Genética Molecular Aplicada: Nuevas Aplicaciones de la Genética Molecular, Genómica, Transcriptómica y Proteómica



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Genética Molecular Aplicada: Nuevas Aplicaciones de la Genética Molecular, Genómica, Transcriptómica y Proteómica
Antonio Reverter

Tony.Reverter-Gomez@csiro.au

CSIRO Livestock Industries, 306 Carmody Rd., Brisbane, QLD 4067, Australia



RESUMEN

En el presente artículo se ofrece una revisión del impacto que hasta la fecha han tenido las nuevas técnicas moleculares en el campo de la evaluación y mejora genética animal. Tres componentes diferenciados se abordan incluyendo la predicción del valor mejorante, la identificación de expresión diferencial a nivel del ARN, y los usos de las técnicas proteómicas. El artículo termina con la presentación, abierta a discusión, de una serie de consejos personales de uso práctico.



Palabras Clave: Genética animal, genómica animal, proteómica animal.
SUMMARY

The present article offers a review of the impact that the new molecular techniques have had, and are having, in the field of genetic evaluation and improvement of livestock. Three clearly differentiated components are being discussed including the prediction of breeding value, the identification of differential expression at the level of the RNA, and the uses that proteomics techniques have revealed. The article finishes with the presentation, open for discussion, of a series of practical suggestions.



Key Words: Animal genetics, animal genomics, animal proteomics.
INTRODUCCIÓN

La avalancha de herramientas moleculares genéticas, genómicas, transcriptómicas y proteómicas de la última década ha dejado al genetista cuantitativo dedicado a la mejora genética animal en una situación que sólo se puede clasificar de perversa. Cuando las características del tipo de datos que una herramienta emergente se consiguen entender hasta el punto de poder usar la información que aporta de una manera coherente, dicha herramienta se ve sustituida por una nueva supuestamente más eficaz y paradójicamente tanto o más asequible que la anterior.

Al mismo tiempo, parámetros tan básicos y perfectamente conceptualizados en el campo de la genética cuantitativa tradicional como es la heredabilidad se ven, en la era genómica, perturbados en su significado e incluso en ocasiones ignorados (Visscher et al. 2008).

Ante semejante incongruencia, resulta pertinente reflexionar sobre cuáles han sido, y están siendo, las aplicaciones de la genética molecular en el campo de la evaluación y mejora genética animal y concentrándose en el impacto, no sólo científico sino también práctico, que se puede atribuir a dichas aplicaciones.

El presente artículo ofrece un recuento, aunque no exhaustivo, si con el suficiente alcance como para abordar los tres componentes principales incluyendo la predicción del valor mejorante, los estudios de expresión de genes a nivel del ARN, y los usos que hasta la fecha se han dado de las técnicas proteómicas. Revisiones similares se encuentran en Prayaga y Reverter (2007) y en Kadarmideen y Reverter (2007). Para el caso particular de los avances y aplicaciones genómicas en especies ganaderas, revisiones útiles incluyen las de Andersson y Georges (2004) y la de Womack (2005).

Finalmente, y puesto que el presente trabajo forma parte del la sesión plenaria que abre la XI Reunión Nacional de Mejora Genética Animal que se celebrará en Sevilla del 19 al 21 de Junio del 2008, me he tomado la libertad de usar una estructura menos rígida que la de los artículos puramente científicos y adoptando un todo divulgativo, y en ocasiones hasta jocoso, con la esperanza de despertar un diálogo ameno y, si cabe, una controversia sana.


MATERIAL Y MÉTODOS Y …a veces RESULTADOS

Predicción del Valor Mejorante – De ‘Caja Negra’ a ‘Cuarto Oscuro’

La predicción de fenotipos y la estimación de la contribución genética usa herramientas maduras. Sin embargo, la base genética que, en mayor o menor medida, gobierna dichos fenotipos sigue mayormente desconocida. Estimas precisas de parámetros genéticos, incluyendo heredabilidades y correlaciones genéticas aditivas para caracteres de interés se obtienen resolviendo las ecuaciones de modelo mixto de Henderson (Henderson, 1984), las cuales implementan ideas que basan su origen en Fisher (1918). Desde mitad de la década de los 80, dichas herramientas se han usado de forma rutinaria para la realización de la evaluación y selección genética de especies ganaderas mediante predicciones lineales e insesgadas de los valores mejorantes. Mientras tanto, los genes causantes del mérito genético, o de la susceptibilidad a enfermedades, así como el mecanismo por el cual dichos genes actúan se han considerado una ‘caja negra’.

De cara a entender dicho mecanismo, escaneos genómicos de baja densidad se han usado en varias especies (Patterson et al., 1988; Andersson et al., 1994; Georges et al., 1995) siendo la intención principal la localización de ‘quatitative trait loci’ (QTL) y usando métodos que en su mayoría se diseñaron en la década anterior (Geldermann 1975; Soller et al., 1976; Lander y Botstein 1989; Soller 1990). Sin duda, QTL se han localizado usando estos procedimientos, y muchos parecían tener un efecto mucho mayor que el inicialmente esperado. La Tabla 1 presenta el número de publicaciones, QTLs y caracteres para cuatro especies ganaderas y de acuerdo a la base de datos AnimalQTL (http://www.animalgenome.org/QTLdb/). Cabe destacar que, incluso cuando la mutación responsable o causal de algunos de estos QTLs también ha sido identificada, la predicción fiable del fenotipo sigue ausente, excepto en los pocos casos en los que el gen mayor se ha identificado (Dekkers 2004).

Acto seguido, varios métodos se propusieron para incorporar variaciones del ADN en la selección asistida por marcadores (MAS por ‘marker assisted selection’) usando modelos de herencia mixta que combinan el componente poligénico con un componente debido al efecto del QTL (Fernando y Grossman 1989; Goddard 1992; Hoeschele 1993; Van Arendonk et al., 1994; Saito y Iwaisaki 1996; FRISCO y Melchinger 2005 y 2006; Lee y Van der Werf 2008). Sin embargo, los beneficios del MAS están limitados por la proporción de la varianza genética explicada por el QTL (Meuwissen y Goddard 1996) y la incorporación de varios QTL en estos modelos representa una carga computacional prohibitiva.

Anticipando la llegada de escaneos genómicos de alta densidad basados en ‘single nucleotide polymorphisms’ (SNP), modelos teóricos, denominados selección genómica (Meuwissen et al. 2001; Gianola et al., 2006; Habier et al., 2007) han demostrado, con datos simulados, que dichos métodos serian capaces de producir predicciones del valor mejorante con precisión equivalente o superior a la obtenida con métodos tradicionales. Dependiendo del método usado (medias mínimo cuadráticas, predicciones lineales insesgadas, o métodos Bayesianos), dichos estudios parecen indicar que la selección genómica puede generar predicciones con precisión mayor al 70%. Hasta la fecha, y aunque se sabe que la selección genómica ya se practica a nivel comercial por lo menos en ganado vacuno lechero, el único estudio publicado con datos reales (Valdar et al., 2006) usó 1.904 ratones y 13.459 SNPs. En dicho estudio, los autores hallaron que la varianza genética basada en QTLs era, como media, un 73% de la estimada con métodos tradicionales basados en pedigrís, aunque no intentaron predecir el fenotipo. La expectativa es que tamaños muestrales limitados resultarán en correlaciones pequeñas entre valores mejorantes estimados via pedigrís y los estimados vía selección genómica, y que la magnitud de dicha correlación dependerá en gran medida en el método usado (Meuwissen et al. 2001).

Sin embargo, mientras la selección genómica se hace, si se hace, una realidad rutinaria que sustituya a los métodos tradicionales en la selección genética animal, la disponibilidad de genotipados de SNPs en altas densidades ya está dando resultados tanto en el campo de la identificación nuevos QTL (Barendse et al. 2007) como en el de mutaciones causales de fenotipos de interés (Charlier et al. 2008).

Finalmente, y de forma similar a lo que el uso de los SNPs está dando en genética humana con respecto a la caracterización de grupos étnicos, se espera que las mismas técnicas permitan avanzar estudios filogenéticos en razas de especies ganaderas así como la reconstrucción precisa de genealogías. La Figura 1 presenta cómo un simple análisis de grupos jerarquizados aplicado a los 189 terneros genotipados por ~10 mil SNPs en Barendse et al. (2007) permite la distinción de las 7 razas ahí representadas.

Libertad de Expresión – Bienvenido Mr. Microarray

Uno de los mejores intentos a ‘iluminar el cuarto oscuro’ se debe a los estudios de expresión genética vía microarrays. De forma resumida, las cadenas de ARN mensajero localizadas a nivel citoplasmático se evalúan de forma exhaustiva. Lo que inicialmente se practicaba creando microarrays específicos a partir de librerías de clones extraídas de tejidos concretos (por ejemplo los casos de músculo y grasa en bovino de Lehnert et al. (2004), sistema inmunológico en bovinos (Donaldson et al., 2005) y sistema inmunológico en porcino (Moser et al., 2004)), ha pasado a realizarse usando microarrays de ámbito global y creados por laboratorios comerciales (por ejemplo, Affymetrix y Agilent).

Aunque la aplicación de microarrays en especies ganaderas se limita básicamente a los últimos cinco años, la adopción de dicha técnica ha sido tan extendida que resulta imposible realizar una revisión exhaustiva. Sin embargo, la mayoría de los experimentos de microarray se pueden clasificar en una o más de las siguientes cuatro categorías: 1) Genes que muestran expresión diferencial entre fenotipos diferentes o extremos; 2) Genes que muestran expresión diferencial entre condiciones ambientales distintas; 3) Genes que muestran expresión diferencial en series de tiempo correspondientes a desarrollos biológicos como crecimiento; y 4) Genes que muestran expresión diferencial entre genotipos distintos. La Tabla 2 presenta una serie de estudios publicados en cada una de dichas categorías y para varias especies ganaderas.

Muchos grupos de investigación, algunos con carácter internacional, se han especializado en experimentos de microarray a gran escala. Ejemplos incluyen el CSREES en EEUU (http://www.csrees.usda.gov/nea/animals/animals.html), el BBRSC en el Reino Unido (http://www.bbrsc.ac.uk/science/areas/as.html), el SABRE en Europa (http://www.sabre-eu.eu), el FUGATO en Alemania (http://www.fugato-forschung.de), el Beef CRC en Australia (http://www.beef.crc.org.au) y SheepGenomics también en Australia (http://www.sheepgenomics.org.au).


Proteína Linda de Espectrometría de Oro

Proteómica es la más reciente de las aplicaciones de la genética molecular y consiste en el estudio de la identidad y cantidad de proteínas presentes en un tejido determinado. Sin embargo, debido principalmente a su alto costo, las aplicaciones proteómicas en animales se limitan más a la creación de vacunas y/o al estudio de zoonosis transmisibles al hombre, y menos a la producción y mejora genética animal. Otra importante limitación es que sólo se pueden detectar las proteínas que estén caracterizadas y almacenadas en una base de datos a disposición del usuario. Mientras es relativamente fácil detectar la presencia de proteínas cuya secuencia se haya altamente conservada entre especies (y que por lo general son también proteínas altamente expresadas), el cambio de un solo aminoácido en una proteína puede resultar en un cambio drástico en su masa peptídica.

En medicina humana, una alternativa al uso de roedores consiste en el estudio de enfermedades que ocurren de forma natural en especies ganaderas puesto que dichas enfermedades presentan una patología clínica y molecular muy similar a las enfermedades análogas en humanos. Esto ha dado lugar a lo que se conoce como ‘Medicina Comparada’ y al establecimiento de bases de datos que catalogan enfermedades animales hereditarias como el Online Mendelian Inheritance in Animals (http://omia.angis.org.au; Nicholas 2003).

Trabajando con ovino, Morphew et al. (2007) realizaron un estudio proteómico de parásitos hepáticos. Comparando el jugo biliar de ovejas infestadas con el de ovejas sanas, los autores identificaron la presencia de seis proteínas que potencialmente se prodrían usar como biomarcadores.

También en ovino, la paratuberculosis, conocida también como enfermedad de Johne’s, se ha visto implicada como posible factor en el desarrollo de la enfermedad de Chrohn’s en humanos. Hughes et al. (2007) comparó micobacterias obtenidas de muestras de animales enfermos con micobacterias cultivadas en vitro. Diez proteínas se identificaron como sobre-expresadas en las muestras animales. Aunque el principal uso de dicho estudio consiste en el desarrollo de vacunas en medicina animal, también dicho estudio aporta conocimientos fundamentales en la relación entre parásito y huésped que son de aplicación a otras especies incluidas la especie humana.

Un ejemplo claro de medicina comparada usando vacuno es el estudio de Weekes et al. (1999) sobre dilatación miocárdica, una enfermedad hereditaria en los cruces entre Simmental y Holstein, y cuya etiología en humanos es multifactorial y va desde infecciones virales a excesos de alcohol y otros agentes tóxicos. Los autores identificaron la presencia de 35 proteínas diferencialmente expresadas entre tejido ventricular de vacuno afectado y control.

Finalmente, y quizás no de forma sorprendente, de entre los caracteres productivos de interés puramente comercial, la calidad de carne ha merecido recientes estudios en proteómica. Sayd et al. (2006) estudiaron los mecanismos bioquímicos relacionados con el color de la carne de cerdo. Los autores encontraron que mientras los músculos oscuros poseen una abundante cantidad de proteínas mitocondriales, indicando un metabolismo oxidativo, los músculos claros presentan una abundancia de proteínas citoplasmáticas relacionadas con la glicolisis. De forma similar, Bauchart et al. (2006) aplicaron espectrometría de masas para identificar las proteínas presenten en varias muestras de carne de ternera cocinadas.

DISCUSSION …y CONSEJOS FINALES

No cabe duda que el furor que las herramientas moleculares ha traído entre los científicos dedicados a la mejora genética animal no está ajeno a una serie de críticas y polémicas que se repiten de forma más o menos constante, pero siempre más evidente entre los asistentes a congresos. Derivados de experiencias personales, a continuación se recogen una serie de conclusiones y consejos finales.



  1. Ojo con la contaminación intercisplinaria

Una condición necesaria, aunque no suficiente, para un uso exitoso de herramientas moleculares es la inclusión de personal investigador en el grupo de investigación con una buena base biológica en áreas como por ejemplo bioquímica, fisiología, etc. Sin embargo, encontrar el balance adecuado para cada proyecto específico puede conducir a la creación de grupos excesivamente heterogéneo donde las prioridades científicas están poco o mal canalizadas.

  1. Escoge tus cartas y juega a lo grande

La genética molecular lleva prometiendo, prometiendo y prometiendo, pero hasta la fecha lo que más ha generado ha sido decepciones” (congresista amigo, 2008). Aunque es posible que la búsqueda de QTLs sea uno de los fallos más espectaculares de la ciencia en la última década, no es menos espectacular el tamaño de los grupos y proyectos que han montado algunos individuos que han sido capaces de transmitir el entusiasmo por las técnicas moleculares.

  1. No descuides la importancia del componente cuantitativo

Una conclusión que se deriva de los dos consejos anteriores es que la demanda por genetistas cuantitativos con habilidad para manejar y analizar de forma rigurosa grandes volúmenes de datos seguirá en aumento.

  1. Fenotipo, fenotipo, fenotipo

Finalmente, una conclusión errónea que se deriva de las promesas ya mencionadas es que cada vez hará menos falta fenotipar a los individuos, o a sus parientes, para poder dar una predicción de su valor genético. Esto es una fantasía. En realidad, los centros que sigan manteniendo sus recursos animales (a ser posible no roedores), con capacidad para fenotipar una gran variedad de caracteres y con una buena colección de bancos de tejidos serán los que en mejor posición se hallen de cara a conseguir financiación.
AGRADECIMIENTOS

Quisiera agradecer al Comité Organizador de la XIV Reunión Nacional de Mejora Genética Animal por la invitación a participar como ponente que abra la Sección I de dicha reunión. También quisiera agradecer a Eva Chan su asistencia en la generación de la Figura 1.


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Tabla 1: Información sobre QTL existentes en cuatro especies ganaderas según la base de datos AnimalQTL (http://www.animalgenome.org/QTLdb/) en su versión 6 (8 de Enero del 2008).


Table 1: Information about existing QTLs in four livestock species according to the AnimalQTL Database (http://www.animalgenome.org/QTLdb/) as per Release 6 (Jan. 08, 2008).





Cerdo

Vaca

Pollo

Oveja

N° Publicaciones

113

71

45

14

N° QTLs

1.831

1.123

657

53

N° Caracteres

316

101

112

28

Tabla 2: Estudios de expresión genética en especies ganaderas según cuatro posibles categorías de hipótesis biológica.


Table 2: Livestock microarray gene expression profiling experiments according to four possible categories of biological hypotheses


Categoría

Especie

Fenotipo

Tejido/Célula

Genes

Referencia

1. Fenotipos

Cerdo

Fertilidad

Ovario

71

Caetano et al., (2004)




Cerdo

Fertilidad y Respiratorio

Yeyuno

25

Machado et al., 2005




Cerdo

Pleuroneumonía

Leucocitos

96

Moser et al., (2008)




Cerdo

Enteritis

Gástrico

300

Niewold et al., (2005)




Vaca

Respiratorio

Leucocitos

243

Murphy et al., (2006)




Vaca

Johne's disease

Leucocitos

52

Skovgaard et al., (2006)




Oveja

Nemátodos gastro-intestinales

Duodeno

41

Keane et al., (2006)

2. Ambientes


Vaca

Restricción nutricional

Músculo

57

Byrne et al., (2005)




Vaca

Restricción nutricional

Músculo

78

Lehnert et al., (2006)




Vaca

Stress del Transporte

Leucocitos

88

Sporer et al., (2008)




Cerdo

Salmonella Choleraesuis

Pulmón

23

Zhao et al., (2006)

3. Desarrollo

Cerdo

Miogénesis

Músculo

18

Cagnazzo et al., (2006)




Vaca

Miogénesis y Adipogénesis

Músculo

335

Wang et al., (2005a)




Vaca

Adipogénesis (in-vitro)

Células madre

158

Tan et al., (2006)




Vaca

Immunodepresión post-parto

Leucocitos

18

Burton et al., (2003)




Oveja

Dermatogénesis

Piel

132

Norris et al., (2005)

4. Genotipos

Vaca

Wagyu y Holstein

Músculo

17

Wang et al., (2005b)




Vaca

Wagyu y Piamontes

Músculo




Lehnert et al., (2007)




Cerdo

Duroc y Pietrain

Músculo

9

Cagnazzo et al., (2006)




Pollo

Arbor Acres (broiler) y Bai’er (ponedora)

Grasa

67

Wang et al., (2006)

Figura 1: Análisis de grupos jerarquizados aplicado a los 189 terneros genotipados por ~10 mil SNPs en el trabajo de Barendse et al. (2007).


Figure 1: Hierarchical cluster analysis applied to the 189 steers that were genotyped for ~10 thousand SNPs in the work of Barendse et al. (2007).








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