I parte Transcribe: Jonathan Montenegro 3 junio 2009 Química Medicinal II agentes alquilantes



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I Parte Transcribe: Jonathan Montenegro

3 junio 2009

Química Medicinal II

Agentes alquilantes

Lo que tenemos aquí es el ADN con un agente alquilante que es el cisplatino que va a ser el ultimo agente alquilante que vamos a ver. Los agentes alquilantes lo que nos va a interesar es que interaccione con la doble hélice del ADN más que todo lo que es unión a bases nitrogenadas. Los agentes alquilantes interfieren en la replicación y reparación de ADN.

Un agente alquilante debe tener la capacidad de unirse al ADN de forma covalente en condiciones fisiológicas que son pH de 7.4 aprox y temperatura de 37ºC.

Los agentes alquilantes son más citotoxicos en cualquier parte del ciclo porque lo que van a hacer es impedir que se den los mecanismos de reparación del ADN y va a afectar directamente la doble hélice del ADN, va a ser mas citotóxico al final de G1 y en fase S porque es aquí donde se da la replicación del ADN, entonces de química para alquilantes lo que hay que saber es que es un nucleófilo y un electrófilo, un nucleófilo dona electrones y el electrófilo acepta electrones. Entonces hay dos tipos de alquilantes nucleófilos o electrófilos, agentes electrofílicos no los vamos a ver porque no son tan comunes como los nucleofílcos, porque el ADN es un nucleófilo. Importante saber estructura de las bases nitrogenadas y cuales átomos son los más nucleofílicos (por cultura general, la diferencia entre uracilo y timina es un metilo), el orden de reacción de los alquilantes hacia las bases es:

el N9 de las purinas y el N1 de los pirimidinas van a ser electrofilicos y por eso es que en esos lugares es que se anclan los azucares, ya sea la ribosa o la desoxirribosa, se puede hacer la generalización de que los nucleófilos van a actuar como base y de que los electrófilos van a actuar como ácidos de Lewis.

Las interacciones entre ADN y alquilantes van a ser nucleofilo-electrofilo, las cuales van a estar reguladas por:



  • Control electrostático (fuerzas de Coulomb): por atracción de cargas, si el nucleófilo o el electrófilo están cargados.

  • Control orbital: (si no están cargados): traslape entre el orbital molecular ocupado más alto del nucleófilo (o sea el electrón más excitado del nucleófilo) y el orbital molecular desocupado más bajo del electrófilo, para que se pueda dar así un enlace covalente.

Como ya habíamos dicho el orden de reacción: N7 guanina >N1 adenina >N3 citosina >N3 timina (MUY IMPORTANTE)

El nitrógeno de la citosina es más nucleofilico que el de la timina ¿Porqué?

El de la timina está entre dos carbonilos y además el nitrógeno 3 de la timina tiene un hidrógeno. Para el examen pueden haber preguntas de este tipo

Los alquilantes entonces van a interferir en la replicación de ADN y transcripción de ARN, porque van a provocar la fragmentación por hidrólisis del ADN, y además al poner un alquilante en la doble hélice del ADN va a ser más difícil que las enzimas reparadoras lleguen a cumplir su función si hay un daño en el ADN, la cadena se fragmenta entonces.

Además van a provocar un apareo incorrecto en las bases, (el correcto: citosina-guanina y timina-adenina), los alquilantes pueden al unirse al ADN entonces el apareo podría ocurrir por ejemplo guanina con timina.

Cuando hay agentes dialquilados, es decir cuando tienen dos puntos donde se puede unir covalentemente al ADN, van a haber puentes interhebra (izquierda) (entre dos hebras del ADN) y puentes intrahebra (derecha) (en los que el agente alquilado se une en dos puntos de la misma hebra), también podrían haber uniones ADN proteína o proteína, pero en este caso los que nos interesan los primeros 2. Entonces si pueden formar estos puentes cruzados son más citotóxicos porque afectan en mayor grado la conformación del ADN y evita que este puede ser reparado por las enzimas.

Entonces estos son los grupos de alquilantes más comunes:

•Mostazas nitrogenadas
•Aziridinas (etileniminas)
•Epóxidos

•Metansulfonatos


•Nitrosureas
•Triazenos
•Metilhidrazinas
•1,3,5-Triazinas
•Complejos de platino (son sumamente utilizados en la clínica sobre todo para cáncer gastrointestinal.
Mostazas nitrogenadas
Las mostazas de azufre “gas mostaza”, se utilizaron como arma química en la I Guerra Mundial, pero se usó muy poco porque era tan tóxico que afectaba incluso o los soldados propios, a pesar de que se le llama gas en realidad es un liquido pero como lo tiraban con bombas entonces se esparcía.

Los soldados expuestos presentaban: leucopenia, aplasia en Medula Ósea y úlceras en TGI (además tiene un gran poder como vesicante), entonces al ver estos efectos pensaron que podía ser utilizado contra la leucemia u otros trastornos mieloproliferativos, entonces probaron con el gas mostaza pero vieron que era demasiado toxico, entonces lo que hicieron fue un derivado, cambiaron el azufre por un nitrógeno y se le llamó mostaza nitrogenada, pero posteriormente se vio que servía pero igualmente era demasiado citotóxico, tenia muchos efectos secundarios sobre medula ósea y además podía desarrollar resistencia, entonces no tenía sentido utilizar un fármaco tan toxico si además el cáncer era resistente.

La Mecloretamina fue la 1ª mostaza nitrogenada descubrimiento, sus cloruros de alquilo en condiciones biológicas van a ser poco reactivos (recordar que el bromo o el yodo son mejores grupos salientes que el cloro en una sustitución nucleofílica), entonces el cloruro va a ser poco reactivo entonces es un mal electrófilo, porque nosotros lo que la gente creía era que se formaba esta especie: , y que esa carga positiva atacaba el ADN, pero vieron que los cloruros como tales no alquilaban el ADN en condiciones fisiológicas, entonces lo que se propuso fue un mecanismo en el que ocurre una asistencia ANQUIMERICA, en la que un átomo dona sus electrones a otro sito en la misma molécula para que pueda haber una sustitución nucleofílica entonces:
Recordar que este es un proceso concertado, el catión aziridinio tiene la ventaja de que es altamente reactivo porque tiene una carga y además la tensión de un anillo de tres miembros que lo hace más inestable entonces fácilmente se puede enlazar al ADN.

Un agente alquilante puede atacar al ADN con mayor facilidad en el nitrógeno N7 de la guanina, entonces se formaría a pesar de que se pueden alquilar muchos nucleófilos ese es el más fácilmente alquilable.

Es importante ver que queda otro cloruro de etilo que igualmente el nitrógeno puede donar su par de electrones para formar otro catión aziridinio y se pueden dar enlaces cruzados, osea ADN-ADN, ADN-proteina, ADN interhebra o ADN intrahebra, entonces es un agente alquilante bifuncional y por lo tanto va a ser mas citotóxico. Este es un ejemplo de cómo las mostazas nitrogenadas van a causar la citotoxicidad.

Entre guanina y citosina hay 3 puentes de hidrogeno, adenina-timina tienen 2 puentes de H, y entonces al alquilarse la guanina, se va a formar una carga positiva en el nitrógeno entonces el carbonilo tiene una carga parcialmente positiva y al haber dos “cargas positivas” se va a desplazar el equilibrio hacia lo que es el enol :

–Un puente de H menos; más estable unión con timina

Al alquilar Guanina aumenta electrofilicidad en átomos adyacentes o conjugados a N7 +, entonces al tener dos átomos con carga relativamente positiva se entra en un equilibrio que va a favorecer el enol que tiene una carga menos y va a ser más estable, pero vean que al darse la transformación de carbonilo a enol se pierde un hidrógeno en el nitrógeno y se gana ese hidrogeno en el oxígeno del carbonilo, por lo que se pierde un puente de hidrógeno en la interacción guanina-citosina, pero se forman tres puentes de hidrógenos entre la guanina y la timina, entonces un alquilante va a hacer que sea más afín la unión entre guanina y timina que entre guanina y citosina. Esto afecta los mecanismos de replicación y va a generar que la célula eventualmente entre en apoptosis.

Es la formación del enol la que me hace que sea mas afín por la guanina que por la timina y la formación del enol se ve favorecida por la carga positiva que se genera cuando se alquila el ADN, eso es lo que hace el agente alquilante.

Los agentes alquilantes son electrófilos, el ADN nucleófilo, el átomo mas nucleofílico va a ser el N7 de la guanina, ahí es donde es más proclive a pegar un agente alquilante.

Puede que se den las dos situaciones, que se pierda un puente de hidrógeno (citosina) o que se alteren las pares de bases porque va a ser más afín a lo que es la timina y se genere una interacción con tres puentes de hidrogeno, algo que no es bioquímicamente normal y que la célula vea afectados sus mecanismos de replicación y muera.

Alquilar la guanina aumenta la electrofilicidad en átomos adyacentes conjugados al N7. Eso va a ser que ocurran reacciones de hidrólisis que alteran la estructura del ADN, se va a dar el clivaje del heterósido (un conjugado con un azúcar) que induce la depurinización, o sea el ADN va a perder sus purinas y ocurre la fragmentación del ADN.


Vean que aquí está el catión aziridinio, que va a alquilar a la guanina en su N7, se forma la carga positiva que va a buscar ser neutralizada, van a entrar los electrones del oxigeno, el enlace se rompe y el doble enlace se forma con los electrones desapareados que tenia el nitrógeno, entonces sale la purina con el agente alquilante y quedan el azúcar con los fosfatos y la guanina, lo que sigue es una reacción de hidrólisis y se da la fragmentación de la cadena (más importante que aprender los mecanismos y las reacciones, si no que vean que el tener una carga positiva que no había antes va a promover la fragmentación y el desapareo de bases.

La dialquilación con mostazas nitrogenadas ya lo vimos, va a ser porque es un alquilante difuncional, va a tener dos sitios para alquilación y va a ser intrahebra, interhebra o con proteínas, A continuación el mecanismo
Se forma el catión aziridinio, que es atacado por el ADN después se forma el otro catión aziridinio que también es atacado por el ADN y se va a formar lo que es el aducto entre el agente alquilante y las dos bases del ADN, entonces vamos a ver SAR.
Estos son los agentes alquilantes que si se usan, tenemos la Mecloretamina (Pedro creo que no se están usando porque hay otras mostazas más seguras) que era una mostaza nitrogenada que tenia un metilo en vez de un anillo aromático, por lo tanto no es muy segura. La inclusión de anillos aromáticos disminuye la toxicidad porque desestabiliza la carga positiva del catión aziridinio, además recordar que las aminas aromáticas son menos básicas que las aminas alifáticas, entonces las aminas aromáticas tenían una pKa menor (son menos básicas), entonces va a hacer que los pares de electrones libres que se encuentran ahí tengan menos probabilidad de atacar el cloruro y que se forme el catión aziridinio, entonces un anillo aromático va a disminuir la agresividad de las mostazas nitrogenadas.
Otra razón por la que se debían hacer mostazas menos reactivas es porque la mecloretamina es muy lábil, al estar en solución se degrada muy rápido.

Poner solo un fenilo ahí tiene un problema, porque ese fenil hace que la molécula sea insoluble en agua y por tanto su absorción va a ser errática, entonces se debían meter grupos polares como OH o un acido carboxílico, sin embargo no hay que meter OH o grupos amino porque activarían la posición para, entonces sería aun más reactiva, más lábil y tóxica. Entonces los que en ese momento trabajaban con las mostazas pensaron en agregarle un carboxilo, pero el problema del carboxilo es que tiene una carga positiva, entonces más bien la mostaza va a tener un sistema conjugado más grande y por lo tanto va a ser casi que inactiva por ser demasiado estable. Entonces pusieron un espaciador con un alquilo, los alquilos son agentes activantes pero no tan fuertes como un hidroxi o un amino, entonces pensaron balancear reactividad-toxicidad.

Entonces el compuesto Carboxilo-espaciador-fenilo es el Clorambucilo (recordarlo, todo esto es pregunta de examen, lo de las sustituciones su efecto en la actividad y toxicidad).

El Benzimidazol fue otro análogo que se sintetizó, tiene un nitrógeno pero también tiene otro en lo que seria meta, entonces desestabilizaría y activaría a la vez (todo depende de donde este el nitrógeno), este si es usado en clínica (carboxifenil = fenilo + ac. Carboxílico).


El ácido butírico que le pusieron como espaciador al clorambucilo, tiene la ventaja de que le va a dar la solubilidad necesaria por el acido carboxílico, la reactividad por el espaciador de la cadena alifática y mejora su metabolismo ya que al poseer 4 carbonos puede entrar en la vía de degradación de los ácidos grasos (betaoxidación de los ácidos grasos).
El Bendamustin que también tiene el mismo espaciador también se puede degradar por la misma vía.

Debido a su toxicidad las mostazas se busco que fueran mas dirigidas hacia tumores, entonces se incorporaron fragmentos que tendieran a acumularse en tumores o que mejoraran su transporte hacia tumores, uno de estos acercamientos es poner aminoácidos en los anti cancerígenos en general porque los tumores tienen un metabolismo alto y tiene un mayor necesidad de aminoácidos porque sintetizan más proteína, entonces usan los sistemas L-aminoácido-sodio independientes (es L y no D porque los D no están presentes en la naturaleza en grandes cantidades y son los L los que nosotros utilizamos como nutrientes) entonces de las mostazas nitrogenadas se obtuvo el Melfalán que es una combinación de la mecloretamina con la fenilalanina, se uso la fenilalanina porque al principio se creía que los melanomas que son tumores que están en tejidos que tienen altas concentraciones de melanina usaban la fenilalanina para sintetizar grandes cantidades de melanina, entonces la melanina es el pigmento de la piel se produce a partir de lo que es tirosina y dopa y un buen precursor para tirosina es la fenilalanina, se observo entonces que actuaba mejor en todas las líneas tumorales entonces esto demuestra que los tumores capturan aminoácidos y se puede usar esto para hacer anti cancerígenos más eficaces.

Otro ejemplo de esto son las mostazas nitrogenadas que se han hecho con uracilo, estas no están en clínica, es más algo experimental y se usa el uracilo porque los tumores tienen alta necesidad de bases nitrogenadas, el uracilo además de ARN puede alterar lo que es la síntesis de pirimidinas, generar timina y de ahí bases que son útiles para sintetizar ADN.

La estramustina se generó pensando en que por tener una estructura similar al colesterol podría actuar en cáncer de mama porque hay una relación importante con lo que es la presencia de hormonas esteroideas y andrógenas, entonces en canceres en tejidos que tienen grandes concentraciones de hormonas sexuales vamos a tener terapias hormonales y dentro de esto aunque esta no es una terapia hormonal está la estramustina, este fármaco se diseño entonces en tumores en ovario, mama, cérvix, próstata, testículos van a tener mayor cantidad de receptores para lo que es hormonas sexuales.

Los que trabajaron con este compuesto creían la droga al unirse por su parte esteroidal a lo que es el receptor iba a ser introducida al núcleo con más facilidad, recordemos que las moléculas esteroidales atraviesan la membrana citoplasmática y que sus receptores de están en citoplasma, entonces creían que llegaba se anclaba se lleva cerca del ADN porque el receptor tiene una función como de factor de transcripción y como está más cerca del ADN va a ser más fácil que lo alquile, lo que no contaron fue que “esto es un enlace carbono nitrógeno” y va a ser más fuerte que un enlace carbono oxígeno , carbono cloro, etc, entonces además esta mostaza tiene una carga parcial positiva que va a ser mas difícil la formación del catión aziridinio entonces la estramustina a pesar de que tiene los grupos cloruro de alquilo unidos al nitrógeno nunca van a ser un agente alquilante porque la formación del aziridinio esta inhibida por tener un carbonilo adyacente.

Entonces hicieron una prodroga pensando que se iba a pegar iba a estar más accesible al ADN y en teoría primero iba a reconocer al receptor estrogénico después iba a activar el carbamato (grupo nitrógeno-carbonilo-oxigeno) pero vieron que no se daba, si no que actúa no solo en tejido con alto contenido estrogénico si no que detiene las células en metafase y se vio que en esas células el huso mitótico está ausente, entonces lo que se cree es que la estramustina a pesar de tener un farmacóforo de mostaza nitrogenada va a actuar a nivel de microtubulos produciendo el desensamblaje del huso y se a usado mucho en próstata porque ahí hay una proteína específica que se une a estramustina y que la puede llevar al interior de la célula.

En mostazas nitrogenadas que son prodrogas vamos a ver que se van a bioactivar por enzimas hepáticas, se tenía la teoría de que el tejido cancerígeno tenía grandes cantidades de fosforamidasas que son hidrolasas que rompen enlaces con fósforo.

Se tienen dentro de estos dos muy utilizados en clínica que son la ciclofosfamida y la ifosfamida.



Este grupo de fosforamida es un extractor de densidad electrónica no tan fuerte como el carbonilo que teníamos antes, estabiliza la mostaza la hace un poco menos citotóxica pero que aun tiene una buena actividad ante lo que es el cáncer. Por ser una prodroga es más estable y ya después se va a activar.

Lo que ellos proponían de las fosforamidasas se ha visto que no es cierto, si no que lo que realmente activan estas prodrogas son las enzimas hepáticas.


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