Enfermedades desmielinizantes del snc. Preguntas



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Enfermedades desmielinizantes del SNC.


  • Preguntas, el Dr menciona que al final de la clase deberíamos estar en capacidad de responder estas preguntas.

    • ¿Mencione 3 componentes de la BHE?




    mielina en el SNC?


    • ¿Qué es un epitopo?




    • ¿Cuáles linfocitos media la Inmunidad Celular?




    • ¿Cuáles linfocitos median la Inmunidad

    Humoral?


    • ¿Qué es la Aquaporina?

Se verán en esta clase la Esclerosis Múltiple (EM), la Neuromielitis Óptica (NMO) y la Encefalitis Aguda Diseminada (EAD). (capítulo 380 del Harrison, ed. 18).



Esclerosis múltiple EM.

Es una enfermedad crónica, usualmente progresiva, con un componente inflamatorio y de autoinmunidad, desmielinizante y neurodegenerativa. En Costa Rica para el 2013 se veían cerca de 385 pacientes; se estima una prevalencia de 8.3/100.000 habitantes; el Hospital México se ven alrededor de 60 pacientes; afecta mayoritariamente a mujeres 2:1; la mayoría de los pacientes se encuentran bajo tratamiento modificador de la enfermedad (inmunomodulador).

De acuerdo con la evolución de la enfermedad se podrá clasificar en benigna, recurrente-remitente, progresiva primaria y progresiva secundaria; está clasificación se establece de acuerdo con la frecuencia de los brotes y el grado discapacidad en relación con el tiempo.

Recordar que la BHE presenta diferencias importantes en relación con el resto del cuerpo, pues está no presenta fenestraciones intraendoteliales ni hendiduras inerendoteliales, lo que sí presenta son las uniones estrechas entre las células endoteliales. Así los componentes de la BHE serían el endotelio con sus uniones, la lámina basal subendotelial, los pericitos y el pie astrocitario precapilar.



Inmunopatología

Debido a una proceso de inflamación y desinflamación que varía en el tiempo, Hay una diferenciación entre la placa activa y el cerebro normal, estas lesiones se van extendiendo, algunas pueden ser muy activas otras no, lo más llamativo es la gran infiltración de linfocitos activos, particularmente los que producen interlequina 17, también hay CD4 y CD8, con el tiempo esto promoverá que lo macrófagos se encarguen de lisar la mielina.

Si se observan las lesiones, se apreciaran subcorticales, aunque se pueden extender y afectar la sustancia gris, inclusive podría llegar a afectar la pía. Se podrían tener lesiones con un patrón de inflamación y desinflamación crónica circunscrita solo a la sustancia gris, otras que llegan hasta la pía y otras en sustancia blanca.

Con el tiempo se da un fenómeno de reclutamiento de linfocitos de manera que sobre la pía madre se generan pequeños folículos linfoides los cuales mantendrán ese armamento inflamatorio que afectará la sustancia gris y la sustancia blanca (encéfalo, nervio óptico y médula espinal). Se ha podido observar esto en las autopsias.

Esta enfermedad se caracteriza por la inducción de linfocitos B y la consecuente producción de anticuerpos, se da una proliferación de una estirpe monoclonal de células plasmáticas que producen un subtipo especial de IgG, la que está generando el daño permanente. Dichas inmunoglobulinas podrían ser detectadas en el LCR, de hecho existe una prueba de bandas oligoclonales, que consiste en medir los picos clonales. Se elevan solo en el LCR y esto orienta a que la afección se haya en el SNC.

Al llegar el linfocito T activado (ejemplo, post exposición al CMV, o Varicela), existe una permeabilidad aumentada en los capilares endoteliales que le permiten atravesar la BHE, y así ingresan linfocitos T, B, se generan células plasmáticas, se reclutan más linfocitos, se da la producción de anticuerpos monoclonales que atacan al axón de la neurona y al oligodendrocito (encargado de producir la mielina en el SNC).

Dicho proceso infamatorio al inicio se circunscribe en lesiones concéntricas, conocidas como placas inflamatorias que se van sumando en el espacio y en el tiempo llegando a confluir con lo que se forman grandes lesiones de inflamación en la sustancia blanca.

Desde una perspectiva terapéutica se intenta evitar que el linfocito se adhiera al endotelio, generar una especie de secuestro del linfocito activo en el ganglio linfático o con la supresión en la producción de algunas interleuquinas, lo cual disminuiría tanto la inmunidad celular como la humoral. Esta es la base del tratamiento modulador de la enfermedad que es diferente al tratamiento agudo de las recaídas.



Criterios clínicos.

  • Síntomas neurológicos que van y vienen en pacientes entre los 10-50 años (El Dr. Prefiere decir entre los 20-40)

  • Alguna anormalidad objetiva en el examen neurológico

  • Signos y síntomas que localizan el daño en el sistema nervioso central, en la sustancia blanca (por ejemplo disminución de la agudeza visual, alteraciones en la vía piramidal) cerebro, médula espinal o nervio óptico.

  • Lesiones diseminadas en el espacio (dos o más lesiones)

  • Lesiones diseminadas en el tiempo

  • No otros diagnósticos

Ante la suma de estos datos se podría decir que es una EM hasta no demostrar lo contrario, especialmente si el paciente hace un brote, en el cual se podrán observar zonas probablemente activas por inflamación, disfunción de la BHE (cuando hay disfunción grave de la BHE el gadolinio la traspasa, -el gadolinio no es un medio de contraste si no una sustancia electromagnética-).

En la RMI, en la secuencia T2 se ven lesiones hiperintensas y en T1 se ven iso o hipointensas. Se busca entonces estos patrones en la región periventricular, en la fosa posterior, en el cerebelo, cerca de la región yuxtacortical, cerca de los ventrículos (debido a la ausencia fisiológica de la BHE), cuernos occipitales, cuernos frontales, piso del cuarto ventrículo, alrededor del tercer ventrículo, ganglios basales, cápsula interna.



Ejemplos de casos vistos en el México (las imágenes de la presentación a partir de la diapositiva 18).

  1. Lesiones yuxtacorticales. Se observan diferentes lesiones en regiones parietal y occipital por ejemplo, recordar que este tipo de lesiones, ubicadas en la interfase sustancia gris – sustancia blanca son muy sugestivas de EM.

  2. Lesiones inactivas. Después de aplicar gadolinio no se realza con el medio de contraste, lo que hay es un tejido cicatrizal.

  3. Lesiones ovoideas: la morfología ovoidea es debido a tratarse de lesiones periateriales. Al estar en fases muy activas se podrá observar, luego de la aplicación del gadolinio, un halo inflamatorio (se observa como un semicírculo y es muy sugestivo de EM) diapositiva 21. Se observan ejemplos en la corteza motora frontal derecha y en los hemisferios cerebelosos (con forma de dona).

  4. Lesiones periventriculares. Son muy características, se observa una lesión hacia el asta anterior del ventrículo lateral derecho, otra hacia la posterior; normalmente son perpendiculares al eje de los ventrículos, siguiendo el trayecto normal de las vénulas de los plexos coroideos. También se observan lesiones que llenan los ventrículos y otras que tienden a confluir y dan un efecto tumefactivo las cuales con el tiempo se traducen en discapacidades.

  5. En tallo cerebral. Se observa una lesión en el puente, pegada al piso del cuarto ventrículo; otra en el mesencéfalo izquierdo.

  6. Cerca de la sustancia gris periacueductal.

  7. En los pedúnculos cerebelares. Se aprecia una lesión en el pedúnculo cerebeloso inferior izquierdo.

  8. Dedos de Dawson. Se producen lesiones en el cuerpo calloso, específicamente se forman cavitaciones; traducen que se trata de una enfermedad que lleva muchos años, que ha sido muy activa y agresiva desde el punto de vista de la inflamación. Tener lesiones en el cuerpo calloso es patognomónico en EM.

  9. Atrofia cortical progresiva. Con el tiempo se presentará la atrofia. Se observan tres imágenes, la A es de una paciente normal. La B es de una paciente con EM por dos años, con atrofia evidente. La C de una paciente tiene 19 años con EM con atrofia progresiva que se asocia a deterioro cognitivo. La tendencia ahora es ser no tolerante a la enfermedad, una vez que inicia intervenir, de manera que no se llegue a estos estados.

  10. Lesión en médula espinal. Se observa una lesión a nivel de C4, otras con parches en diferentes niveles, cervicobulbar y central.

Diferenciales importantes.

Aquí es dónde se presenta un reto, pues si se presenta un paciente con la clínica, y la semiología característica y lesiones en la sustancia blanca, se podría pensar rápidamente en EM, no obstante hay tres enfermedades que producen lesiones muy similares en la sustancia blanca por lo tanto se deben descartar obligadamente.



Síndrome Antifosfolípido Pirmario. Se presenta con lesiones en sustancia blanca similares a EM, en el tamaño pero no en la localización, pues son muy distantes a los ventrículos, se encuentran más en la corona radiada, respeta el cuerpo calloso, la mayoría son supraventriculares (ventrículos prácticamente indemnes), más distales, son puntiformes, no suelen presentar lesiones infratentoriales (pueden haber), tiende a afectar la sustancia blanca de la médula espinal. Puede haber historia de abortos y fenómenos trombóticos.

Lupus Eritematoso Sistémico. Se observan lesiones en la sustancia blanca por vasculitis lúpica, se diferencia porque periodos que no presentan tanto el patrón de recurrencias además de presentar características clínicas propias del lupus, (ej. Trastornos febriles, poliartralgias, etc.) puede haber afección del cuerpo calloso.

Déficit de vitamina B12. Es normal que cuando se vean pacientes con afecciones como la EM, se les pida una serie de exámenes como niveles de B12, anticardiolopina, anti DNA, etc. Por ejemplo un caso que vio el Doctor en el que llegó un paciente con historia de EM, con RM con afección del cuerpo calloso, no obstante si se caracterizaba por tener lesiones muy difuminadas en la sustancia blanca, y al final lo que tenía era una deficiencia de vitamina B12 no detectable por anemia perniciosa; le pusieron B12 y empezó a mejorar en forma parcial porque ya había daño al SNC. Al observar la morfología de la lesiones se observan diferencias, como el patrón difuminado, no hay afección del piso del cuarto ventrículo; “es, como más en parches”.

Tratamiento.

Si entonces se presentara un paciente con la clínica, con bandas oligoclonales positivas, con vitamina B12 normal, con anticardiolipina negativa etc. Si hiciera un brote o recaída que pueda ser explicada como una exacerbación de la enfermedad (como que el paciente se haya expuesto a altas temperaturas, un infección viral), en este escenario lo que se debe hacer es frenar este proceso rápidamente.



Agudo.

Esteriodes a altas dosis 1g diario de metilprednisona por 5 días consecutivos. Entre 70-80% de los pacientes responden bien, sin embargo en quienes no resulta y continúan con las recaídas se les puede aplicar inmunoglobulina humana

Inmunoglobulina humana (es un pool de inmunoglobuilinas extraídas de cientos de donadores), básicamente actuaran sobre la inmunidad celular; también bloquean a las inmunoglobulinas activadas, evitando más inflamación; se les da aproximadamente 36-40g diarios por 5 días consecutivos (400 mg/kg/d).

Recambio plasmático para los pacientes cuya enfermedad inflamatoria se circunscribe al tallo cerebral debido a que hacen mucho trastorno autoinmune; todo esto va de la mano con terapia física, terapia de lenguaje, apropiado aporte calórico, control de las infecciones.

Modificador de la Enfermedad.

Posteriormente se tiene el grupo de medicamentos modificadores de la enfermedad, estos disminuyen el número de recaídas o brotes anuales y la progresión de las lesiones hacia la sustancia blanca aparentemente normal disminuyen la carga lesional en la RM; retardan el deterioro cognitivo y la atrofia cerebral; disminuyen la discapacidad física muy importante pues muchas veces cson pacientes jóvenes que estudian y trabajan.

Entre los tratamientos modificadores de la enfermedad que se tienen en el país se encuentran:

Interferones: los tipos beta 1 A (Avonex®) y el beta 1 B (Betaferon®/Rebif®), disminuyen la producción de interleuquinas como la IL17, frenan la proliferación de linfocitos activos, permiten una mayor fijación de las integrinas interendoteliales. El Avonex se aplica generalmente IM a una dosis estándar; el Betaferon se aplica subcutáneo en días alternos y el Rebif igual pero solo 3 veces a la semana; al final todos actúan de forma similar, sin embargo solo un 30% de los pacientes tendrán una disminución significativa de sus recaídas (no puede haber más de una recaída por año), posteriormente el cuerpo se encargará de producir anticuerpos neutralizantes contra los interferones. Existe además una escala de discapacidad que permite valorar si el medicamento es efectivo.

Anticuerpos monoclonales Natalizumab (Tysabri®), bloquean las proteínas de membrana del linfocito T activo que le permiten adherirse al endotelio (Impide unión con VCAM-1) y pasar a los sitios de inflamación. Se aplica de forma intravenosa una vez al mes; se ha visto que reduce las recaídas entre un 50 y un 60% por año (duplicó tasa de éxito), el problema de usar el anticuerpo es que se despierta un virus muy prevalente en la población, el virus JC, cuando este se replica mucho pude dar una leucoencefalopatía multifocal progresiva, por lo que hay que estar cuantificando los anticuerpos, y valorar ante su aumento la posibilidad continuar o suspender el tratamiento.

Fingolimod (Gilenya) el otro subgrupo de medicamentos es el que se da en forma oral; en la antigua medicina oriental japonesa se usaba un remedio como fuente de la juventud, también para cicatrizar heridas; posteriormente se descubrió que era un derivado de esfingosina, que tiene que ver con la activación de las células inflamatorias y se empezó a usar como terapia antirechazo de trasplantes, en la década de los 80´s, en una ocasión se usó en un paciente con EM y frenó la enfermedad. Se conoce con el nombre de Fingolimod (Gilenya): es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato (SPR1); las tabletas contienen 5mg y actualmente es uno de los dos tratamientos orales que existen para EM; posteriormente se demostró que pude reducir las tasa de recaída en un 70%, es más fácil de usar y menos costoso. Este medicamento genera una especie de secuestro del linfocito activo en el ganglio linfático.

Cada paciente hay que individualizarlo, el cambiar de esquema entre los mismos subtipos de medicamentos no suele se funcional; la combinación de tipos de terapias no es recomendable actualmente. Entonces se inicia un tipo de terapia, y no funciona, se pasa a otro (no deben pasar más de 6 meses). Si es una forma agresiva clínicamente y por resonancia es mejor iniciar con anticuerpo monoclonal.



Neuromielitis óptica NMO.

Si se observa, el nombre indica que en un inicio no se tenía conocimiento de la afección en la sustancia blanca cerebral, no obstante, está es característica de la enfermedad, particularmente en zonas donde hay altas concentraciones de la acuaporina (canal transportador de agua más común del cuerpo), hay varios subtipos, la tipo 4 es la que se encarga de la movilización transmembranal de agua y otros componentes cerca de los ventrículos en el SNC. Las lesiones en la médula espinal en la EM suelen ser más pequeñas, de un solo segmento cervical; en el caso de la NMO suelen ser lesiones muy extensas, hasta 5 segmentos medulares en algunos casos. También se diferencian fisiopatológicamente, pues en este caso los anticuerpos son específicos, por lo que se ven las características lesiones circunventriculares.



Criterios diagnósticos para Neuromielitis Óptica (2006).

Criterios requeridos.

  • Mielitis transversa

  • Neuritis óptica

Criterios de apoyo (por lo menos dos de tres)

  • Que no hayan lesiones de EM en la RM

  • Lesión en médula mayor o igual a tres niveles vertebrales

  • Anticuerpos positivos IgM-NMO (se detecta en plasma y LCR)

Se pueden observar lesiones cerca del hipotálamo y el tercer ventrículo; la inmunopatología difiere por el gran depósito de esta inmunoglobulina cerca de la sustancia blanca circunventricular y periacueductal en la médula espinal.

Se observa un caso del 2006, se puede ver el daño de C2-C6; sin embargo en un inicio se pensó en EM por las otras lesiones pequeñas difusas, aunque se cuestionaron la posibilidad de Devic (NMO); el paciente siguió con problemas, se le realizó otra resonancia donde se evidenció una lesión adyacente al ventrículo; se le probaron los esquemas de tratamiento de la EM y no respondió, inclusive en una de las recaías se le trató con plasmaféresis e hizo una disautonomía severa,ya le habían dado como 5 episodios. En el 2007 se le realiza otra resonancia, se ven nuevas lesiones, algunas ovoideas, pegadas al ventrículo con distribución difuminada, también yuxtacorticales, pero con un patrón un poco diferente. Se realiza otra RM en 2008, se empiezan a sumar las lesiones y se observa algo hacia el cuarto ventrículo. En el 2009 se observa en una RM una lesión tumefactiva paraventricular izquierda, con realce al aplicar gadolinio, se observa además una difuminación hacia el pedúnculo cerebelar medio izquierdo, piso del cuarto ventrículo. El problema es que las lesiones no fueron en su momento características de NMO, hoy se sabe muy bien que este tipo de lesiones de sustancia blanca pueden ser de NMO.

Otro caso de una probable NMO con brotes recurrentes de neuritis óptica bilateral, mielitis transversa torácica incompleta a repetición, que al realizarle la RM se observó una lesión parchada hiperintensa desde T2-T7, que abarcaba casi todo el ancho del cordón espinal, los anticuerpos NMO se encuentran pendientes.

Tratamiento.

Agudo:

Metilprednisolona, IgIV, Plasmaféresis


Prevención de Recaídas:

Azatioprina.

Ritubzimab (Mabthera®, anti-CD 20) frena la producción de inmunoglobulinas, se usa una dosis anual de 2g separados por 15 días, y en ese año se reducen las recaídas en un 70-80%.

Encefalomielitis Aguda Diseminada (ADEM).

Suele ser más de pediatría sin embargo se han visto un par de casos en pacientes jóvenes posterior a una infección viral como (herpes zoster, varicela zoster), postvacunal (como neumo 23 y VPH) normalmente 15 días después de la aplicación. Se presentan con un cuadro de encefalitis, que suele presentar cambios en la conducta seguidos de alteración de la consciencia, fiebres, cefaleas, rigidez nucal. Si a esto se le suma neuritis óptica y afección medular, como mielitis transversa, hay grandes razones para pensar en una encefalitis. La diferencia es que es una enfermedad monofásica (algunos autores menciona que es recurrente), puede ser difícil diferenciarla de una forma pseudotumoral de esclerosis múltiple, así que hay que recordar que es monofásica. El tratamiento es igual Esteroides iv, IgIV, Plasmaféresis; mientras más rápidp mejor.



Se observa una imagen con lesiones en la sustancia blanca que son muy difuminadas, no guardan el patrón periventricular, son bilaterales extensas, se produce supra e infratentorial, inclusive en la médula espinal. El mecanismo inflamatorio es muy similar al de la esclerosis múltiple, el mismo fenómeno.

Se presenta otro caso, este es del servicio; se observa afección de la sustancia blanca, se podría pensar hasta en un absceso, se observa lesión en el esplenio del cuerpo calloso, con efecto de masa, difuminado, de distribución, bifrontal, parietal, occipital. Fue una caso post infección por VZ, en estos casos se tiene que actuar rápidamente.


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