencia clínica como a la búsqueda de razones para hacerlas en la investigación. Primero a mis excelentes profesores del colegio y del instituto, que siguen en mi recuerdo y en mi agradecimiento porque me abrieron los ojos a tantas cosas y me enseñaron a buscarlas con ilusión; a riesgo de ser injusto con tantos de ellos, citaré algunos, como Don Rafael Fernández Delgado, Don Pedro Caparrós, Don José Luis López Molina, Don José Garaulet, Don Salvador Arregui, Don Antonio Perdigones y Dña. Irene Martínez. Y a mis profesores de la Facultad de Medicina de Murcia, muchos de los cuales forman parte de esta Academia o formaron parte de ella, y aquí no puedo dejar de recordar con cariño y con admiración al Dr. D. Lorenzo Abad, que formó parte del tribunal de mi tesis doctoral y que a todos nos hubiera gustado que estuviera hoy aquí. Mi agradecimiento también, muy especial, al Dr. Francisco López Andreu, que me acogió como alumno interno en el antiguo Hospital General y que me enseñó qué era de verdad la clínica y cómo había que sustentarla con estudio, con lógica y con sentido de la responsabilidad. A mi tío Jesús de la Peña, pediatra y académico correspondiente de esta institución, con el que iba los veranos al Hospital del Rosell, a seguir sumergiéndome en la asistencia hospitalaria, la pediátrica y la del adulto, y del que pronto aprendí que, si quería ser tan buen clínico como él, la abnegación y la sensatez eran cualidades necesarias. En mi posterior camino en el mundo de la Oncología Médica, el Dr. Eduardo Díaz Rubio y el Dr. Miguel Martín, con los que me formé en el Hospital Clínico de Madrid, donde comenzó mi interés particular por el cáncer de mama, al Dr. Juan José Valverde, mi residente mayor y luego compañero de trabajo en la Arrixaca, y al Dr. Navarrete, el artífice de la Oncología en Murcia en tiempos difíciles, con el que dí mis primeros pasos en la Oncología en la Arrixaca, y al que además del respeto profesional me une la gratitud personal. He tenido también el privilegio de aprender del Dr. Vicente Vicente, que ha sido, primero mi profesor en Hematología (una especialidad que estuve a punto de escoger), y después (desde aquel ya lejano 1997) no solo un excelente jefe de Servicio, sino sobre todo un mentor siempre estimulante y cercano, y el mejor ejemplo de cómo se pueden conjugar, con constancia, con compromiso y con claridad en los objetivos, la excelencia clínica y la excelencia y la pasión por la investigación. Él me apoyó en todos mis pasos profesionales posteriores, sin poner límites, y es el responsable de que nuestra Sección de Oncología Médica esté constituida ahora por once oncólogos y pueda atender adecuadamente a un área de más de medio millón de habitantes. Gracias a él, y a su estímulo, pude también ampliar mi formación en investigación fuera de España. Él, finalmente, es el responsable de que yo haya tenido la suerte de poder compartir mi vida hospitalaria con todos los profesionales del Servicio de Hematología y Oncología del Hospital Morales Meseguer, el Hospital Reina Sofia y el Centro Regional de Hemodonación, a los que aquí también agradezco públicamente su excepcional trabajo y su apoyo en tantos momentos difíciles. Y a mis compañeros de otras especialidades, primero del Hospital General (luego Reina Sofía) y luego del Hospital Morales Meseguer; espero dejar luego claro en mi discurso que el tratamiento del cáncer es una tarea de muchos. A todos ellos, cirujanos, anestesistas, radiólogos, patólogos, rehabilitadores, ginecólogos, y en especial a los miembros de las unidades de mama de los dos hospitales, mi agradecimiento por poder trabajar con ellos y por todo lo que me han enseñado a lo largo de estos años. Gracias también a mis amigos y a mi familia, a los que están y a los que me gustaría que hubieran estado, por ser el fundamento de mi vida… y creo que no hacen falta más palabras. Y por último, a mis pacientes con cáncer de mama, de las que todos los días aprendo algo: valentía, gratitud, discreción, entrega a los demás, capacidad de lucha, serenidad, preocupación por los demás más que por ellas mismas,… La imagen común del oncólogo, incluso entre los propios profesionales médicos, como alguien en contacto con la enfermedad grave y la muerte y acostumbrado a dar malas noticias, que es cierto que tiene su parte de verdad, no está completa si no se entiende que para muchos de nosotros, y aquí hablo también por mis compañeros, es un verdadero privilegio y un motivo de gratitud el poder acompañar a nuestros pacientes y a sus familias precisamente en esas situaciones.
En segundo lugar, después de los agradecimientos, es también momento de recuerdos. A veces, con el paso de los años, y yo tengo ya unos cuantos, algunas piezas encajan y cobran sentido sucesos previos, recuerdos y vivencias. Tengo la suerte de poder recordar aquí a algunos miembros de mi familia ligados a la Real Academia. Seguro a que a mis padres, a los que no dejo de echar de menos y hoy especialmente, les hubiera gustado compartir conmigo este recuerdo. Con el recuerdo de mi madre, Amalia de la Peña, que me transmitió el sentido de la responsabilidad y del respeto a los demás, hago también memoria de los miembros de la familia de la Peña que formaron parte de esta institución. D. Gaspar de la Peña y Denia, que trajo el apellido de la Peña a Murcia, y que ingresó como socio de número de esta academia allá por 1850, así como D. Gaspar de la Peña Díaz, en 1853, y D. José de la Peña Díaz, el abuelo de mi abuelo, en 1855. Los tres ejercieron en Murcia y se distinguieron por su comportamiento modélico durante las sucesivas epidemias de cólera que asolaron esta ciudad a lo largo del siglo XIX. Ya en el siglo XX, D. Antonio de la Peña Rodríguez en 1921, oftalmólogo, y más tarde don Amalio Fernández-Delgado de la Peña, pediatra, como mi tío Jesús de la Peña de Torres, al que ya he citado. Y el último de ellos, D. Eduardo de la Peña de Torres, biólogo, investigador y académico correspondiente de esta Real institución por sus trabajos sobre Toxicología ambiental, que además de enseñarme cómo era un laboratorio de verdad en el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, fue la persona que definitivamente me convenció para orientar mis pasos hacia la Medicina. Nombrarlos aquí no es presunción, sino compromiso de hacer honor con mi dedicación a los que me precedieron, intentando ser digno del camino que abrieron antes de mí. Y finalmente, recuerdo aquí a mi padre, José Antonio Ayala, que me transmitió el gusto por el estudio y la constancia en él. Mi padre, profesor de Historia e investigador de la historia contemporánea de Murcia, fue premiado por esta Academia en 1976 por sus trabajos sobre la Medicina Preventiva en la Murcia del siglo XIX; la entrega de ese premio de manos del Dr. D. Ramón Sánchez Parra y su nombramiento como académico correspondiente de esta institución son mis primeros recuerdos de la Academia, cuando tenía yo nueve años. A la memoria de mi padre dedico este discurso de ingreso.

INTRODUCCIÓN: EL DESARROLLO DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER
El tema elegido para mi disertación es la evolución del tratamiento oncológico en los últimos veinte años, que son los que llevo ejerciendo la especialidad. Intentaré describir cómo está cambiando nuestra forma de abordar el tratamiento de los pacientes con cáncer, y centraré los ejemplos en dos neoplasias: el cáncer de mama, que es al que dedico la mayor parte de mi tiempo y que en España sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en la mujer, y el cáncer de pulmón, que lo es en el varón. Estos dos tumores han sido además el modelo para el desarrollo de la Oncología en las dos últimas décadas.
Se suele decir que la Oncología médica es una especialidad joven, pero la realidad es que ya tiene más de 50 años. Como dijo Salvador Dalí, el problema de la juventud de hoy es que uno ya no forma parte de ella. Tras los grandes avances de finales del siglo XIX y de la primera mitad del XX en la anestesia, la técnica quirúrgica y la radioterapia, los años inmediatamente posteriores a la segunda Guerra Mundial vieron nacer a la quimioterapia antineoplásica con los primeros trabajos de Farber, Goodman y otros pioneros que demostraron la posibilidad de respuesta de las leucemias a la aminopterina y de la enfermedad de Hodgkin a las mostazas nitrogenadas.1 Tan solo diez años más tarde, ya se asiste a las primeras curaciones de leucemias agudas con la quimioterapia de combinación y se crean las primeras redes de investigación oncológica y los primeros grupos cooperativos en Estados Unidos. A mediados de los años 70, se establece el paradigma de tratamiento adyuvante a partir de los trabajos pioneros de Fisher en EE.UU. y de Bonadonna en Italia, que demuestran que la mortalidad por cáncer de mama disminuye si tras la cirugía inicial se administra quimioterapia, demostrando en la clínica que incluso la enfermedad tumoral aparentemente local debe ser considerada también una enfermedad sistémica o micrometastásica. La toxicidad de los tratamientos y la complejidad de la enfermedad tumoral hizo necesaria la formación de médicos cualificados en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer y es en 1972 cuando el American Board reconoce la especialidad de Oncología médica, surgida a partir del tronco común de la Medicina Interna. ¿Cuál era la situación de la Oncología Médica dos décadas después, hace 20 años, a mediados de los 90? Básicamente estaban ya muy claras las estrategias de tratamiento oncológico que siguen formando el paradigma básico actual y estaba clara la metodología de desarrollo de nuevos fármacos, basada en el ensayo clínico controlado. Con la incorporación de nuevas familias de fármacos (antraciclinas, cisplatino, vincas, entre otros), la poliquimioterapia como modalidad única de tratamiento era capaz de curar algunos tumores de rápido crecimiento como los linfomas, los tumores germinales de testículo, la enfermedad trofoblástica y un porcentaje pequeño de otros tumores. La combinación con la cirugía y con la radioterapia en estrategias adyuvantes y neoadyuvantes o preoperatorias había mejorado notablemente el pronóstico de muchas neoplasias como el cáncer de mama o el cáncer de ovario. En España, gracias al trabajo pionero de muchos médicos dedicados, con muy pocos medios, al tratamiento del cáncer, se había creado la especialidad en 1978, y durante los años 80 y primeros 90 se habían consolidado las unidades y servicios de Oncología médica en los hospitales más grandes y estaban ya en marcha por un lado los comités multidisciplinares de tumores y por otra los grupos cooperativos de investigación.

Más allá de la quimioterapia, la especialidad se estaba orientando a la multidisciplinariedad y a la visión integral del paciente a lo largo de toda la historia natural del tumor. Sin embargo, desde el punto de vista de las innovaciones terapéuticas, los últimos años de la década de los 90 y los primeros años del siglo XXI se caracterizan sobre todo por la mejoría del tratamiento de soporte y por la aparición de nuevos agentes quimioterápicos: docetaxel, irinotecán, nuevos alcaloides de la vinca, nuevos derivados de platino, etc. También mejora el abordaje hormonal del cáncer de mama, con la aparición de nuevos fármacos que mejoran los resultados del tamoxifeno. El paradigma de tratamiento sigue basándose para la mayoría de los tumores en el tratamiento local y en el bloqueo de la proliferación celular con quimioterapia. Una quimioterapia, eso sí, cada vez mejor tolerada, y cada vez más refinada en sus formas de administración y en el diseño de las combinaciones de fármacos, que ofrecen mejores resultados en el cáncer de colon, el de mama, el de pulmón y en la paliación de situaciones previamente no abordadas como el cáncer de páncreas o el cáncer de próstata avanzados. Este desarrollo de nuevos agentes quimioterápicos y de nuevas combinaciones ha continuado hasta la actualidad, y sigue siendo todavía la base del tratamiento de la mayoría de nuestros pacientes, pero los primeros años 2000 suponen el comienzo del cambio en la visión de la enfermedad y el tratamiento oncológicos. Los cambios de paradigma en la Medicina y en la ciencia en general no ocurren milagrosamente, sino que son consecuencia, como explicó Thomas Kuhn, de la acumulación lenta de conocimientos que cuestionan la visión anterior de la realidad. Y lo que ocurría precisamente en la segunda mitad de la década de los 90 es que había un absoluto contraste entre nuestra manera de abordar el tratamiento (y la investigación del tratamiento) del cáncer y el conocimiento cada vez más completo de su biología molecular, con más de cien genes supresores y oncogenes identificados, pero que no habían producido el más mínimo beneficio en el pronóstico de los pacientes.


Y dos hechos marcan, a mi modo de ver, ese cambio de orientación: En primer lugar, el fin de la confianza en que dosis cada vez mayores de quimioterapia iban a ser capaces de curar a más pacientes con neoplasias sólidas. En los años anteriores se había desarrollado exponencialmente el uso de las dosis altas de quimioterapia, facilitadas por los avances en el tratamiento de soporte y en la mayor facilidad para el soporte autólogo con progenitores hematopoyéticos, en el cáncer de mama, el cáncer de ovario y otros tumores. La aparición de datos negativos de los grandes estudios aleatorizados americanos en cáncer de mama y la demostración de que algunos resultados previos no respondían a la realidad supusieron el final de la quimioterapia intensiva con trasplante para el cáncer de mama y otras neoplasias; en la actualidad solamente en algunos tumores germinales de testículo se sigue utilizando esta modalidad de tratamiento. La reflexión sobre los motivos por los que la quimioterapia intensiva no es eficaz en los artículos de esos años es interesante, porque genera ya preguntas sobre conceptos clave para la década siguiente, como las células madre tumorales, la heterogeneidad tumoral, la modelos de cinética tumoral o los mecanismos de resistencia a fármacos. Frente a la primera sensación de decepción que muchos tuvimos ante la esperanza perdida de que la quimioterapia curaría la mayoría de neoplasias sólidas, los oncólogos se enfrentan ya claramente con la realidad de que para mejorar sustancialmente el pronóstico de los pacientes son necesarios abordajes más selectivos y mejor orientados. Y el segundo hecho, el más importante, es precisamente la demostración de que otras estrategias podían ser muy eficaces, con la aprobación de dos fármacos nuevos que demuestran que el conocimiento profundo de la biología del tumor, más allá de la visión simple del cáncer como una proliferación celular descontrolada, y el uso de fármacos contra nuevas dianas moleculares genera largas supervivencias en algunos grupos de pacientes. Uno de ellos es el imatinib, el primer inhibidor de tirosin-quinasa, un fármaco oral capaz de doblar la tasa de supervivencia de los pacientes con leucemia mieloide crónica, una neoplasia en la que el comportamiento tumoral depende básicamente de la translocación cromosómica Bcr/abl. El otro fármaco es el trastuzumab, el primer anticuerpo monoclonal contra un receptor de la familia EGFR (receptores del factor de crecimiento epidérmico), que mejoró también sustancialmente el pronóstico de las pacientes con cáncer de mama, como luego veremos con más detalle. Ambos con una toxicidad distinta y mucho menor que la de la quimioterapia.

LOS AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA BIOLOGÍA DEL CÁNCER Y SUS CONSECUENCIAS PARA LA ONCOLOGÍA CLÍNICA
Y precisamente lo que intentaré exponer es que no solo el avance en los conocimientos biológicos del cáncer, sino también el convencimiento de la necesidad de su integración con los conocimientos clínicos ha sido la principal causa de la evolución del tratamiento y del cambio de nuestra visión del paciente oncológico y del cáncer como enfermedad. Obviamente, los avances en el diagnóstico y en el tratamiento del cáncer en estos últimos años no se reducen a las nuevas terapias biológicas, sino que van unidas a la explosión tecnológica y de conocimiento en radiodiagnóstico, medicina nuclear, técnicas quirúrgicas, radioterapia y tratamientos de soporte, además de a los avances en prevención y diagnóstico precoz, pero yo me centraré en el tratamiento médico del cáncer. En el año 2000, un año antes de la primera publicación de la secuencia del genoma humano, Hanahan y Weinberg, publican un artículo clave que intenta resumir e integrar todo el conocimiento de la biología tumoral hasta la fecha definiendo las características biológicas distintivas de los tumores malignos.2 El cáncer es una enfermedad genética en la que la acumulación de alteraciones en el DNA, y en especial en ciertos genes clave relacionados con la regulación de mecanismos básicos celulares, conduce a la transformación de una célula normal en una célula tumoral. Las células tumorales escapan progresivamente al control normal y proliferan más rápidamente que las células no tumorales. Sin embargo, un tumor no es solamente un grupo de células malignas proliferando, sino un tejido complejo con múltiples tipos celulares que interactúan entre sí, y que incluye vasos sanguíneos, células inmunes, fibroblastos, una matriz extracelular compleja y múltiples mediadores que componen el llamado microambiente tumoral.3 Hanahan y Weinberg resumieron en seis características distintivas las alteraciones que la célula tumoral va adquiriendo durante el proceso de carcinogénesis. Para no extenderme, estas seis características incluyen tres (resistencia a la apoptosis, autosuficiencia en señales de crecimiento, y escape de las señales de supresión del crecimiento) que conducen a una proliferación crónica y rápida, y otra más, el potencial replicativo ilimitado, que convierte al tumor en inmortal. Otras dos características, la capacidad para poner en marcha la angiogénesis tumoral, es decir, la formación de vasos sanguíneos capaces de nutrir al tumor, y la capacidad de invasión y de metástasis completan esta visión rápida de la biología tumoral. Mientras que todas las anteriores características pueden también aparecer, al menos parcialmente, en neoplasias benignas, la capacidad para invadir los tejidos adyacentes y para producir metástasis por via linfática o hematógena es sin duda la característica clave de los tumores malignos4 y la que explica la mayor parte de la mortalidad por cáncer. La visión del año 2000 se ha visto ampliada en la actualización de 2011, en la que los autores proponen dos sellos distintivos adicionales y dos características facilitadoras de la progresión tumoral.5 Empezando por estas últimas, el conocimiento cada vez mayor de las bases biológicas de la inestabilidad genética, y en especial de las alteraciones de la maquinaria reparadora del DNA, permiten entender qué mecanismos hacen a un tumor maligno cada vez más heterogéneo y más agresivo biológico. Por otro, sabemos ya con certeza que la inflamación crónica es un medio facilitador para la carcinogénesis, y son múltiples los ejemplos de neoplasias asociadas a procesos inflamatorios o infecciosos crónicos, cuya detección y control adecuados pueden facilitar la disminución de la mortalidad a ellas debida. Pero quizá lo más interesante son las dos nuevas características incluidas en la nueva definición del comportamiento tumoral: la desregulación del metabolismo celular, todavía poco conocida y poco abordada farmacológicamente, y el escape de la destrucción por la respuesta inmune. Esta última veremos más adelante que se ha convertido en una diana fundamental para el tratamiento.

Esta comprensión de los mecanismos básicos que explican el comportamiento neoplásico en general, se ha visto absolutamente revolucionada por los grandes proyectos para caracterizar las alteraciones genómicas en los tumores sólidos. Además del ICGC (International Cancer Genome Consortium) y otros esfuerzos, el proyecto TCGA (The Cancer Genome Atlas) ha permitido secuenciar el DNA y estudiar el conjunto de alteraciones epigenéticas y de expresión (mRNA, microRNA, proteómica) de más de 10.000 muestras de 20 neoplasias, incluyendo las más prevalentes, en solo 10 años. El descubrimiento de múltiples mutaciones y vías moleculares y el conocimiento más preciso de su frecuencia y significado en cada neoplasia ha generado una nueva taxonomía molecular del cáncer y ha abierto la puerta al desarrollo de nuevos fármacos dirigidos contra las nuevas dianas identificadas. ¿Qué imagen surge de los datos de TCGA? Pues una imagen que refleja la impresionante complejidad de las neoplasias sólidas, en las que, salvo excepciones, no hay una sola alteración dominante, sino múltiples (entre 30 y 70) mutaciones y cambios genéticos, que se han ido acumulando durante el proceso de carcinogénesis, y que pueden explicar algunos procesos de evolución tumoral y de resistencia al tratamiento.6 Las mutaciones relacionadas con el cáncer han sido catalogadas en bases de datos como COSMIC (Catalogue of somatic mutations in cancer), y su análisis demuestra que la mayoría de ellas son recurrentes y ocurren sobre todo en una lista limitada de oncogenes y genes supresores de tumores. Un número pequeño de mutaciones conductoras (incluso solo tres) puede ser suficiente para generar una neoplasia maligna.7 Por otra parte, el análisis molecular ha generado nuevas clasificaciones que van incluso más allá de la clasificación histológica y del órgano de origen del tumor, descubriendo así similitudes biológicas no conocidas entre tumores hasta ahora considerados distintos, como el cáncer de mama basal y el cáncer ovárico de alto grado.8 Centrándonos en nuestros dos ejemplos, se han publicado ya los análisis del adenocarcinoma de pulmón del cáncer epidermoide de pulmón y del cáncer de mama. En el caso del adenocarcinoma de pulmón, los resultados del TCGA muestran una gran heterogeneidad molecular, con al menos 18 genes frecuentemente mutados, y han permitido identificar dianas potenciales como MET.9 El carcinoma epidermoide de pulmón, aunque muestra mutaciones recurrentes en 11 genes, es todavía más complejo desde el punto de vista molecular, con más de 800 alteraciones genómicas en cada tumor.10 Por último, los datos del cáncer del mama han proporcionado una clasificación más compleja que la previa, en la que es también destacable una gran heterogeneidad dentro de cada tipo molecular.11


La gran cantidad de cambios genómicos de la célula tumoral deriva de una de las características distintivas de las células tumorales: la inestabilidad genética, que conduce, bien por mecanismos de alteración de la reparación del DNA (defectos en la reparación mistmatch o actividad de APOBEC), o por inestabilidad cromosómica, a la aparición de mutaciones puntuales y de los distintos tipos de cambios cromosómicos (deleciones, inserciones, translocaciones, etc). Pero, ¿cuál es la consecuencia biológica de la inestabilidad genética? (las consecuencias clínicas las abordaremos más abajo). Fundamentalmente, que la acumulación de mutaciones durante la proliferación tumoral conduce a la generación de heterogeneidad dentro del tumor. Aunque los tumores sean clonales, y deriven en la mayoría de casos de una sola célula transformada, determinadas mutaciones o alteraciones genéticas que generen una cierta ventaja en la capacidad para sobrevivir o crecer promueven la expansión de subclones. Estos procesos ocurren desde el inicio del tumor y normalmente éste es ya bastante heterogéneo cuando somos capaces de diagnosticarlo clínicamente: todas las células del tumor presentan un núcleo común de alteraciones genéticas, que pueden corresponder a las alteraciones drivers o conductoras, pero la heterogeneidad depende de las poblaciones que se generan posteriormente. Los avances en la tecnología de secuenciación del DNA han permitido analizar las subpoblaciones clonales que conforman una neoplasia y establecer árboles filogenéticos en los que distintas poblaciones celulares surgen de un tronco común y evolucionan de forma paralela o crecientemente divergente.12 Se han definido varios modelos que, teniendo en cuenta la replicación celular, la tasa de generación de mutaciones y también la movilidad de la célula tumoral, explican cómo pequeñas ventajas selectivas pueden hacer que un subclon se convierta en dominante en el tumor y cómo se genera el recrecimiento tumoral tras el tratamiento.13 Este proceso ocurre inicialmente en el tumor primario y acaba generando lesiones metastásicas, que pueden incluir uno solo o varios subclones que han adquirido capacidad metastásica. La diseminación metastásica posterior incluso ocurre de un lugar a otro de implantación de metástasis, en un proceso que incluye a la vez la diversificación clonal y la competición entre clones.14 La heterogeneidad tumoral, ligada al desarrollo de resistencias terapéuticas, es uno de los problemas más importantes al que nos enfrentaremos para diseñar tratamientos dirigidos a nuevas dianas moleculares.
Por otra parte, las células tumorales necesitan un ambiente favorable para desarrollarse y las interacciones complejas entre este ambiente y las células tumorales condicionan el desarrollo tumoral y su comportamiento clínico, tanto en los tumores sólidos como en las neoplasias hematológicas.15 Las interacciones con la matriz extracelular, cuyos cambios moleculares y físicos pueden modificar profundamente el comportamiento tumoral,16 y con los fibroblastos asociados al tumor, que pueden generar señales tanto pro-tumorales como anti-tumorales.17 Dos procesos que ocurren en el microambiente tumoral son fundamentales para entender el comportamiento tumoral: la angiogénesis y la modificación de la respuesta inmune. La angiogénesis es el proceso por el que se forman nuevos vasos capaces de nutrir al tumor a medida que este crece. Las células tumorales y también las estromales generan factores pro- y anti-angiogénicos capaces de actuar sobre el endotelio y cuyo equilibrio determina el ritmo de formación de una red vascular tumoral. Debido a las restricciones tisulares a la difusión de oxígeno y nutrientes sin la activación de la angiogénesis, un tumor maligno no podría crecer más allá de unos pocos milímetros y tampoco sería capaz de generar metástasis a distancia. La angiogénesis se ha convertido, por ello, en una diana clave del tratamiento (REF). En segundo lugar, la respuesta inmune frente a las células tumorales que expresan determinados antígenos puede eliminar al tumor en fases precoces, pero éste habitualmente desarrolla un conjunto de mecanismos de evasión inmune que conducen primero a una fase de equilibrio y posteriormente a una fase de escape de la respuesta antitumoral, en un proceso que se ha denominado inmunoedición tumoral (REF). Como veremos más adelante, la modulación de la respuesta inmune es una vía muy activa de investigación y de desarrollo de fármacos. En el caso del cáncer de mama y de otros tumores, la presencia de un infiltrado linfocitario tumoral o de programas de activación inmune, se relaciona con una respuesta anti-tumoral más activa y con un mejor pronóstico y respuesta al tratamiento.18

La nueva concepción de un tumor maligno es, por tanto, más compleja de lo que antes pensábamos. Por un lado, las células que componen el tumor, tumorales y no tumorales, se interrelacionan de forma compleja y dinámica a lo largo del tiempo, y parte del comportamiento tumoral puede explicarse por los cambios en las interacciones multidireccionales y la composición del microambiente (vasos, infiltrado inmune, fibroblastos) que ocurren en el tumor.19 Por otro, cada vez está más claro que la progresión tumoral conduce a una heterogeneidad creciente: el crecimiento de los distintos subclones es condicionado a su vez por el microambiente del tumor y por las presiones selectivas a las que se ven sujetos (incluyendo la ejercida por el tratamiento). Es, por tanto, un sistema darwiniano, en el que la eliminación de determinadas subpoblaciones conducirá invariablemente a la emergencia de otros clones con diferentes capacidades de proliferación, diseminación y sensibilidad o resistencia a fármacos.20 La imagen de un tumor maligno como algo estático y uniforme es ya por tanto una imagen del pasado y el diagnóstico por una sola biopsia está dejando de ser un abordaje adecuado para comprender cómo tratarlo dado que no nos permite comprender ni su heterogeneidad ni los cambios que experimenta en su evolución.


Es cierto que gran parte de estos conceptos teóricos ya formaban parte de los paradigmas explicativos del comportamiento tumoral hace 15 años, pero la gran diferencia, además del refinamiento en su comprensión, es que ahora empezamos a ser capaces de detectar estos cambios en nuestros pacientes, y de trasladarlos a decisiones con relevancia terapéutica. El problema actual no es tanto descubrir nuevas alteraciones genéticas menos frecuentes, aunque también para ello hay esfuerzos en marcha en algunos tumores, sino validar funcionalmente de forma sistemática las alteraciones ya descubiertas, estableciendo cuales son relevantes para el desarrollo o la progresión de la neoplasia (drivers o conductoras), que son la minoría (5-10%), y cuales, la mayoría, no contribuyen a estos procesos (passengers o pasajeras). Para ello se han señalado tres esfuerzos de investigación claves: desarrollar nuevos modelos bioinformáticos que permitan distinguir las alteraciones relevantes (drivers), estudiar la relevancia funcional en el contexto del microambiente tumoral con nuevos modelos experimentales (organoides, xenoinjertos derivados de pacientes) y mejorar la integración entre la genómica del cáncer y la práctica clínica para establecer mejor las relaciones entre el genotipo y el comportamiento tumoral.21 Este tercer aspecto es el más relevante para nosotros como oncólogos, y es un requisito necesario para que el conocimiento biológico se traslade a la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de nuestros pacientes. Todo ello constituye un reto formidable, con múltiples dificultades para la integración clínica de los datos biológicos.22 Por otra parte, a esta tarea se han sumado ultimamente fuentes adicionales de complejidad como la integración de los conocimientos rápidamente crecientes sobre el papel regulador de los micro-RNA o los lncRNA (long noncoding RNA),23 y sobre el potencial carácter conductor de mutaciones y alteraciones genéticas situadas en áreas no codificantes del genoma.24

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