Fármacos Hipolipemiantes



Descargar 90.41 Kb.
Fecha de conversión13.03.2017
Tamaño90.41 Kb.

Por: Franklin Castillero
Fármacos Hipolipemiantes
Hay que recordar que los lípidos son transportados a través de unas estructuras llamadas lipoproteínas. Estas lipoproteínas varían en cuanto a lugar de producción o de síntesis y de acuerdo a la carga de triglicéridos y colesterol. De tal suerte tenemos que las principales lipoproteínas son los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad, las lipoproteínas de densidad intermedia, las lipoproteínas de baja densidad y las lipoproteínas de alta densidad.
Desde el punto de vista patológico las más importantes son las LDL porque son las que mayor contenido de colesterol acarrean. Y este alto contenido de colesterol mayor que la de triglicéridos es lo que se considera que genera el efecto aterogénico.
Se ha descrito recientemente que las hipertrigliceridemias que son producto del incremento de los quilomicrones o del incremento de los VLDL no están tan relacionadas con el desarrollo de placas ateromatosas, pero SÍ están relacionadascon el desarrollo de diabetes y de hipertensión arterial por el efecto que ellas tienen sobre la estimulación de ciertas moléculas y ciertas estructuras que pueden incrementar la presión arterial o desarrollar diabetes.
El sitio de síntesis de los quilomicrones es el intestino y aquí ellos son cargados con los triglicéridos y el colesterol proveniente de la dieta.
Existen apolipoproteínas, proteínas que están en la membrana de las lipoproteínas y que actúan como fijadores a los receptores o a ciertas moléculas o estructuras dianas. Y son importantes ya que son blancos de dintintos fármacos usados en las dislipidemias.
En el caso de los quilomicrones, por ejemplo, tenemos la ApoB y la ApoE son las responsables de que, en el caso de los quilomicrones remanentes (los que llegan hasta el hígado), puedan unirse al hígado y verter su contenido de colesterol y triglicéridos (TGs).
La ApoE también es necesaria para que se fijen a receptores presentes en tejidos periféricos. Entonces la síntesis de estas apoliproteinas es importante para la formación de los quilomicrones.
Las HDL son las que proveen la ApoC2 y la ApoC3 a los quilomicrones son importantes porque a través de su paso por el vaso sanguíneo ellos van perdiendo triglicéridos, esto es gracias a la acción de la lipoprotein lipasa (enzima presente en las células endoteliales) ya que ellos tienen que hidrolizar los triglicéridos. Esta lipoprotein lipasa tiene que unirse a la ApoC para poder generar su mecanismo de actividad. Entonces esta ApoC2 es necesaria para que los quilomicrones pierdan su contenido de triglicéridos.
Las VLDL y las LDL tienen un mayor contenido de colesterol que de triglicéridos. La síntesis de las LDL es a partir del catabolismo de las VLDL, las VLDL son las que se forman en el hígado y tienen una proporción de colesterol y de triglicéridos 5:1. A medida que las VLDL pasan a través de las células endoteliales (las VLDL tambíen poseen ApoC2) se unen a la lipoprotein lipasa y van perdiendo esos triglicéridos, a medida que pierden sus triglicéridos se va dando su catabolismo hacia LDL (mayor contenido de colesterol que de triglicéridos).

Posteriormente, estas LDL deben ser captadas por las células o tejidos periféricos a través de su unión con las ApoB 100.


La ApoB 100 es la que va a reconocer los receptores de LDL tanto en el hígado como en otros tejidos.

La HDL es la que participa en el transporte inverso del colesterol, es importante reconocer que las HDL necesitan de estas apoproteinas ApoE, ApoA1 y ApoA2.


Nuestro organismo obtiene estás moléculas (TG y colesterol) a partir de la dieta o de fuentes endógenas de reserva; sin embargo, el colesterol y triglicéridos provenientes de la dieta son empacados y arrojados a través de los vasos linfáticos en forma de quilomicrones. Estos quilomicrones a través de la exposición de las lipoprotein lipasas van a empezar a depositar sucontenido de triglicéridos en los tejidos periféricos para ir formando posteriormente los quilomicrones remanentes. Estos quilomicrones remanentes que contienen en su estructura ApoB 48 tienen la capacidad para fijarse a receptores presentes en el hígado para llevar el contenido de colesterol y triglicéridos provenientes de la dieta. Una vez que el quilomicrón está en el hígado, el TG y colesterol de la dieta se une con el triglicérido y colesterol formados endógenamente. Parte de ese colesterol y parte de ese triglicérido va a regresar nuevamente al sistema gástrico a través de la circulación enterohepática y vuelven a ser empacados en forma de quilomicrones, pero otra parte de ese colesterol va a ser empacado en forma de VLDL que tiene un contenido alto de triglicéridos y menor de colesterol cuya relación es 5:1. Sin embargo sigue siendo una relación menos siginificativa que la de los quilomicrones cuya relación es 10:1 (por cada 10 moléculas

de triglicéridos, hay una molécula de colesterol).

A medida que estas VLDL, que también tienen en su membrana ApoB 48, empiezan a estar en contacto con la lipoprotein Lipasa, van a ir perdiendo triglicéridos, lo que hará que posteriormente empiecen a transformarse en LDL. Estas IDL y LDL pueden irse cuando están en exceso al subendotelio y formar las LDL oxidadas que posteriormente van a dar origen a las células espumosas, pero lo que normalmente debe ocurrir es que ellas vayan a los tejidos periféricos y sean captadas a través de receptores de LDL o que vayan al hígado donde también son captadas através de estos receptores de LDL, porque las LDL contienen en su estructura a la ApoB 100 que es la responsable de su unión a estos tipos de receptores.

Cabe destacar que la apolipoproteína más importante para efectos hepáticos es la ApoE.

En el caso de las HDL son las que captan el colesterol y promueven el transporte reverso del colesterol.
Niveles normales:


  • El colesterol total debe ser menor de 200.

  • Las LDL deben ser menor de 130. Aunque lo deseable es que estén por debajo de 100. La terapéutica va a tender a llevarlos niveles de LDL a los niveles más bajos posibles.

  • Si el paciente tiene un factor de riesgo (hipertensos, diabéticos, posee alguna enfermedad cardivascular) hay que evaluarlo y sugerirle una dieta a pesar de que tenga LDL= 130. para llevarlo a menos riesgo ya que ese paciente con riesgo tiene mayor probabilidad de desarrollar ateroesclerosis o hipercolesterolemia en poco tiempo.

  • Valores por encima de 130 siguen estando dentro de lo que se considera límite alto.

  • Por encima de 160 se considera que el reisgo es alto.

Si el paciente está dentro del límite alto y no posee factor de riesgo se le recomienda una dieta y una evaluación anual.

Pero si tiene factor de riesgo debe sugerir una mayor evaluación, lo que quiere decir que probablemente tengan que hacerse examen de lípidos aprox. 3 veces al año y hay que evaluar si hay que introducir un fármaco en ese paciente dependiendo de la gravedad de la otra patología cardiovascular concomitante.

Cuando el valor es alto y no tiene factor de riesgo hay que evaluar dieta y la posibilidad de introducir un fármaco. En las guías de tratamiento para este valor en las personas que no tienen factor de riesgo todavía no se establece que se tiene que empezar el tratamiento farmacológico. Si tiene valor de riesgo hay que introducirlo a dieta y a fármaco. El punto es que cuanto uno llega a ese nivel es bien difícil que el paciente no tenga un factor de riesgo.

Entre los riesgos Riesgos para enfermedades Cardiovasculares tenemos:

1. Hipertensión arterial

2. Diabetes

3. Insuficiencia renal y otras patologías

4. Otras que son muy sencillas: Historia familiar de hipertensión arterial, sedentarismo, tabaquismo, Obesidad o sobrepeso.
Es importante que se reconozca que las LDL son las principales moléculas que intervienen en la formación de las placasde ateroma y por ende el desarrollo de las células espumosas.
Proceso de Formación de las células espumosas:
1. Las LDL van al subendotelio, donde sufren un proceso de oxidación y tienden a inhibir a la Oxido Nitirico sintasa lo que me lleva a perdida de la función endotelial con reducción de oxido nítrico.

2. Estimula a otras enzimas (quimasas) que pueden promover la síntesis local de Angiotensina II.

Entonces son 2 cosas: inhibes el efecto vasodilatador y potencias el efecto vasoconstrictor, por lo tanto el lumen del vasose reduce.

Desde el punto de vista estructural, las LDL oxidadas estimulan al endotelio para que se expresen las moléculas de adhesión (VCAM). Esa VCAM va a hacer que los monocitos se adhieran, pero una vez que se adhieren esos monocitos tienen que ir hacia el subendotelio, tienen que activarse los factores quimiotácticos como el MCP-1 que es precisamente activado por las LDL oxidadas. Cuando las LDL oxidadas activan a este factor quimioatrayente los monocitos migran al subendotelio. Una vez en el subendotelio los ácidos grasos o algunas sustancias como la adrenalina y la propia angiotensina pueden hacer que los monocitos empiecen a expresar los receptores basureros. Estos receptores dependen de la activación del receptor activador de peroxisoma (PPAR ). Este receptor PPAR va a favorecer que el monocito exprese mayor numero de receptores de Scavenger. Cuando esos receptores se expresan, las LDL modificadas se van a unir (recuerden que esos son los receptores que van a favorecer la unión de los

LDL con los monocitos). Entonces esa unión va a formar la liberación de los lípidos y esos lípidos son los que van a inflar a ese monocito formando entonces a las células espumosas.
Ácidos grasos, adrenalina, angiotensinaActivación de PPAR ↑ receptores Scavengerunión de macrófagos a LDLoxliberan lípidosentran al macrófagoacumulaciónformación de célula espumosa.
La formación de las células espumosas trae como consecuencia la deformación de los monocitos. Esta deformación del macrófago va a tener como resultado la liberaciónde diferentes factores:


  • El factor tisular: Importante en la cascada de coagulación (activación de la vía extrínseca).

  • Activación de las citocinas: van a atraer a otras células pero además son sustancias proinflamatorias, por lo tanto van a inducir inflamación del subendotelio. También son promotoras del crecimiento, por lo tanto las células musculares lisas se hipertrofian, al hipertrofiarse el lumen vascular se va reduciendo cada vez más. Así empieza la formación de este fenómeno llamado ateroma.

  • Liberación de ROS (especies reactivas de oxigeno): también son proinflamatorios e inhiben a la NO sintasa.

  • Metaloproteinasas: Degradan las metaloproteinas, entre ellas, la de elastina. Cuando se está formando el trombo las elastinas se endurecen para que esa placa quede como aislada de forma tal de que esa placa no se rompa; pero la misma placa empieza a desarrollar metaloproteinasas que al final empiezan a degradar a la elastina. Cuando se degrada la elastina, la placa expuesta (conocida como placa vulnerable) en la menor sacudida (la menor pasada de un flujo rápido) se va a llevar la placa y se la va a llevar a un sitio de menor calibre donde va a tapar y va a producir isquemia. Esa es una de las razones por la cual el tratamiento de la hiperlipidemia no es reducir la placa, sino convertirla en una placa estable. Esto es lo que hacen las estatinas. Las estatinas al reducir las LDL lo que hacen es que promueven la estabilización de la placa, al hacerla una placa estable, la placa está ahí pero no es peligrosa, ella está reduciendo el lumen del vaso pero la sangre sigue pasando (no hay isquemia).

Los macrófagos no son los únicos que llegan a la formación de la placa de ateroma, también llegan los linfocitos T y los basófilos, entonces en esos sitios también hay liberación de histamina (que provoca dilatación), al dilatar el endotelio va a haber mayor extravasación.


Cuando la placa se forma el lumen del vaso disminuye, entonces cuando la sangre empiece a incidir sobre ella, se va a llevar al endotelio y entonces en ese punto la placa ya no es solamente componente lipídico sino que también hay fibrina y agregación plaquetaria, esto hace que la placa quede totalmente expuesta y es más vulnerable precisamente porque los entramados de fibrina son contrarrestados por una alta liberación de heparina liberada por lo macrófagos. La heparina tiende a degradar la fibrina, pero esa degradación de fibrina es totalmente contrarrestada por el incremento del factor tisular lo que hace que el desbalance se pierda y la placa este como tambaleante, entonces en el momento en el que la presión arterial aumenta o haya una vasoconstricción local, se la lleva.
Lo que se busca entonces es que ese sitio desarrolle un endotelio funcional y luego que ese endotelio funcional participe de la inhibición de ciertos factores locales para impedir entonces la inflamación.
Hiperlipidemias – Clasificación:

Según Frederickson, las hiperlipidemias se clasifican en 1, 2A, 2B, 3, 4 y 5. Sin embargo, hay un tipo de hiperlipidemiaque es la hiperlipidemia primaria (hiperlipidemia familiar-relacionada con la herencia-). que comprende la hipercolesterolemia familiar y la hipercolesterolemia ApoB 100 defectuosa familiar, que son los dos tipos de hiperlipidemias con que más frecuencias se ven en los pacientes pediátricos.


En los pacientes pediátricos, se desarrolla obesidad mórbida por hiperlipidemia, precisamente está relacionado con estos dos eventos, porque cada una de ellas está relacionada con un cambio en un cromosoma determinado. En el cromosoma 19 se ve una delección que hace que se reduzca la síntesis o la expresión de los receptores de LDL. Si el niño nace con un defecto para producir receptores de LDL entonces las LDL van a estar en exceso y por lo tanto se van a depositar en el subendotelio. Por otro lado, está la ApoB 100 defectuosa, como la Apo B100 promueve su unión a los receptores hepáticos y tisulares si están defectuosas va a haber problemas con aquellas lipoproteínas que contienen ApoB100 en su estructura (LDLs), esto es lo que hace que estos niños desarrollen placas de ateroma. Estos niños van a desarrollar una hiperlipidemia bien marcada. De hecho se considera que en los niños con esta enfermedad su promedio de vida es de 20 años por lo mucho 40. La mortalidad por este tipo de patología es bien alta.
En cuanto a la clasificación de Frederickson:

  • Hiperlipidemia tipo 1: está relacionada con un incremento de los quilomicrones, por lo que las partículas aumentadas en plasma son los triglicéridos, el colesterol en este tipo de patología permanece prácticamente invariable. En este caso, la hiperlipidemia 1 está relacionada con una deficiencia genética para producir lipoprotein lipasa, lo que quiere decir que si el paciente no produce lipoprotein lipasa o no tiene la capacidad para expresar el gen de la lipoprotein lipasa, cuando los quilomicrones pasan por el endotelio no liberan los triglicéridos y esto hace que el triglicérido plasmático se incremente.

También se ha relacionado con una deficiencia de la ApoC2. En las células endoteliales está la lipoprotein lipasa; en los quilomicrones está la ApoC2. Ambas (la lipoprotein lipasa y la ApoC2) son las que se unen, entonces si hay deficiencia de una o de la otra al final los triglicéridos aumentan.


  • hiperlipidemia tipo 2A: es la que hay incremento solamente de LDL, entonces lógicamente vamos a observar un incremento del colesterol total y los triglicéridos permanecen invariables.

  • La Hiperlipidemia tipo 2B: hay aumento de la LDL y la VLDL, se puede entender que hay aumento de triglicéridos y de colesterol, ya que las VLDL acarrean más triglicéridos que colesterol y las LDL acarrean colesterol, entonces van a incrementarse ambos valores.

  • Hiperlipidemia tipo 3: ↑ IDL, donde el TG y colesterol tienen una relación 1:1 por lo que ambas moléculas estarán incrementadas.

  • Hiperlipiemia tipo 4:↑ VLDL, que acarrean triglicéridos principalmente. El colesterol puede estar incrementado o puede no variar.

  • Hiperlipidemia relacionada con la diabetes (hiperlipidemia 5): Incremento de quilomicrones y de VLDL, si son quilomicrones estará aumentado principalmente triglicéridos pero como también hay VLDL que acarrean colesterol, hay un ligero incremento de colesterol.

Esta clasificación es importante en el tratamiento, ya que dependiendo de quién esté elevado, vamos a utilizar uno u otro fármaco, porque hay fármacos que abaten mejor a los triglicéridos y otros que abaten mejor al colesterol.


Ejm: Los fibratos abaten grandemente a los triglicéridos y las estatinas son las que mejor abaten al colesterol. Vemos que en la hiperlipidemia tipo 1 y tipo 5 vamos a tener aumentados principalmente los triglicéridos por lo que vamos a utilizar los fármacos que van a abatir a los triglicéridos, sin importar si abaten grandemente al colesterol.
Factores de riesgo relacionados con la ateroesclerosis:

Trombosis o desarrollo de la agregación plaquetaria

Hipertension arterial

Enfermedades coronarias

Habito de fumar

Edad

Las HDL son un factor de riesgo negativo. Rango de HDL de 50-65. Si se tiene HDL bien elevadas (buenas) se resta un factor de riesgo.


Fármacos Hipolipemiantes

Estatinas (principal grupo de estos fármacos)

Las estatinas inhiben a la enzima que limita la síntesis de colesterol endógeno: 3-hidroximetilglutarilCoA reductasa. Al limitar esta enzima esta síntesis de colesterol cae. El colesterol actúa normalmente como estimulante de cierta respuesta, pero cuando el colesterol se reduce se activa un sistema de proteasas. Este sistema de proteasas va a tener como función estimular al elemento de la respuesta de los esteroles, que actúa sobre un receptor nuclear para promover síntesis de los receptores de LDL. Al final, las LDL están disminuidas porque hay mayor población de receptores y mayor captación de LDL, por lo tanto hay una reducción de las LDLs por los 2 mecanismos. Porque si la síntesis de colesterol se reduce, el empacamiento de las VLDL disminuye, entonces hay menos LDL, ya que son producto de las VLDL.


Debido a estos mecanismos, es lógico saber que las estatinas actúan reduciendo LDLs. Entonces un solo mecanismo tiene 2 consecuencias: Menor formación de LDL y Menor captación de LDL.


¿Cuáles son las estatinas?

Mevastatina: fue la 1ra; pero no se utilizó en clínica debido a su alta toxicidad. Fue aislada del hongo Penicillium. También tenemos Lovastatina, Sinvastatina, Pravastatina, Fluvastatina, Atorvastatina


La FDA solamente reconoce como uso a la Sinvastatina, Pravastatina, Atorvastatina, y a la Lovastatina. No se reconoce ni a la Fluvastatina, Rosuvastatina, ni a la Mevastatina (nunca tuvo utilidad clínica)

La reducción que ellas ejercen sobre las LDL es dosis dependiente: a medida que aumentamos la dosis aumentamos la reducción de las LDL. Ellas reducen a los triglicéridos pero lo hacen de una manera muy discreta, no es tan significativo el efecto que ellos tienen sobre tirglicéridos, este efecto depende mucho de la idiosincrasia del paciente.

También se ha visto que pueden aumentar de manera discreta a las HDL.

Prácticamente no tienen efecto sobre la lipoproteína A. La lipoproteína A guarda mucha relación con la plasmina, estructuralmente ella tiene un sitio muy parecido a la plasmina con la diferencia que ella no es capaz de degradar a la fibrina. La lipoproteína A es una lipoproteína protrombótica porque cuando hay lipoproteína A ella compite con la plasmina por su unión a la fibrina. La plasmina se une a fibrina y la degrada inhibiendo o degradando al trombo.

La lipoproteína A guarda una relación estructural con la plasmina, pero cuando la lipoproteína A se une a la fibrina impide que la plasmina se una pero la lipoproteína A no degrada fibrina, por lo que el efecto es protrombótico. Además, la lipoproteína A es muy parecida a la LDL por lo tanto también sufre proceso de oxidación subendotelial y también participa de la formación de células espumosas.

En resumen:


  • ↑HDL

  • ↓LDL

  • ↓Tg

  • No afecta Lipoproteina A


Clasificación de las estatinas

1ª generación: Lovastatina, Fluvastatina, Pravastatina.

2ª generación: Sinvastatina, Atorvastatina.

3ª generación: Rosuvastatina.


Las que más abaten a las LDL parecen ser las de 3ª generación. Para la rosuvastatina se ha descrito una mayor potencia y una mayor eficacia. El problema que tiene es que se relaciona con mayores efectos adversos. Actualemente se ha relacionado un beneficio de la rosuvastatina en el uso de pacientes con HTA debido aque disminuyen la proteína C reactiva.

Sinvastatina y Atorvastatina son las que mas se han relacionado con el incremento de las HDL, también son las que mejor abaten a los triglicéridos. Por eso los cambios sobre los triglicéridos son muy variables, ya que va a depender del paciente y del tipo de estatina que se emplee.

Las estatinas se han ido clasificando de acuerdo a su potencia, de 1ª a 2ª y 3ª generación se ha ido aumentando su potencia.
Características farmacológicas

Estos fármacos se consideran de primera elección porque la frecuencia y gravedad de los efectos adversos es relativamente baja. El tratamiento con estatinas mejora la vasodilatación coronaria dependiente de la capacidad endotelial.

Las estatinas son los únicos fármacos que abaten el colesterol y que han logrado influir sobre la estabilidad de la placa, los mecanismos son muy sencillos, porque están derivados precisamente de la reducción de las LDL; si se reduce LDL inhibo la infiltración de monocitos. Si hay reducción de monocitos, hay menor liberación de metaloproteinasas; si hay menor liberación de metaloproteinasas, la matriz extracelular se estabiliza, es decir la placa de elastina y colágeno permanece intacta y por lo tanto la placa se vuelve estable.
También Inhiben la proliferación celular de células musculares lisas de las paredes arteriales. La proliferación celular causa una hipertrofia que va a reducir el lumen del vaso.

En modelos invitro, mas no in vivo, se ha logrado demostrar que tienen un efecto antiagregante plaquetario, y es lógico, porque por una parte los macrófagos tambien liberan Calcio, por lo que pueden promover la agregación de las plaquetas y también porque funcionalmente al reparar el endotelio significa que las plaquetas no se van a adherir con mucha facilidad. Entonces se espera que endógenamente ocurra lo mismo: que la agregación plaquetaria sea menor cuando se administran fármacos como la estatina.

A medida que la placa se va llenando de más células espumosas y de lípidos, esa placa va destruyendo rápidamente a la matriz exctracelular, al destruir la matriz extracelular esa placa queda vulnerable porque destruye a la matriz y el endotelio y va a haber mayor agregación plaquetaria y mayor proceso de trombosis. Esta placa se desprende y va a parar a un sitio (normalmente las arterias coronarias o las arterias cerebrales) donde obstruye el flujo y evidentemente va a provocar una isquemia.
Uso de las estatinas en niños

Pravastatina Atorvastatina Sinvastatina Lovastatina

Se ha logrado observar en diferentes estudios una reduccion de las LDL acompañada de una reduccion del colesterol total y cambios de la ApoB100. Se ha observado un efecto modesto de las HDL porque el incremento puede llegar hasta un 11%. También se ha observado que en niños han logrado reducir la tasa de TGs.

Lo que interesa reducir principalmente en niños es LDL.

Las reducciones más importantes en niños se han observado con la administración de Atorvastatina en dosis de 10-40 mg/día.

El colesterol es importante en niños debido al desarrollo del SNC y a la producción de hormonas sexuales. No se sabe si hay un efecto adverso en cuanto a su desarrollo debido a que los estudios se hacen sobre las estatinas no sobrepasan los 5 años.

Como estos pacientes tienen tan pocas probabilidades de vida, las estatinas van a prolongar la vida de estos pacientes.
Ezetimibe es una molécula que promueve la captación de ácidos grasos provenientes de la dieta impidiendo su absorción (impide la absorción de ácidos grasos provenientes de la dieta). Cuando se ha asociado estatinas con ezetimibe se ha mejorado el efecto que tienen las estatinas sobre las LDL y se logra reducir las dosis de estatinas. Es decir tenemos menos efectos de las estatinas sobre el niño, menos efectos de las estatinas sobre la síntesis del colesterol, pero aumentamos la

eficacia de la reducción de las LDL hasta en un 20%.


Existen ciertas condiciones en las que hay que evaluar el uso de las estatinas: Pacientes asiáticos, Pacientes con insuficiencia hepática, con hemodiálisis y pacientes con insuficiencia renal.

Se han descrito datos de toxicidad muscular relacionadas con el uso de estatinas, esto hace que se tengan que hacer determinaciones de CK(creatinina cinasa).

Cuando el paciente va a empezar un tratamiento con estatinas no es obligatorio medir la CK antes del tratamiento. La CK se mide antes del tratamiento si el paciente posee un riesgo asociado a miopatías, ya que la administración de estatinas puede agravar esa condición.

En el caso de que se produzca el efecto adverso tengo que reducir la administración de estatinas y se recomienda terapia combinada con otro fármaco hipolipemiante. Si los síntomas persisten tengo que sustituir la estatina por otro fármaco.


Interacciones

Las estatinas tienen muchísimas interacciones, las que pueden aumentar el riesgo de los efectos adversos son las siguientes:



  • En el caso de las estatinas + fibratos/niacina: también son fármacos hipolipemiantes y también son relacionados con miopatías, por lo que puedo incrementar el riesgo de producir una rabdomiolisis.

  • La eritromicina y la ciclosporina puede incrementar los niveles plasmáticos de las estatinas.

Las estatinas pueden promover el desarrollo de otros efectos adversos como:

Trastornos Gastrointestinales y Erupciones cutáneas. (menos frecuentes y menos importantes)

No se ha establecido la seguridad de uso durante el embarazo.

Mujeres en tratamiento con estatinas se recomienda utilizar métodos anticonceptivos para que no quede embarazada. No se administra en embarazo porque el feto necesita el colesterol.
Resinas de Intercambio iónico

Actúan exclusivamente en el tracto gastrointestinal, no se absorben porque son estructuras de elevado peso molecular que no son capaces de atravesar la membrana. Como su nombre lo dice son unas resinas que absorben a los ácidos grasos y sales biliares. Ellas adhieren a los ácidos grasos y sales biliares en el tracto gastrointestinal promoviendo una mayor eliminación y promoviendo una reduccion de quilomicrones. Al reducirse los quilomicrones va a haber por lo tanto menor TGs. Al alterar la captación o la llegada de TGs y colesterol al hígado van a producir mayor actividad de la HMG-CoA reductasa. Esto hace que se requiera terapia concomitante con estatinas al inicio de la terapia, ya que después de 2 semanas prevalece el efecto hipolipemiante de las resinas.


Cuando el colesterol se reduce se activan proteasas que a su vez van a activar elementos de respuesta de esteroles, por lo tanto, las resinas de intercambio al reducir el colesterol hepático va a reducir las LDL y por lo tanto aumentar la expresión de receptores de LDL (también tiene un efecto adicional).

Son también denominadas secuestradoras de ácidos grasos biliares, ejercen un tipo de antagonismo químico, ya que fijan a los ác. grasos y sales biliares y lo arrastran con ellas hacia las heces, por eso es que provocan diarreas grasas.


Colestipol y Colestiramina son los dos fármacos conocidos como resinas de intercambio iónico.
Efecto final:

  • Reduccion del colesterol.

  • Aumento de receptores de LDL.

  • Reduccion de las LDL.

Las resinas de intercambio son las que mejor establecidas estaban en el tratamiento de los pacientes pediatricos con hipercolesterolemia. Hasta hace unos meses que se da la publicación que establece que las estatinas se pueden utilizar.


Son de 2da línea cuando las estatinas no logran reducir los niveles de LDL. (Hay pacientes que hay que suspender el tratamiento porque la rabdomiolisis o los efectos adversos de las estatinas son tan grandes que no se puede aumentar la dosis.)

Se administran v.o. disueltas en grandes volúmenes pero poseen un sabor desagradable. Eso ha hecho que las resinas de intercambio a pesar de que son los fármacos mejor establecidos en la hipercolesterolemia infantil no posean buena efectividad porque los niños abandonaban la terapia.

Inicialmente pueden aumentar TGs porque si estamos reduciendo TGs de la dieta, el diacilglicerol va a formar TGs mediante el diacilglicerol acetil transferasa. Normalmente, la reduccion del TG hepático lo que hace es que estimula a la Diacilglicerol-CoA reductasa. Estos TGs luego bajan a niveles basales. Esto quiere decir que las resinas no abaten TGs.
Las resinas pueden aumentar muy discretamente los niveles de HDL.
El principal incoveniente de uso son los efectos adversos y el sabor desagradable:

Nauseas, flatulencias, hemorroides, esteatorrea, meteorismo, estreñimiento, indigestión, pirosis. Hipoprotrombinemia y problemas de la coagulación debido a la vitamina K. La vit. K es una vitamina liposoluble, al igual que los ác. grasos y sales biliares se adhiere a las resinas de intercambio y se excreta. Al haber menor concentración de vit. K los factores de coagulación no se gammacarboxilan (factores: II, VII, IX y X. trombina) por lo tanto habra hipoprotrombinemia.


Interacciones

Puede reducir la absorción de digitálicos, warfarina, propranolol, tetraciclina, tiroxina, hipolipemiantes.

Como se reduce la absorción hay que espaciar las administraciones, por lo que las resinas de intercambio se administran 4 horas antes del fármaco, o el fármaco se administra 2 horas antes de la resina.
Inhibidores de la NPC1-L1

La NPC1-L1 es una proteína que se localiza en el borde en cepillo de las células del epitelio gástrico, es la proteína que transporta ácidos grasos y sales biliares hacia la circulación enterohepática. Esta proteína es inhibida por un fármaco llamado Ezetimibe. El ezetimibe bloquea a la proteína impidiendo que estas se absorban. En este caso el ezetimibe no afecta la absorción de vit K ni de otras vitaminas liposolubles ni fármacos, simplemente porque bloquea un mecanismo de transporte de ácidos grasos. Tiene efectos adversos muy parecidos a los mencionados con las resinas de intercambio iónico, como esteatorrea.


Fibratos

Son fármacos que actuan sobre los receptores nucleares PPAR, el tipo de receptores que está involucrado en la síntesis de ac. grasos es el PPAR α(alfa). Estos fibratos se pueden unir a estos receptores para promover o inhibir la expresión de ciertas estructuras proteicas. Los fibratos pueden aumentar la expresión de receptores de LDL pero también pueden promover la expresión de lipoprotein lipasa y de la Apo A1 y de la Apo A2.

Bajo estos conceptos las moléculas que pueden ser afectadas por los fibratos son:


  • LDL (disminuye).

  • HDL (aumentan): están formadas por Apo A1 y Apo A2.

Si aumentamos la expresión de lipoprotein lipasa afectamos los TGs, entonces las moléculas afectadas serían quilomicrones y VLDL, que contienen en su estructura a la Apo C2, la cual se va a unir a la lipoprotein lipasa para vertertodo su contenido de TGs. Entonces este incremento de la lipoprotein lipasa va a ser favorecida para los pacientes que tienen TGs aumentados. En pacientes con hipercolesterolemia tipo I, no va a estar favorecido el incremento de la lipoprotein lipasa debido a que es congénita.
Los fibratos van a reducir además la expresión de la ApoC3, la ApoC3 se interpone entre la ApoC2 y lipoprotein lipasa, por lo que no deja que se unan y afectara los TGs.
Tambien reduce la expresión de citocinas, del TNF- α y también hay una reduccion de la expresión de la HMG-CoA reductasa, por lo que hay menos síntesis endógena de colesterol.

El Clofibrato hoy en día ya no se emplea, porque aumentó la mortalidad en los pacientes. Con ninguno de los otros fármacos se ha demostrado aumento de la mortalidad de los pacientes.

Como es de esperarse estos fármacos van a abatir grandemente a los TGs. Después de la Niacina son los que mejor abaten a los TGs. Sin embargo el efecto sobre las LDL es nulo para el Genfibrocil y para los fibratos de 2da y 3ra generación pueden ser hasta de un 20% o quizás un poco más.


  • Si quiero abatir TGsfibratos

  • Si quiero abatir LDL  estatinas

Ambas se administran en la hipercolesterolemia tipo 2B, que es la combinada, hay que cuidar el riesgo de producir rabdomiolisis en este caso.

Se utilizan cuando existe incremento de TGs plasmáticos como complemetores de la dieta. La utilidad mayor la presentan en la hiperlipidemias III y en la IV y no son útiles en la hiperlipidemias I cuando es por déficit congénito de lipoproteinlipasa.
No abaten el colesterol en un límite similar a las estatinas o al ácido nicotínico y no son de 1ª línea en el tratamiento de las hiperlipidemias.
Los efectos adversos van desde náuseas, dolor abdominal, hasta efectos más severos como son el síndrome parecido a miositis-gripe, pero también puede tener reacciones alérgicas, alopecia, impotencia, anemia, aumento de peso y leucopenia. Son más severos que con las estatinas, por lo tanto las estatinas siguen siendo de 1ª línea.
NO están indicados ni en embarazdas ni en niños, tampoco están indicados en insuficiencia renal ni en disfunción hepática, porque se excretan por vía renal y se metabolizan a nivel hepático.
Los fibratos potencian el efecto de fármacos anticoagulantes, porque los fibratos pueden inhibir la expresión del factor tisular, por lo que pueden promover la expresión de un efecto anticoagulante per sé.

Se une fuertemente a proteínas plasmáticas, lo que hace que además puedan interaccionar con fármacos como la warfarina que también pueden unirse fuertemente a proteínas plasmáticas.



Interacciona con otros fármacos hipolipemiantes, sobre todo con estatinas y niacinas. (miositis)
Probucol

El mecanismo de acción no se conoce, es un fármaco de 2da o 3era elección. Rara vez se emplea debido a que no abate significativamente nada y el establecer el efecto terapéutico es difícil, porque tarda hasta 4 meses para alcanzar concentraciones máximas eficaces. Después que se suspende tarda hasta 6 meses en revertir su efecto. Esto puede ser potencialmente benéfico, pero lo malo es que esto quiere decir que este fármaco se está depositando en tejidos y esto es peligroso porque a posteriori puede ocasionar neoplasia u otros tipos de situaciones.

Lo importante con el Probucol es que tiene un efecto antioxidante, y esto ha hecho que conjuntamente con las estatinas promueva una mayor estabilidad de la placa.
Niacina

Hasta hace 2 años no se conocía mecanismo de acción y fue el primer fármaco utilizado como hipolipemiante (lleva más de 50 años). Se han descrito dos mecanismos de acción importantes en cuanto al efecto de la niacina:

1. La niacina inhibe a la diacilglicerol acetil tranferasa, lo que va a reducir la síntesis endógena de los TGs. La niacina es de lo fármacos que mejor abate a los TGs. Al reducir los TGs va a haber una reduccion de la adhesión de los TGs a la ApoB, porque normalmente los TGs actúan como estímulo para promover la producción de ApoB, debido a que ellos tienen que empacarse para producir quilomicrones y los quilomicrones requieren de la ApoB48. Si hay menor producción de ApoB los TGs no se pueden empaquetar en forma de quilomicrones y al no poderse empaquetar va a haber también reducción de VLDL, porque ellas también llevan ApoB48 en su estructura y las LDL también disminuyen. Al final, un solo evento, o sea, una sola diana marca toda la efectividad que tiene la niacina, porque va a haber una reducción de lipoproteinas que contienen ApoB48 como son: la

VLDL, la LDL y la lipoproteina A. La niacina es la única droga hipolipemiante que abate significativamente a esa lipoproteina A. Por lo tanto, la niacina es la única que tiene un efecto antitrombótico.


2. El receptor específico para la niacina inhibe la degradación de la ApoA1, al incrementar la concentración de ApoA1 aumenta HDL y aumenta el transporte reverso del colesterol, todos estos eventos disminuyen el desarrollo del proceso aterogénico.
La niacina produce vasodilatación intensa, provoca aumento de la presión intracraneal con migraña, relacionada con diabetes y glaucoma. Las niacinas no abaten fuertemente las LDL, lo hacen hasta un 15%.

La latencia es aproximadamente de 2 horas y la duracion del efecto de una sola dosis es de 4 horas. El efecto se retroalimenta por si solo, es decir, que a pesar de que se acaba a las 4 horas el efecto se sigue dando.

No se puede reducir la dosis de manera drástica porque la niacina ejerce un efecto rebote aumentando el colesterol y los TGs.

Las niacinas son los fármacos que mejor abaten a los TGs. En la hiperlipidemias tipo V hay incremento de quilomicrones y hay incremento de las VLDL. La niacina está contraindicada en la Hiperlipidemia tipo V porque esta es la hiperlipidemias relacionada con diabetes y la niacina aumenta la Glc.

La niacina además ↑ácido úrico (contraindicado en gota), ↓tolerancia a la glucosa, se ha asociado a úlcera péptica, pérdida de la visión., arritmias.

En la tipo I los fibratos no poseen utilidad por ser una patología congénita.

En el resto el fármaco de elección es la estatina, exceptuando cuando hay incremento de IDL que pueden utilizarse fibratos, ya que abaten tanto TGs como colesterol.


Relación coste/beneficio

Las estatinas son las más costosas, pero también desde el punto de vista de la reducción de las LDL son las más significativas.

El ácido nicotínico es el más barato (es una vitamina) y aumenta las HDL y reduce significativamente los TGs, su problema es que posee muchos efectos adversos.

Los secuestradores de ácidos biliares (colestiramina y el colestipol) también son bien baratos: reducen LDL, las HDL pueden aumentar hasta un 5% y no afecta a los TGs.



Los fibratos tienen un coste elevado, abate significativamente a los TGs. Las niacinas abaten mejor los TGs que los fibratos.

En diabetes Mellitus II el hipolipemiante de elección es el genfibrocil, o el fenofibrato.


La base de datos está protegida por derechos de autor ©bazica.org 2016
enviar mensaje

    Página principal