Epigenética, infancia y hábitos saludables introduccióN



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EPIGENÉTICA, INFANCIA Y HÁBITOS SALUDABLES

INTRODUCCIÓN

En el difundido libro “El Fin de la Ciencia” (subtitulado “Los límites del conocimiento en el declive de la era científica”), John Horgan (1), escritor científico de la revista Scientific American, recordaba la participación, en 1989, del gran pionero fundador de la biología molecular Gunther Stent, en un simposio organizado por el College Gustavus Adolphus, de Minnesota, titulado “¿El fin de la ciencia?”. Según Stent “la vertiginosa velocidad a la que está moviéndose el progreso hace que parezca más probable el que este llegue pronto a su fin, cosa que se podría producir mientras vivamos nosotros, o dentro de un par de generaciones, a más tardar”. Han transcurrido ya más de 20 años. ¿Qué podemos decir al respecto?.


Stent murió hace dos años, a una avanzada edad. Los borradores completos del Proyecto Genoma Humano, presentados en los años 2001 y 2003 parecían un final de camino. Pero no ha sido ni mucho menos así. Para la Biología Molecular tiene validez el retruécano usado por Churchill, en la Segunda Guerra Mundial, tras el desembarco de Normandía: "Esto no es el fin. No es siquiera el principio del fin. Pero quizá sea el fin del principio."
En los últimos años hemos ido comprobando como muchos grandes “dogmas biológicos” se han ido desmoronando: sentido único obligado del flujo informativo; correlación un gen-una enzima; inalterabilidad de los genes; concepto de “ADN basura”; proscripción radical del lamarkismo; selección natural como único mecanismo evolutivo, etc.
MÁS ALLÁ DE LOS GENES

Una consecuencia obligada del Proyecto Genoma Humano inicial ha sido el tremendo salto instrumental para conseguir secuenciaciones genómicas más rápidas y baratas y, posiblemente, la inmensa mayoría de los pediatras actuales vivirán la época y las consecuencias de que, tras cada nacimiento, se pueda disponer de la información genómica completa individualizada del niño. Pero aunque las secuencias puedan ser muy útiles biomédicamente, hemos de tener en cuenta datos como los siguientes. Un 74,9% de nuestro genoma es material intergénico. Del restante, la mayor parte son intrones no codificantes (24%) y sólo un 1,1% son exones codificantes (constituyentes de genes). De éstos últimos tan sólo un 75% son genes codificadores de proteínas, aproximadamente un 4% codifican para los diferentes ARN y resta un 21% de tránscritos con funciones todavía desconocida. Para completar el panorama hay que tener en cuenta que un gen, por ejemplo codificante de una proteína, no ha de tener una continuidad física sino que puede estar formado de formas intergénicas (exones) separadas por intrones u otro material y que, además, para la funcionalidad del gen son importantes otras unidades situados en diversas zonas genómicas, tales como promotores, potenciadores (enhancers) y reguladores de la transcripción. Por otra parte la existencia en humanos de unos 27.000 genes, pero de varios cientos de miles de proteínas obliga a la existencia de mecanismos que permitan que una determinada zona genómica pueda ser “leída” con diferentes variantes.


Todo ello es como “la fotografía” de nuestros genes. Pero, además existe la película, muchas posibilidades de cambios. El concepto de evolución darwiniana puede sernos útil para entenderlo. Su fundamento, la selección natural, descansaba en dos observaciones: la primera, que nacen más seres vivos que los soportables por el entorno. La segunda las pequeñas diferencias entre ellos y entre ellos y sus progenitores. En la lucha por sobrevivir y reproducirse se favorecen unas variaciones sobre otras. Las variaciones serían fortuitas, no autodirigidas (como pensaba Lamarck) y sólo la presión de la selección natural las convertía en la base de la evolución. Darwin no podía saber cuál era el origen de esas variaciones y fue su contemporáneo Mendel quien desarrolló el concepto de “partículas hereditarias” (hoy, genes). Los errores genéticos (mutaciones) y la recombinación de genes, durante la reproducción sexual, podrían ser las causas de las variaciones.
Hoy sabemos que la situación es más compleja. Aparte del papel de las grandes catástrofes naturales y los grandes saltos evolutivos, en la selección intervienen, mecanismos relacionados no solo con las mutaciones sino con las migraciones, el aislamiento, tamaño de población, reproducción desigual, supervivencia desigual y, en concreto, la variabilidad genética, ligada no solo a las mutaciones sino a otros fenómenos como las alteraciones cromosómicas, derivas génicas, variaciones tándem, transferencia lateral de genes y epigénesis.
EPIGENÉTICA. CONCEPTO

Aunque la Epigenética sea normalmente considerada como una disciplina muy moderna, fue Aristóteles (384-322 a.C.) quien utilizó ya un concepto de epigénesis: el desarrollo de la forma orgánica del individuo a partir de materia amorfa. La definición que la RAE da de epigénesis es la de teoría según la cual los rasgos que caracterizan a un ser vivo se modelan en el curso del desarrollo, sin estar preformados en el germen. La definición más usual es “el estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN”.


Con una mayor precisión, en el año 2002, Robin Holliday (2) definió la Epigenética como “los cambios en la función de los genes que son heredables por mitosis y por meiosis, que no entrañan una modificación en la secuencia del ADN y que pueden ser reversibles”. De acuerdo con ello, las funciones de los genes pueden ser de dos niveles: a) transmisión del material genético de generación en generación, lo que sería el campo de la genética; b) cómo funcionan durante el desarrollo de un organismo desde la fertilización del óvulo hasta el adulto, lo que sería el campo de la epigenética.
La herencia epigenética se puede producir, pues, de dos modos. El primero, a través de la división mitótica de las células, en el proceso de diferenciación celular. El segundo corresponde a los cambios epigenéticos que pueden también trasmitirse de una generación a otra a través de la meiosis. Si las modificaciones de la secuencia del ADN son las clásicas "mutaciones" las de la evolución epigenéticas se podrían llamar "epimutaciones".
La posibilidad de que caracteres adquiridos puedan trasmitirse a la descendencia puede ser muy relevante en fenómenos como los patrones de comportamiento, tanto propios como de los descendientes, o en la herencia de enfermedades.
La programación epigenética o expresión epigenética de los genes puede ser alterada por las diversas condiciones ambientales que influirán en el fenotipo de un organismo y en su comportamiento. Ello abre un campo inmenso de posibilidades en relación con la infancia, el desarrollo infantil, la prevención y la terapia de enfermedades.
PRECEDENTES

Aparte del recuerdo aristotélico el polémico precursor de la Epigenética fue el gran científico Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829), y su defensa de la herencia de los caracteres adquiridos. Su falta de claridad expositiva, su carácter y las nuevas ideas darwinianas provocaron el descrédito del lamarkismo. En la Unión Soviética, un pseudocientífico lamarkista y marxista fanático, Trofim Lysenko, aplicó entre 1929 y 1965 el lamarckismo extremo a la agricultura y ganadería, llevando a la ruina en estos campos a la Unión Soviética.


Posiblemente fue el biólogo austriaco Paul Kammerer (1880-1926) el verdadero descubridor de la existencia de fenómenos epigenéticos, pero sus hallazgos fueron muy controvertidos y sólo recientemente se ha comenzado a reivindicar. Pero si se puede hablar de un nacimiento oficial del término, se debe a Conrad Hal Waddington (1905-1975), su metáfora del paisaje epigenético y la definición de que se trata de “la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo”.
Pero, sin duda, la difusión y aceptación popular del concepto de Epigenética se produce como consecuencia de estudios como los realizados sobre los niños nacidos dos o tres generaciones después de las hambrunas sufridas por sus madres-abuelas-bisabuelas holandesas durante la Segunda Guerra Mundial, demostrativos de que los efectos se habían perpetuado a las generaciones siguientes, lo que ha sido confirmado en otras situaciones.
MECANISMOS

Son varios los mecanismos epigenéticos conocidos. Uno de los más estudiados consiste en la metilación de la citosina de los pares de nucleótidos citosina-guanina del ADN. Desde 1975 se sospechaba su papel de mecanismo de control genético pero las evidencias experimentales llegaron en la década 1980-89. La metilación se produce fundamentalmente, como parte del proceso de diferenciación, en el proceso de mitosis celular. Un ejemplo relevante es el del cromosoma X en mamíferos femeninos, ya que tempranamente, en el desarrollo, uno de los cromosomas X se inactiva, mientras el otro permanece activo y ello es debido a procesos de metilación y demetilación del ADN. Pero también existen evidencias de que la metilación/demetilación puede acaecer también en etapas post-mitótica celulares por lo que el estado epigenético puede ocurrir sin que exista división celular o en células que no se dividen.


Otro mecanismo epigenético consiste en la modificación química de las histonas de la cromatina, como es su acetilación. A través de este proceso la cromatina puede cambiar su densidad y permitir o impedir el acceso a los genes y su expresión. La metilación del ADN y la acetilación de las histonas pueden funcionar de forma coordinada.
Un mecanismo, más reciente, vinculado a la regulación epigenética, es el descubrimiento de los pequeños ARNs no codificadores denominado microARNs que son importantes en la regulación de la activación y silenciamiento de los genes (3). También funciona en estrecha relación con los otros mecanismos de la metilación del ADN o de las modificaciones de la cromatina. Y, más sorprendente, son los hallazgos recientes sobre el papel epigenético de las porciones grandes del ARN no codificante (4).
Las actuaciones epigenéticas, de acuerdo a lo ya expuesto, se ha comprobado que pueden tener lugar durante el desarrollo (desde gametos a recién nacido), sobre células diferenciadas o sobre células madre pluripotentes. Y, en cuanto a los lugares de regulación epigenética del genoma, pueden comprender desde promotores, regiones reguladoras distales, zonas de “imprinting”, cromosoma X (inactivación), etc.
Hoy día ya sabemos que las modificaciones epigenéticas participan en un buen número de procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Entre los fisiológicos, por ejemplo, la adquisición de memoria inmunológica de los linfocitos T20 o las bases neurobiológicas de la memoria, el aprendizaje y en la respuesta al estrés mediada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Entre los patológicos, algunas enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia y la depresión, otras neurológicas e, incluso, diversas formas de cáncer.
La posibilidad de cambios epigenéticos en las primeras fases del desarrollo nos lleva al tema de la asociación de los eventos adversos al inicio de la vida cuyas consecuencias sean una predisposición a ciertas patologías, mientras que a lo largo de la vida pueden darse cambios epigenéticos asociados con diversas enfermedades.
EPIGENÉTICA Y PERIODO PRENATAL

Dada la naturaleza de los procesos epigenéticos es deducible que si tienen lugar en el periodo prenatal pueden influir notoriamente en el desarrollo posterior del recién nacido. Destaquemos unos ejemplos:


Embriones cultivados. Se pueden producir modificaciones epigenéticas en el cultivo de embriones animales in vitro, como se ha comprobado en fertilizaciones asistidas de roedores, con cambios en marcadores epigenéticos, en la expresión génica y en el desarrollo potencial de los animales. En humanos, en técnicas de reproducción asistida, como inyección intracitoplasmática y fertilización in vitro (FIV) también se ha evaluado cierta asociación con anomalías en la metilación del ADN y los genes “imprintables”(5). Otros ejemplos humanos son los síndromes de Beckwith-Wiedemann y Angelman, debidos a alteraciones epigenéticas. Estas patologías han mostrado son de 3 a 6 veces más frecuentes en los niños nacidos por FIV.
Embarazadas: Nutrición

Diversos estudios epidemiológicos han concluido constatando la existencia de una estrecha relación entre la nutrición materna durante el embarazo y, por ejemplo, a corto plazo, un retardo de crecimiento intrauterino o, a más largo plazo, de diversas enfermedades crónicas de adultos, tales como cardiovasculares, obesidad y diabetes. Asociados a estos hechos se ha encontrado la existencia de ciertas modificaciones epigenéticas relacionadas con metilaciones del ADN o con modificaciones de las histonas.


Estrés materno

El maltrato de la madre durante el embarazo, a corto plazo afecta a un retardo de crecimiento intrauterino. A largo plazo los niños presentan anomalías como la existencia de una respuesta alterada al estrés, por fallo en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Esas respuestas alteradas de los hijos también se han encontrado en el caso de sus madres con depresión materna prenatal sugiriéndose que la base molecular epigenética consiste en la metilación del gen NR3C1 (receptor de gluco-corticoides), lo que depende del estado anímico de la madre (6).


Tabaco y alcohol

Son bien conocidos los efectos nocivos de su consumo en relación con el feto y con el desarrollo posterior y la vida adulta de los niños. En los últimos años se ha desarrollado una intensa labor investigadora que ha establecido que parte de Sue efectos los ejercen mediante procesos epigenéticos, comenzando a ser interpretados tales procesos a nivel molecular (7)




EPIGENÉTICA Y PERIODO POST NATAL

Estudios epidemiológicos en humanos y experimentales sobre animales han asociado diversos factores del periodo postnatal con posteriores comportamientos y patologías en la vida adulta.


Entre los factores del periodo postnatal con influencia para el desarrollo futuro se cuentan la calidad de vida familiar (vínculo materno), la pobreza, la depresión y ansiedad de la madre, etc. Loa factores que podrían ser regulados estarían el comportamiento y las enfermedades de respuesta al estrés a lo largo de la vida: obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, depresión, ansiedad, adicciones, patologías coronarias, etc. En el caso concreto de la asociación existente entre la pobreza y el futuro desarrollo emocional y cognitivo de los niños se ha demostrado que está mediada por la calidad de la interacción padres-hijos, de modo que si esta tiene una alta calidad, sobre todo si la madre anula el estrés en la transición del embarazo a la crianza el impacto de la pobreza se anula.
Uno de grupos de investigación más productivos sobre los mecanismos epigenéticos en el período postnatal es el encabezado por Michael Meaney. Desde el año 1988, dirige en la Universidad de McGill un grupo que trabaja, entre otras líneas, en el mecanismo por el cual la conducta materna, en ratas, afecta la respuesta al estrés de sus crías. Este estudio mostró que las crías de ratas muy cuidadas por presentaban un elevado nivel del receptor de glucocorticoides en hipotalámico y lóbulo frontal y ello terminaba traduciéndose en un menor nivel de factor liberador de corticotrofina en el hipotálamo, es decir, una menor respuesta endocrina al estrés (8).
EL DIÁLOGO GENOMA-AMBIOMA

Teniendo en cuenta que multitud de factores ambientales ("ambioma") pueden provocar o modificar a los diversos sucesos epigenómicos que configuraran el fenotipo final y, aunque, que ello puede ocurrir casi prácticamente en todas las células y en cualquier época de la vida, ese diálogo epigenético genoma-ambioma tiene una importancia extrema en la época prenatal, postnatal y educativa de los niños.

El Proyecto Epigenoma Humano podrá darnos en el futuro una información de gran valor para contestar al gran número de interrogantes que hoy nos podemos hacer sobre la naturaleza de los fenómenos epigenéticos, su importancia y la posibilidad de su regulación. Y ello solo se logrará con más y mejores investigaciones.
REFERENCIAS

(1). Horgan J. El Fin de la Ciencia. Barcelona. Paidós Ibérica, S.A., 1998.

(2) Holliday R. Epigenetics comes of age in the twenty first century. Journal of Genetics 2002; 81: 1-4.

(3) Saetrom P, Snøve O Jr, Rossi JJ. Epigenetics and micro-RNAs. Pediatr Res 2007; 61: 17R-23R.

(4) Morris KV. Non-coding RNAs, epigenetic memory and the passage of information to progeny. RNA Biol. 2009; 6(3): 242-7

(5) Santos F, Hyslop L, Stojkovic P, Leary C, Murdoch A, Reik W, Stojkovic M, Herbert M and Dean W. Evaluation of epigenetic marks in human embryos derived from IVF and ICSI. Human Reproduction, online July 15, 2010; doi:10.1093/humrep/deq151

(6) Oberlander TF, Weinberg J, Papsdorf M, Grunau R, Misri S, Devlin AM. Prenatal exposure to maternal depression, neonatal methylation of human glucocorticoid receptor gene (NR3C1) and infant cortisol stress responses. Epigenetics 2008; 3: 97-106.

(7) Haycock PC. Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective. Biology of Reproduction 2009; 81: 607–617



(8) Kappeler L, Meaney MJ. Epigenetics and parental effects. Bioassays 2010; online: 22 jul 2010, DOI: 10.1002/bies.201000015


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