Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario de Getafe Fecha 18/01/12



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ABIRATERONA

En cáncer de próstata metastásico

(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario de Getafe)

Fecha 18/01/12







1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME


Fármaco: acetato de abiraterona

Indicación clínica solicitada: cáncer de próstata metastásico

Autores / Revisores: Raúl Díez Fernández

Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Nada que declarar


2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN


Facultativo que efectuó la solicitud: XXXXX

Servicio: XXXXX

Justificación de la solicitud: Inclusión en el formulario del hospital

Fecha recepción de la solicitud:

Petición a título:



3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO


Nombre genérico: acetato de abiraterona

Nombre comercial: Zytiga®

Laboratorio: Janssen Cilag

Grupo terapéutico: Tratamiento endocrino, antagonistas de hormonas y agentes relacionados (Código ATC: L02BX03)

Vía de administración: Oral

Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario, Dispensación Hospitalaria sin cupón precinto

Vía de registro: centralizada


Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis

Envase de x unidades

Código

Coste por unidad PVL con IVA

Comprimidos 250 mg

120

683759

28,33 €




4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.


4.1 Mecanismo de acción.
El acetato de abiraterona se convierte in vivo a abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de los andrógenos. En concreto, abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). La expresión de esta enzima es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales. El CYP17 cataliza la conversión de pregnenolona y progesterona a los precursores de la testosterona, DHEA y androstenediona, respectivamente, por 17α-hidroxilación y rotura del enlace C17,20. La inhibición del CYP17 produce también un aumento de la producción de mineralocorticoides por las glándulas suprarrenales.

El carcinoma de próstata sensible a los andrógenos responde al tratamiento que reduce los niveles de andrógenos. Los tratamientos de privación de andrógenos, como el tratamiento con agonistas de la LHRH o la orquiectomía, disminuyen la producción de andrógenos en los testículos, pero no afectan a la producción de andrógenos en las glándulas suprarrenales o en el tumor. El tratamiento con abiraterona reduce la testosterona sérica hasta niveles indetectables (utilizando análisis comerciales) cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH (u orquiectomía).


4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEMyPS (08/09/11) y EMA (05/09/11): indicado con prednisona o prednisolona para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras un régimen de quimioterapia basado en docetaxel.

FDA (28/04/11): en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistentes a la castración que han recibido una línea previa de tratamiento con docetaxel.


4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Dosis: 1.000 mg diarios (4 comprimidos) en combinación con 10 mg de prednisona o prednisolona diarios.
Normas de administración: tomar con el estomago vacío (una hora antes o dos horas después de las comidas) ya que los alimentos aumentan la concentración sérica del fármaco.
4.4 Farmacocinética.
El acetato de abiraterona se convierte rápidamente in vivo a abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos.
Absorción: Tras la administración oral en ayunas, tarda aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentración plasmática máxima.

La administración de acetato de abiraterona con alimentos, en comparación con la administración en ayunas, aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces (Cmax) la exposición sistémica media de abiraterona, dependiendo del contenido graso de la comida. Por lo tanto, no se debe tomar con alimentos.


Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es del 99,8 %. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 5.630 l, lo que indica que la abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos.
Biotransformación: Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona, que experimenta un metabolismo que incluye sulfatación, hidroxilación y oxidación principalmente en el hígado. La mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92 %) se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De los 15 metabolitos detectables, dos metabolitos principales, el sulfato de abiraterona y el N-óxido de sulfato de abiraterona, representan cada uno de ellos aproximadamente el 43 % de la radiactividad total.
Eliminación: La semivida media en el plasma es de aproximadamente 15 horas, según los datos obtenidos en sujetos sanos. Tras la administración oral de 1.000 mg de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente el 88 % de la dosis radiactiva se recupera en las heces y el 5 % aproximadamente en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente el 55 % y el 22 % de la dosis administrada, respectivamente).
Insuficiencia hepática: La exposición sistémica a la abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg aumentó en aproximadamente un 11 % y un 260 % en pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve y moderada, respectivamente. La semivida media de la abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con insuficiencia hepática leve y a aproximadamente 19 horas en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital.

Actualmente, las alternativas de tratamiento tras progresión a docetaxel son abiraterona, cabazitaxel, mitoxantrona, un segundo tratamiento antiadrenérgico, reintentar el docetaxel y participar en un ensayo clínico (NCCN, 2011). Mitoxantrona se puede emplear en pacientes no candidatos a docetaxel. Existe un estudio (de Bono, 2010) que demuestra la superioridad de cabazitaxel frente a mitoxantrona, por lo que esta sería una opción sólo después de fracasar el cabazitaxel.




Características comparadas con otros medicamentos similares

Nombre

Abiraterona

Cabazitaxel

Mitoxantrona

Presentación

Comprimidos

Inyectable

Inyectable

Posología

1000 mg/día

25 mg/m2/21 días

12-14 mg/m2/21 días

Coste

2.380 €

4.100 €

78,2 €

La decisión de iniciar la terapia con abiraterona o cabazitaxel tras el fracaso a docetaxel debería basarse en la evaluación individual por paciente de la evidencia disponible en cuanto a seguridad, eficacia y tolerabilidad. El uso secuencial de estos agentes parece factible en aquellos pacientes candidatos a más terapia sistémica tras fracaso del tratamiento (NCCN, 2011).




5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.


5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Con fecha 23 de enero de 2012 se realiza una búsqueda en PubMed de los siguientes términos:
ABIRATERONE (Limits: Clinical Trial)
Se localizan cuatro ensayos fase II y uno fase I.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos


  • Ensayos que evalúan abiraterona tras progresión a docetaxel




Tabla 1. Phase II Multicenter Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone Therapy in Patients With Docetaxel-Treated Castration-Resistant Prostate Cancer.

Referencia: Danila DC et al. J Clin Oncol. 2010; 28:1496-1501

-Nº de pacientes: 58 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que ha progresado a docetaxel. Un 47% de los pacientes habían recibido también tratamiento con ketoconazol.

-Diseño: fase II, abierto, no aleatorizado.

-Tratamiento: abiraterona 1.000 mg/día + prednisona 5 mg/12h.

-Criterios de inclusión: hombres castrados (testosterona sérica < 50 ng/dL) con cáncer de próstata metastásico que ha progresado tras tratamiento con terapia de privación de andrógenos y quimioterapia basada en docetaxel; máximo de dos tratamientos previos; ECOG ≤ 2, potasio sérico normal, función renal, hepática y hematológica adecuadas; al menos 4 semanas desde el último tratamiento para el cáncer de próstata (excepto agonistas LHRH) y 6 semanas desde la terapia antiandrogénica.

-Criterios de exclusión: metástasis cerebrales, compresión medular, tratamiento con corticoides para enfermedad autoinmune, hipertensión descontrolada, fracción de eyección cardiaca disminuida o historia de fallo cardiaco (New York Herat Association class III o IV), o enfermedad seria de base.

-Pérdidas: ninguna



Resultados

Variable evaluada en el estudio

Total de pacientes

N=58 (%)

Ketoconazol naive

N=31

Ketoconazol previo

N=27

Resultado principal


  • Disminución PSA ≥ 50%



  • Disminución PSA ≥ 50% a las 12 semanas





25

(43%;IC95%:30-55)
21

(36%;IC95%:24-48)


17

(55%; IC95%:37-73)
14

(45%;IC95%:27-63)


8

(30%; IC95%:13-47)
7

(26%;IC95%;9-435)

Resultados secundarios de interés


  • Disminución PSA ≥ 30%




  • Disminución PSA ≥ 90%




  • Mejora ECOG PS




  • Tiempo medio hasta progresión PSA




  • Conversiones CTC de ≥5 a ≤5



Subgrupos:
Pacientes evaluables con TAC (N=22)


  • Respuesta parcial (RECIST)

  • Enfermedad estable >3meses

  • Progresión de la enfermedad


Pacientes evaluables para enfermedad ósea (N=27)


  • Enfermedad estable

  • Progresión de la enfermedad



47%
16%
16 (28%)
169 días

(IC95%:86-200)
10 (34%) de 29 pacientes evaluables

4 (18%)

13 (59%)

5(23%)

16 (59%)

11 (41%)




18 (58%)
9 (29%)


198 días

(IC95%:82-393)



9 (33%)
0


99 días

(IC95%:57-169)

RECIST: Response Evalutation Criteria in Solid Tumors. PSA: Prostate-specific antigen. ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group. PS: Performance Status. CTC: circulating tumors cells numbers.




Tabla2. Significant and sustained antitumor activity in post-docetaxel, castration-resistant prostate cancer with the CYP17 inhibitor abiraterone acetate.

Referencia: Reid AH et al. J Clin Oncol. 2010;28(9):1489-1495

-Nº de pacientes: 47

-Diseño: fase II, abierto, no aleatorizado, multicéntrico

-Tratamiento grupo: abiraterona 1.000 mg/día

-Criterios de inclusión: hombres castrados (testosterona sérica < 50 ng/dL) con cáncer de próstata metastásico que ha progresado a docetaxel; ECOG ≤2; se permitieron dosis bajas de esteroides; al menos 4 semanas desde el último tratamiento para el cáncer de próstata (excepto agonistas LHRH) y 6 semanas desde la terapia antiandrogénica; potasio sérico normal, función renal, hepática y hematológica adecuadas.

-Criterios de exclusión: metástasis cerebrales, compresión medular, tratamiento con corticoides para enfermedad autoinmune, hipertensión descontrolada, historia de fallo cardiaco (New York Herat Association class III o IV), o enfermedad seria de base.

-Pérdidas: ninguna



Resultados

Variable evaluada en el estudio

Abiraterona

N=47 (%)

Resultado principal


  • Disminución PSA ≥ 50%






24 (51%)

Resultados secundarios de interés


  • Disminución PSA ≥ 30%




  • Disminución PSA ≥ 90%




  • Respuesta parcial




  • Mejora ECOG PS




  • Tiempo medio hasta progresión PSA




  • Conversiones CTC de ≥5 a ≤5






32 (68%)
7 (15%)
8 (27%) de 30 pacientes evaluables
11 (23%)
169 días (IC95%:113-281)
11 (41%) de 27 pacientes evaluables




Tabla 3. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer

Referencia: De Bono JS et al. N Engl J Med. 2011; 364:1995-2005

-Nº de pacientes: 1.195

-Diseño: Fase III, aleatorización, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico.

-Tratamiento grupo activo (n=797): abiraterona 1.000 mg/día + prednisona 5 mg/12h

-Tratamiento grupo control (n=398): placebo + prednisona 5 mg/12h

-Criterios de inclusión: cáncer de próstata confirmado histológica o citológicamente; tratamiento previo con docetaxel; progresión de la enfermedad según criterios del Prostate Cancer Working Group (dos incrementos consecutivos del valor de PSA) o evidencia radiográfica de progresión en tejidos blandos o hueso con o sin aumento de PSA, estando en privación androgénica, con una testosterona sérica ≤ 50 ng/dL; ECOG ≤ 2; parámetros hematológicos y bioquímicos predefinidos (albúmina ≥ 3 g/dL).

-Criterios de exclusión: AST o ALT ≥ 2 veces LSN (con metástasis hepáticas y AST o ALT ≤ 5 veces LSN sí podían entrar); enfermedad no tumoral grave; enfermedad hepática crónica o hepatitis viral activa o sintomática; hipertensión descontrolada; historia de disfunción adrenal o pituitaria; enfermedad cardiaca clínicamente significativa; terapia previa con ketoconazol.

-Pérdidas: no se menciona ninguna

-Tipo de análisis: intención de tratar



Resultados

Variable evaluada en el estudio

Abiraterona

N=797

Placebo

N=398

HR

IC95%

p

Resultado principal


  • Supervivencia global






14,8 meses



10,9 meses



0,65




0,54-0,77



<0,001

Resultados secundarios de interés


  • Tiempo hasta progresión de PSA




  • Tiempo libre de progresión




  • Tasa respuesta PSA




  • Tasa de repuesta objetiva (RECIST)




  • Riesgo de progresión PSA




  • Riesgo de progresión radiográfica




  • Tiempo hasta evento esquelético en 25% pacientes




  • Paliación del dolor


Resultados por subgrupos

-Breve descripción variable



10,2 meses

5,6 meses
29 %
14 %


9,9 meses

44 %



6,6 meses

3,6 meses
6 %
3 %


4,9 meses

27 %


0,58
0,67



0,46-0,73
0,58-0,78




< 0,001

< 0,001
< 0,001
< 0,001

< 0,001
< 0,001
0,002

La duración media del tratamiento fue de 8 meses en el grupo de abiraterona y 4 meses en el de placebo. La media de seguimiento fue de 12,8 meses. Se planeó realizar un análisis interino a las 534 muertes (67% del total de 797 eventos) que condujo a quitar el ciego.




  • Ensayos que evalúan abiraterona en pacientes no tratados con quimioterapia




Tabla 4. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer.

Referencia: Attard G et al. J Clin Oncol. 2009;27(23):3742-8.

-Nº de pacientes: 54 pacientes incluidos en un estudio fase I / II previo con abiraterona a diferentes dosis. Sólo se comentan los 42 pacientes que fueron incluidos en el fase II de expansión y que fueron tratados con abiraterona 1.000 mg/día.

-Diseño: fase I / II, no aleatorizado, abierto.

-Tratamiento: abiraterona 1.000 mg/día

-Criterios de inclusión: pacientes castrados (testosterona < 50 ng/dL) con cáncer de próstata avanzado en progresión; ECOG ≤ 1; al menos 4 semanas desde el último tratamiento para el cáncer de próstata (excepto agonistas LHRH) y 6 semanas desde la terapia antiandrogénica; no quimioterapia previa; potasio sérico normal, función renal, hepática y hematológica adecuadas.

-Criterios de exclusión: metástasis cerebrales, compresión medular, tratamiento con corticoides para enfermedad autoinmune, hipertensión descontrolada, historia de fallo cardiaco (New York Herat Association class III o IV), o enfermedad seria de base.

-Pérdidas: no se menciona ninguna.



Resultados

Variable evaluada en el estudio

Abiraterona

N=42 (%)




Resultado principal


  • Disminución PSA ≥ 50%






28 (67%)





Resultados secundarios de interés


  • Disminución PSA ≥ 90%




  • Respuesta parcial




  • Tiempo hasta progresión de PSA






8 (19%)
9 (37,5%) de 24 pacientes evaluables
225 días (IC95%:162-287)




La adición de dexametasona cuando había progresión consiguió revertir la resistencia en el 33 % de los pacientes, independientemente de que hubieran ya la hubieran recibido como tratamiento previo.




Tabla 5. Phase II Study of Abiraterone Acetate in Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Displaying Bone Flare Discordant with Serologic Response

Referencia: Ryan CJ et al. Clin Cancer Res. 2011; 17(14): 4854-61

-Nº de pacientes: 33

-Diseño: Fase II, abierto, no aleatorizado, multicéntrico

-Tratamiento: abiraterona 1.000 mg/día + prednisona 5 mg/12h

-Criterios de inclusión: Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente que progresa en tratamiento con privación andrógena; ECOG ≤ 1; función renal, hepática y hematológica adecuada; potasio sérico ≥ 3,5 mmol/L; testosterona < 50 ng/dL (castración).

-Criterios de exclusión: tratamiento previo con quimioterapia o ketoconazol (excepto quimioterapia adyuvante o neoadyuvante completada al menos un año antes del estudio); anormalidades clínicamente significativas en el electrocardiograma; hipertensión descontrolada; fallo cardiaco congestivo NYHA class III o IV; terapia con corticoides para enfermedad autoinmune; enfermedad médica o psiquiátrica grave; radioterapia o iniciación de bisfosfonatos en las 4 semanas previas; terapia hormonal, corticoides sistémicos o cualquier otro agente que pueda disminuir el PSA en las 4 semana previas.

-Pérdidas: ninguna



Resultados

Variable evaluada en el estudio

Abiraterona

N=33 (%)

Resultado principal


  • Disminución PSA ≥ 50% a las 12 semanas.




  • Disminución PSA ≥ 50%




  • Disminución PSA ≥ 90%




  • PSA indetectable (≤0,1 ng/mL)




  • Tiempo hasta progresión PSA




  • Progresión radiológica






22 (67%)
26 (79%)
15 (46%)
2 (6%)
16,3 meses
12 (52%) de 23 pacientes evaluables


Tiempo medio de tratamiento: 63 semanas.


5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
El ensayo de Danila DC et al, 2010, demostró que la enfermedad progresiva a quimioterapia en pacientes castrados puede seguir respondiendo a tratamientos hormonales. Además, estableció la conveniencia de combinar abiraterona con prednisona para disminuir el hiperaldosteronismo visto en el estudio fase I previo y el riesgo de insuficiencia adrenal en pacientes que han recibido glucocorticoides con los regímenes de docetaxel. Demuestra también que los pacientes expuestos previamente a ketoconazol muestran unos resultados peores.
El ensayo de Reid et al, 2010, demostró, igual que el anterior, el efecto antitumoral de la abiraterona. En este, sin embargo, no se combinó con prednisona y algunos pacientes requirieron tratamiento con eplerenona.
El ensayo de De Bono et al, 2011, demostró de forma significativa un aumento en la supervivencia de estos pacientes. También confirmó que las vías asociadas al receptor androgénico siguen jugando un papel fundamental en la progresión de la enfermedad y es, por tanto, necesario seguir investigando nuevas terapias endocrinas en esta fase de la enfermedad. Los resultados de este ensayo fueron los que llevaron a aprobar abiraterona en el cáncer de próstata resistente a docetaxel.
En cuanto a la posibilidad de usar abiraterona antes del tratamiento con quimioterapia, el estudio de Ryan, 2011y el estudio de Attard, 2010, aunque con pocos pacientes, parecen demostrar su actividad pero sería necesario un estudio fase III con un mayor número de pacientes.
El estudio pivotal (de Bono, 2011) tomó como comparador el placebo cuando las guías recomiendan varías líneas de tratamiento posible tras progresión a docetaxel (NCCN, 2011). Los criterios de exclusión son muy restrictivos y limitaría su uso en muchos de los pacientes potenciales (ECOG > 2, cardiópatas, etc.). Sin embargo, la calidad del ensayo es buena y sus resultados condicionan claramente la evidencia de tratamiento actual en estos pacientes.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
No se localizan
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
National Comprehensive Cancer Network (NCCN): consideran que abiraterona es una opción factible tras el fracaso con docetaxel (categoría 1) y en aquellos pacientes no candidatos a recibir quimioterapia (categoría 2B).

Actualmente no existe consenso sobre cual es la mejor terapia tras fracaso a docetaxel en cáncer de próstata metastásico. Las opciones disponibles son abiraterona, cabazitaxel, salvage chemotherapy, reintentar el docetaxel, mitoxantona, segunda terapia antiadrenérgica y participación en un ensayo clínico.



La decisión de iniciar la terapia con abiraterona o cabazitaxel tras el fracaso a docetaxel debería basarse en la evaluación individual por paciente de la evidencia disponible en cuanto a seguridad, eficacia y tolerabilidad. El uso secuencial de estos agentes parece factible en aquellos pacientes candidatos a más terapia sistémica tras fracaso del tratamiento.
European Society of Medical Oncology (SEOM): en sus últimas guías no mencionan la abiraterona ya que la última actualización es de marzo de 2010.
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): Se espera la publicación de su informe de evaluación para mayo de este año.
National Cancer Institute (NCI): considera abiraterona o cabazitaxel como alternativas validas de tratamiento tras el fracaso a docetaxel (nivel de evidencia 1A).


6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.


6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)
Ficha técnica (EMA):
Las reacciones adversas más frecuentes observadas son edema periférico, hipopotasemia, hipertensión e infección urinaria. La abiraterona puede además causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia farmacodinámica de su mecanismo de acción.
Según ficha técnica, también, en el ensayo fase III (De Bono et al, 2011), las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se observaron con más frecuencia en los pacientes tratados con abiraterona que en los que recibieron placebo: hipopotasemia (17 % vs 8 %), hipertensión (9 % vs 7 %) y edema periférico (25 % vs 17 %). Se observó también hipopotasemia Grado 3 y 4 e hipertensión arterial Grado 3 y 4 de CTCAE en el 4 % y el 1 % de los pacientes tratados con abiraterona, respectivamente. Las reacciones a los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento médico. El uso simultáneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas.
Reacciones adversas Grado 3: hipopotasemia (3 %), infecciones urinarias (2 %), edema periférico (1 %), elevación de la alanina aminotransferasa (1 %), hipertensión (1 %), insuficiencia cardíaca (1 %) y fibrilación ventricular (1 %) hipertrigliceridemia (<1 %), angina de pecho (<1 %).
Reacciones adversas Grado 4: edema periférico (<1 %), hipopotasemia (<1 %), infección urinaria (<1 %) e insuficiencia cardíaca (<1 %).

Reacciones cardiovasculares (11 % abiraterona vs 7 % placebo): En el ensayo fase III se excluyó a los pacientes con hipertensión no controlada, cardiopatía clínicamente significativa manifestada por infarto de miocardio o episodios trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o cardiopatía de Clase III o IV de la New York Heart Association o fracción de eyección cardíaca < 50 %. Todos los pacientes incluidos en el estudio (tanto los que recibieron principio activo como placebo) recibieron simultáneamente tratamiento de privación de andrógenos, predominantemente con el uso de agonistas de la LHRH, que se ha asociado a diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiaca súbita.
Hepatotoxicidad: En todos los ensayos clínicos se notificaron elevaciones en las pruebas de función hepática (un incremento de ALT o AST > 5 x LSN o incremento de bilirrubina > 1,5 x LSN) en aproximadamente el 2 % de los pacientes, generalmente en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento. En el ensayo clínico fase III, los pacientes con valores basales ya elevados tuvieron más probabilidades de presentar elevaciones en las pruebas de función hepática que los que empezaron con valores normales. Cuando los valores de ALT o AST se elevaron > 5 x LSN, o la bilirrubina se elevó > 3 x LSN, se interrumpió o se suspendió el tratamiento con abiraterona. En dos casos se produjeron importantes incrementos en las pruebas de función hepática. Estos dos pacientes con función hepática basal normal presentaron elevaciones de la ALT o la AST de 15 a 40 x LSN y elevaciones de la bilirrubina de 2 a 6 x LSN. Tras la retirada de abiraterona, se normalizaron los resultados de las pruebas de la función hepática de ambos pacientes y en un paciente se pudo reanudar el tratamiento sin que reaparecieran las elevaciones.

En los ensayos clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad disminuyó al excluir a los pacientes con hepatitis activa o sintomática o con valores basales de ALT y AST ≥ 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas y > 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas.


6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.
No hay
6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.
No se localizan.
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
Pacientes con patología cardiovascular: Los pacientes con enfermedad cardiovascular previa fueron excluidos de los ensayos. No se ha establecido la seguridad en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda < 50 % o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA. Antes del tratamiento se debe controlar la hipertensión y corregir la hipopotasemia.

La abiraterona puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia del aumento de las concentraciones de mineralocorticoides resultantes de la inhibición del CYP17. La administración simultánea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona adrenocorticotropina (ACTH), reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas. Este medicamento se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por elevaciones de la presión arterial, hipopotasemia (p. ej., pacientes que estén tomando glucósidos cardiacos), o retención de líquidos (p.ej., pacientes con insuficiencia cardíaca), angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave. Se debe monitorizar la presión arterial, la potasemia y la retención de líquidos antes del tratamiento y, posteriormente, por lo menos una vez al mes.


Hepatotoxicidad: Se debe medir las concentraciones de transaminasas séricas antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes.

Si se desarrolla hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevación de ALT más de 5 veces por encima del límite superior de la normalidad), se debe suspender el mismo inmediatamente. Una vez que las pruebas de la función hepática vuelvan a los valores basales del paciente, el tratamiento podrá reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos comprimidos) una vez al día. En los pacientes que reanuden el tratamiento, se debe monitorizar las transaminasas séricas como mínimo una vez cada dos semanas durante tres meses y, posteriormente, una vez al mes. Si la hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al día, se debe interrumpir el tratamiento.

Los pacientes con hepatitis vírica activa o sintomática fueron excluidos de los ensayos clínicos; en consecuencia.

Retirada de corticosteroides: Se recomienda precaución y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona. Si se mantiene el tratamiento con abiraterona después de retirar los corticosteroides, se debe controlar en los pacientes la aparición de síntomas por exceso de mineralocorticoides.

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a más estrés de lo habitual, puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de la situación estresante.


Densidad ósea: en el cáncer de próstata metastásico avanzado (cáncer de próstata resistente a castración) la densidad ósea puede estar reducida. El uso de abiraterona en combinación con un glucocorticoide puede aumentar este efecto.
Uso previo con ketoconazol: En pacientes previamente tratados con ketoconazol para cáncer de próstata se pueden esperar menores tasas de respuesta.
Intolerancia a los excipientes: contiene lactosa y más de 1 mmol (o 27,2 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos.
Embarazo: está contraindicado. Se desconoce si se excreta por leche materna. No se dispone de datos de fertilidad. Se recomienda emplear métodos anticonceptivos.
Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente, Clase A de Child-Pugh.

Está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh Clase B o C) ya que se ha visto un aumento de la exposición sistémica a abiraterona aproximadamente cuatro veces después de una dosis única oral de 1.000 mg de acetato de abiraterona en los pacientes con clase B y no hay datos clínicos de seguridad ni eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona administrados a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh Clase B o C).


Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, no existe experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave, por lo que se recomienda precaución en estos pacientes.
Interacciones: La administración con alimentos aumenta significativamente la absorción del acetato de abiraterona.

Se recomienda precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6, en especial medicamentos con un índice terapéutico estrecho. Se debe considerar la reducción de la dosis de medicamentos con un índice terapéutico estrecho que sean metabolizados por el CYP2D6 (metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecanida, codeína, oxicodona, tramadol, etc).

Abiraterona es un sustrato del CYP3A4. Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) en la farmacocinética de abiraterona no se han evaluado in vivo. Se recomienda evitar o usar con precaución inhibidores e inductores potentes del CYP3A4 durante el tratamiento.
6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco
Es necesario incidir con el paciente que la dosis estándar son cuatro comprimidos.


7. AREA ECONÓMICA


7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.


Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s




medicamento




Abiraterona

250 mg / comprimido



Cabazitaxel

60 mg / vial



Mitoxantrona

20 mg/ vial



Precio unitario (PVL)

28,33 €

4.100 €

78,2 €

Posología

1.000 mg/día

25 mg/m2 / 21 días

12 mg/m2 / 21 días

Coste ciclo**

2.720 €

4.100 €

78 €*

Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia

-

1.380 €

- 2.642 €

*Para un paciente de 1,7 m2 de superficie corporal.

**Abiraterona se da diariamente en ciclos de 28 días sin descanso, mientras que cabazitaxel y mitoxantrona se administran cada tres semanas. Por ello, el comparativo se hace frente a 21 días de abiraterona.


Un ciclo de tratamiento con cabazitaxel supone 1.380 € más que el mismo periodo de tratamiento con abiraterona.


7.2.a-Coste Eficacia incremental
La media de tratamiento con abiraterona en el estudio pivotal (de Bono, 2011) fue de 8 meses:
3.400 € x 8 ciclos = 27.200 € por paciente
Por cada mes de vida ganado (de Bono, 2011) son necesarios 6.974 € extra.
En la mayoría de estudios publicados los autores consideran coste-eficaz una intervención cuando el coste está entre 30.000 y 45.000 € por Año de Vida Ganado (AVG), aunque no existe consenso y este dato varía mucho según los estudios. En el caso de la abiraterona para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a docetaxel es de 83.692 € / AVG
7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados
No se localiza ninguno.
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.


Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual.

Nº anual de pacientes*

Coste incremental por paciente**

Impacto económico anual

5

27.200 €

136.000 €

*Durante el año 2011 fueron tratados con docetaxel seis pacientes con cáncer de próstata avanzado. Habría que descartar aquellos pacientes no candidatos a recibir más tratamiento o con contraindicaciones para la abiraterona. Se realizan los cálculos para cinco pacientes.

**Se consideran los datos del estudio pivotal en que se comparó frente a placebo.




7.4. Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.
No evaluable.


8.- AREA DE CONCLUSIONES.


8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
Actualmente no existe consenso sobre cual es la mejor terapia tras fracaso a docetaxel en cáncer de próstata metastásico. Las opciones disponibles son abiraterona, cabazitaxel, reintentar el docetaxel, mitoxantona, segunda terapia antiadrenérgica y participación en un ensayo clínico (NCCN, 2011).
Abiraterona ha demostrado claramente su superioridad frente a placebo aumentando la supervivencia global de los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y que han progresado a docetaxel. Sin embargo, el aumento de supervivencia va acompañado de un aumento muy marcado en el coste dado el alto precio del fármaco.
No hay evidencia que demuestre superioridad frente a otras líneas de tratamiento recogidas en las guías para estos pacientes. Son, por tanto, deseables estudios comparativos entre las diferentes líneas de tratamiento.
El cabazitaxel es junto con abiraterona las dos alternativas para el tratamiento en pacientes que progresen tras docetaxel, pero no existen estudios que comparen ambos fármacos.
El uso de abiraterona en aquellos pacientes no candidatos a docetaxel no aparece recogido en ficha técnica pero sí existen dos ensayos fase II que avalan su uso. Por lo tanto, hasta que no exista una evidencia más robusta, su uso en pacientes que no han recibido quimioterapia con docetaxel ha de ser cuidadosamente evaluado.
Sí parece demostrado un menor coste frente a cabazitaxel y una mayor conveniencia de uso, dada u administración oral, para el paciente y el hospital. Igualmente, el perfil de seguridad parece favorecer el uso de abiraterona.
Además, el empleo de un fármaco u otro no condiciona que luego se pueda usar el otro a la progresión.
-La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como:
Incluir la abiraterona en la guía farmacoterapéutica del hospital como alternativa de tratamiento en aquellos pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y que progresen a docetaxel.
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital.
Pendiente de evaluación por la Comisión de Farmacia y Terapéutica.
8.3 Indicaciones y servicios aprobados.
Pendiente de evaluación por la Comisión de Farmacia y Terapéutica.
8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco.
No se aplica.
8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapéutico).
No se aplica.


9.- BIBLIOGRAFÍA.




  1. Ficha técnica de Zytiga® EMA. Disponible en: www.ema.europa.eu (19/01/12)

  2. Ficha técnica de Zytiga® FDA. Disponible en: www.accessdata.fda.gov (19/01/12)

  3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer. Version 4.2011. Disponible en: www.nccn.org (19/01/12)

  4. Horwich A, Parker C, Bangma C, Kataja V. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2010) 21 (suppl 5): v129-v133

  5. National Cancer Institute. Prostate Cancer Treatment. Health professionals. Disponible en: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/prostate/HealthProfessional. (23/01/12).

  6. Danila DC, Morris MJ, de Bono JS, Ryan CJ, Denmeade SR, Smith MR et al. Phase II Multicenter Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone Therapy in Patients With Docetaxel-Treated Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2010;28:1496-1501.

  7. Reid AH, Attard G, Danila DC, Oommen NB, Olmos D, Fong PC, et al. Significant and sustained antitumor activity in post-docetaxel, castration-resistant prostate cancer with the CYP17 inhibitor abiraterone acetate. J Clin Oncol. 2010;28(9):1489-1495.

  8. De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2011; 364:1995-2005

  9. Ryan CJ, Shah S, Efstathiou E, Smith MR, Taplin ME, Bubley GJ et al. Phase II Study of Abiraterone Acetate in Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Displaying Bone Flare Discordant with Serologic Response. Clin Cancer Res. 2011; 17(14): 4854-61.

  10. Attard G, Reid AH, A'Hern R, Parker C, Oommen NB, Folkerd E et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2009;27(23):3742-8.

  11. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;376(9747):1147-54.




EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación



Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx Fecha de notificación: xx/ xx/xx
“Decisión adoptada por la CFyT” :
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:

ANEXO
Referencia del ensayo evaluado:


De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2011; 364:1995-2005



5.2.b Tabla 1

ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A. JADAD)

PUNTUACIÓN

¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)

SI

¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)

SI

¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)

SI

¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)

SI

¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)

¿?

TOTAL




(*) SÍ= 1 / NO= 0

(**) SÍ= 1 / NO= -1



Rango de puntuación: 0-5

Estudio de baja calidad: Puntuación < 3


Análisis de Aplicabilidad


5.2.b Tabla 3

CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO




SI/NO

JUSTIFICAR

¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio?

NO

Existen actualmente otros tratamientos frente a los que se podría haber comparado

¿Son importantes clínicamente los resultados?

SI

Supone un claro incremento en la supervivencia

¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?

SI

Supervivencia global

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

NO

Son muy restrictivos y excluyen mucho pacientes potenciales.

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

SI

Es una de las opciones de tratamiento adecuadas para cáncer de próstata tras recaída a docetaxel.

Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio








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