Introducción metodología de elaboración de la guíA



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INTRODUCCIÓN

METODOLOGÍA DE ELABORACIÓN DE LA GUÍA

Las recomendaciones que se hacen esta guía se basan en la revisión de la literatura científica acerca del tema y la opinión consensuada de los firmantes de la misma y se clasifican en grados según el nivel de evidencia en que están sustentadas.

La metodología seguida para su redacción ha sido la siguiente: Cada una de las secciones ha sido asignada a uno de los autores en función de su área específica de actividad profesional y de su experiencia personal. Cada uno de los autores realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva destinada a extraer las evidencias refrendadas por la literatura en su tema particular. Las bases de datos utilizadas por todos los autores fueron:


  • MEDLINE

  • Cochrane-library

  • Bases de datos de Guías de Práctica Clínica


A continuación los autores redactaron el texto de cada sección y extrajeron las evidencias y recomendaciones científicas clasificándolas de acuerdo con las normas para la elaboración de guías de práctica clínica publicadas por la European Federation of Neurological Societies [1] que se resumen en las Tablas 1 y 2:




Ia. Meta-análisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados.

Ib. Al menos un ensayo clínico controlado, aleatorizado, bien diseñado.

IIa. Al menos un ensayo clínico controlado, bien diseñado pero no aleatorizado.

IIb. Al menos un estudio experimental bien diseñado.

III. Estudio descriptivo no experimental.

IV. Informes de comités de expertos y opiniones o experiencia clínica de expertos.

Tabla 1. Clasificación de los niveles de evidencia [1]



  1. Extremadamente recomendable. Basada en nivel de evidencia de tipo Ia, Ib.

  2. Recomendación favorable. Basada en nivel de evidencia de tipo IIa, IIb.

  3. Recomendación favorable pero no concluyente. Basada en observaciones clínicas y series de casos y opinión de expertos. No hay estudios clínicos de buena calidad directamente aplicables.

Tabla 2. Grados de recomendación [2]
Las recomendaciones de grado A y B se basan en un alto grado de evidencia pero solamente atañen a un pequeño porcentaje de las decisiones que es necesario tomar en la práctica clínica, por lo cual para que una guía sea útil es necesario hacer recomendaciones basadas en menor grado de evidencia científica y en la opinión de los expertos, como son las de grado C.

Las distintas secciones fueron revisadas y uniformadas de forma independiente por dos de los autores y posteriormente matizadas durante una reunión presencial en la que participaron todos los autores.

La guía se estructura en 6 secciones que intentan abordar todas las cuestiones relevantes en el tratamiento de la epilepsia y de las crisis epilépticas. Estos apartados son:


    1. Principios generales para el inicio y cese del tratamiento antiepiléptico.

    2. Principios farmacológicos del tratamiento antiepiléptico crónico.

    3. Terapéutica antiepiléptica crónica en el adulto.

    4. Terapéutica antiepiléptica crónica en la infancia.

    5. Terapéutica antiepiléptica en situaciones especiales.

      1. Tratamiento de los síndromes epilépticos en situaciones especiales

      2. Terapéutica de las crisis epilépticas en situaciones especiales.

    6. Estrategias terapéuticas en epilepsia refractaria.


Sección 1. PRINCIPIOS GENERALES PARA EL INICIO Y CESE DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO

En esta sección de la guía se abordarán cuestiones relativas a la evaluación del paciente con una primera crisis epiléptica (CE), así como al inicio y supresión de la medicación antiepiléptica. En la bibliografía sobre el tema se utilizan una serie de conceptos que conviene precisar antes de iniciar cualquier discusión (1-3).



a) Crisis epilépticas provocadas, también denominadas CE sintomáticas agudas: son las que ocurren en relación temporal íntima con un factor precipitante conocido como un trastorno sistémico agudo (metabólico o tóxico) o una afección aguda del SNC. Incluye las convulsiones febriles y las producidas por otras causas tales como traumatismos craneoencefálicos, accidentes cerebrovasculares agudos, infecciones del SNC, tóxicos y trastornos electrolíticos

b) CE no provocadas: son las que ocurren sin ningún factor desencadenante próximo en el tiempo.

c) CE sintomática remota: CE no provocada que ocurre en un paciente con historia de una agresión previa al SNC capaz de aumentar el riesgo de epilepsia: traumatismo craneoencefálico grave, accidente cerebrovascular, infección del SNC o déficit neurológico presumiblemente congénito (retraso mental y/o parálisis cerebral). En muchos estudios se ha empleado este término en oposición al de CE idiopática o idiopática / criptogénica. En esta revisión se utiliza en lugar del de CE sintomática de la clasificación de las epilepsias y síndromes epilépticos de la ILAE porque para algunos ambos términos pueden no ser totalmente coincidentes.

d) Epilepsia: enfermedad crónica que se caracteriza por la recurrencia de CE no provocadas (dos o más). Varias crisis en un intervalo de 24 horas se consideran como una única CE (CE múltiple).

e) CE aislada o única: se emplea este término cuando un paciente ha presentado una única CE.
INICIO DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO

La decisión de iniciar un tratamiento antiepiléptico después de una primera CE no provocada debe tener en cuenta el análisis de los riesgos y beneficios del mismo en función de varios factores:



1. Grado de certeza en el diagnóstico: el diagnóstico de CE es clínico y con frecuencia se producen dudas respecto al mismo. Esta situación queda bien reflejada en un estudio prospectivo observacional en el que se constató que el diagnóstico fue dudoso en un 25% de los casos y únicamente en un 10% de ellos se confirmó posteriormente el diagnóstico de epilepsia (4). Por lo tanto, en general, no debe iniciarse un tratamiento antiepiléptico hasta tener una razonable certeza del diagnóstico.

2. Riesgos derivados de la recurrencia de las crisis:

a) Posible agravamiento de las crisis: clásicamente se ha sostenido la idea de que “las crisis epilépticas engendran nuevas crisis epilépticas” y de que es necesario un tratamiento precoz y enérgico para interrumpir este proceso. Un argumento experimental en favor de esta hipótesis son los fenómenos de kindling y epileptogénesis secundaria. Sin embargo no se ha demostrado claramente que estos procesos tengan importancia en patología humana, al menos en la mayoría de los casos (5,6). Por otra parte, los estudios epidemiológicos muestran algunas evidencias en contra de la idea de que las CE tienden a autoperpetuarse, como por ejemplo el hecho de que en países subdesarrollados, donde muchos pacientes no reciben tratamiento, se ha encontrado una elevada tasa de remisión espontánea de la epilepsia y la respuesta al tratamiento (cuando se ha administrado) y el pronóstico a largo plazo han sido los mismos que en los países occidentales, a pesar de que muchos pacientes llevaban años presentando CE (7).

b) Riesgo de recurrencia en forma de status epiléptico y sus posibles consecuencias: en un estudio prospectivo con 407 personas menores de 18 años, el riesgo de tener una recurrencia y que ésta fuese un status fue del 1,7% (8). Además, se ha demostrado que el riesgo de muerte o secuelas en el status es actualmente bajo y en la mayoría de los casos en relación con el proceso subyacente que lo causa (9).

c) Problemas sociales y psicológicos: derivados tanto de la recurrencia de las CE como de la necesidad de seguir un tratamiento antiepiléptico crónico, difícilmente cuantificables en cualquier caso.

d) Riesgo de muerte o lesión física durante la crisis: varios estudios demuestran que el riesgo de muerte y lesión física es mayor en los epilépticos que en la población general. En una encuesta a una muestra no seleccionada de pacientes epilépticos se encontró que entre aquellos que habían tenido al menos una CE en el año previo, 24% habían sufrido traumatismos craneales, 16% quemaduras o escaldaduras, 10% lesiones dentales, y 6% fracturas. El riesgo de lesión se relacionó con el tipo, severidad y frecuencia de las crisis (10). Otra encuesta a 298 epilépticos consecutivos atendidos en un servicio de neurología encontró que el 30% de los pacientes habían tenido algún traumatismo (11).Un estudio de casos y controles en niños mostró un aumento del riesgo de ahogamiento (12). En un reciente estudio prospectivo poblacional con 792 pacientes epilépticos de todas las edades seguidos durante 11 a 14 años se encontró una mortalidad doble que en la población general, en la mayoría de los casos en relación con el proceso causal de la epilepsia; únicamente se registraron 5 muertes relacionadas directamente con la epilepsia (por muerte súbita, status y lesiones físicas) (13).

No obstante no se dispone de datos acerca del riesgo de muerte o lesión física relevante que asume un paciente por una CE atribuible a no haber iniciado un tratamiento antiepiléptico. La experiencia clínica sugiere que estos riesgos son bajos, al menos en la infancia.



3. Riesgo de recurrencia tras una primera CE no provocada:

En un metaanálisis publicado en 1991 (14), el riesgo de recurrencia acumulado tras una primera CE no provocada fue del 42% a los 2 años (IC 95% 39%, 44%), mayor en los estudios que sólo incluían niños (54%, IC 95% 51%, 57%) que en los que únicamente incluían adultos (43%, IC 95% 38%, 47%). No obstante en el metaanálisis se incluyeron algunos estudios retrospectivos y otros en los que la proporción de pacientes tratados es inadmisiblemente alta. Posteriormente se han publicado varios estudios prospectivos en niños con CE no provocadas, con una baja proporción de pacientes tratados (0-16%), que muestran un riesgo de recurrencia de 37, 54 y 57% a los 2 años (4,8,15).



4. Factores de riesgo de recurrencia:

Un factor importante, a menudo olvidado, es el intervalo de tiempo que ha transcurrido entre que el paciente tuvo la CE y es valorado por primera vez. El riesgo de recurrencia es mucho mayor en los primeros meses después de la CE inicial y luego va disminuyendo progresivamente, de modo que a los 2 años se han producido ya el 80% de las recurrencias (14). La importancia de este hecho es claramente evidente en un estudio en el cual el riesgo de recurrencia después de una primera crisis tónico-clónica generalizada fue del 15% entre los pacientes registrados 8 semanas después de la primera crisis en comparación con el 52% entre los incluidos dentro de un intervalo de 4 semanas (16).

Los factores de riesgo varían en los diferentes estudios pero la mayoría de ellos encuentran un mayor riesgo de recurrencia en los pacientes con crisis sintomáticas remotas y en aquellos con un EEG anormal.

En un metaanálisis (14) el riesgo de recurrencia a los dos años fue del 32% (IC 95% 28%, 35%) para los pacientes con una primera crisis idiopática o criptogénica en comparación con un 57% (IC 95% 51%, 63%) para aquellos con una crisis sintomática remota. En los estudios prospectivos posteriores en niños, el riesgo de recurrencia es relativamente homogéneo para los pacientes con crisis idiopáticas o criptogénicas (32-50% a los 2 años) pero muestra una mayor variabilidad para los pacientes con crisis sintomáticas remotas (52-96% a los 2 años) (4,8,15). Un factor que puede contribuir a esta variabilidad es la proporción en cada muestra de pacientes con retraso mental y/o parálisis cerebral, un subgrupo importante en la epilepsia infantil. En dos series en las que se informa específicamente del riesgo de recurrencia para los pacientes con estos trastornos el riesgo de recurrencia fue del 92 y 100% al primer año. En otro estudio en el que el se especifica que el 88% de los pacientes con crisis sintomáticas sufrían retraso mental y/o parálisis cerebral, el riesgo de recurrencia en este grupo fue del 96% a los 2 años (15). No obstante, el número de pacientes fue pequeño en los tres estudios.

Con respecto al EEG, se ha demostrado claramente que un EEG con alteraciones epileptiformes aumenta el riesgo de recurrencia (4,8,13,15). Además, la mayoría de estudios que han investigado el riesgo en función de la etiología encuentran un aumento únicamente en el grupo de pacientes con crisis idiopáticas o criptogénicas (8,13,15). El riesgo de recurrencia en los pacientes con CE idiopáticas o criptogénicas y un EEG con alteraciones epileptiformes fue del 52-65% a los 2 años en comparación con 24-42% para aquellos con un EEG normal (8,13,15).

El riesgo de recurrencia tras una primera CE en forma de status merece comentario aparte. Un estudio mostró un mayor riesgo de recurrencia en el grupo sintomático (17) mientras que otro no encontró ninguna asociación estadísticamente significativa aunque parece haber cierta tendencia a un mayor riesgo de recurrencia en el grupo sintomático (8). Por otra parte, en este último estudio, se observó que si un niño con una primera CE en forma de status experimenta una recurrencia, es más probable que ésta sea de nuevo un status. De 24 niños con un episodio inicial de status epiléptico que sufrieron una recurrencia, 5 (21%) tuvieron un status como recurrencia mientras que de los 147 cuyas primeras crisis fueron breves y que sufrieron una recurrencia sólo 2 (1%) tuvieron un status como recurrencia.

Más importante para decidir sobre la necesidad de iniciar un tratamiento, otro estudio mostró que entre los pacientes con un episodio inicial de status epiléptico el riesgo de recurrencia como status fue del 4% en el subgrupo de etiología idiopática / criptogénica y del 44% en el subgrupo de etiología sintomática remota (18).

5. Eficacia de la medicación para la prevención de las recurrencias.

En un ensayo clínico aleatorizado se comparó el tratamiento inmediato con la abstención terapéutica en 397 niños y adultos con una primera crisis parcial secundariamente generalizada o tónico-clónica generalizada. Se encontró que el riesgo de recurrencia a los dos años fue del 25% en los pacientes que iniciaron un tratamiento en comparación con el 51% en los que permanecieron sin tratar (19). Varios ensayos clínicos randomizados más pequeños han encontrado un riesgo de recurrencia de entre 4 y 22% en los pacientes tratados en comparación con 46-71% en los no tratados, con una diferencia de riesgos entre pacientes no tratados y tratados de entre 35 y 49% (20-23).



6. Capacidad del tratamiento para alterar la historia natural de la enfermedad.

Un ensayo clínico aleatorizado con 419 niños y adultos no logró encontrar diferencias en la probabilidad de alcanzar una remisión de 1 y 2 años en los pacientes tratados tras su primera crisis con respecto a los tratados tras la segunda crisis (24).



7. Efectos adversos de la medicación.

Varios ensayos clínicos aleatorizados, con o sin cegamiento, en los que se trató a niños en monoterapia con PB, CBZ, PHT o VPA encontraron que un 21-30% de los pacientes presentaron al menos un efecto adverso (25,26) y en 9-10% fue necesario suspender la medicación debido a los efectos adversos (27,28). Ensayos clínicos similares en adultos tratados con PB, PRM, CBZ, PHT o VPA muestran que es necesario suspender la medicación debido a los efectos adversos en un 10-20% de los casos (29-31).

Varios ensayos clínicos han demostrado también que los antiepilépticos pueden producir efectos adversos cognitivos y sobre el comportamiento, lo cual ha despertado una especial preocupación en niños (25,32-36). No obstante los efectos pueden ser sutiles, difíciles de detectar y la proporción de pacientes afectos es variable.

Los nuevos antiepilépticos no han demostrado hasta la fecha una mayor eficacia o una menor incidencia de efectos adversos.



En conclusión, el paciente con una primera CE no provocada no tratada afronta un riesgo de recurrencia promedio del 42% con un riesgo de recurrencia como status del 1,7% y un pequeño riesgo no cuantificado de traumatismo relevante. En cambio, cuando se inicia el tratamiento el paciente asume un riesgo de recurrencia de las crisis de entre el 4 y el 25% (25% en el estudio con mayor muestra), con los consiguientes riesgos de status y lesión física, un riesgo de sufrir algún efecto adverso derivado de la medicación del 21 al 31% y un riesgo de efectos adversos lo suficientemente graves como para precisar la retirada del tratamiento de entre un 9 y un 20%.

Los pacientes con crisis sintomáticas remotas o con alteraciones epileptiformes en el EEG afrontan un riesgo de recurrencia mayor.

La decisión de iniciar un tratamiento antiepiléptico tras una primera CE no provocada debe individualizarse teniendo en cuenta las características de cada paciente, en especial los riesgos que está dispuesto a asumir. No obstante, a la vista de las evidencias disponibles, existe un consenso creciente en que en la mayoría de los casos no está indicado iniciar un tratamiento antiepiléptico tras una primera CE no provocada.

Cuando un paciente consulta cuando ha presentado ya al menos dos CE, la mayoría de los clínicos consideran que el tratamiento antiepiléptico está indicado porque el riesgo de una tercera CE es muy elevado. Este tema ha sido objeto de un estudio prospectivo observacional en 204 niños y adultos (37) en el cual se encontró que el riesgo de recurrencia a los 5 años tras una primera CE fue del 33% mientras que el riesgo de una tercera CE tras dos CE fue del 73%. Aunque estos datos sugieren que el riesgo de una tercera CE es mucho más elevado que el de una segunda CE, es obligado hacer notar que este estudio tiene una importante limitación metodológica ya que el 74% de los pacientes con una CE y el 87% de aquellos con dos CE estaban en tratamiento antiepiléptico. Por tanto, no se puede descartar que los pacientes que presentaron una segunda CE estando en tratamiento no tuvieran un riesgo de presentar una tercera CE más elevado que el de la población general y por otra parte, el elevado número de pacientes en tratamiento tras la segunda CE puede haber disminuido el riesgo de presentar una tercera CE.

Por otra parte, en los pacientes con ausencias, crisis mioclónicas o espasmos infantiles, que ya han presentado típicamente un elevado número de crisis cuando consultan por primera vez, la necesidad de tratamiento es evidente.
SUPRESION DEL TRATAMIENTO ANTIEPILEPTICO.

¿Debe suspenderse el tratamiento antiepiléptico en un pacientes en remisión?.

La decisión de suspender el tratamiento antiepiléptico en un paciente en remisión debe basarse en un análisis de los riesgos y beneficios teniendo en cuenta los siguientes factores:



1. Riesgo de recurrencia tras la supresión del tratamiento antiepiléptico.

El gran ensayo clínico randomizado del Medical Research Council llevado a cabo con 1013 pacientes de todas las edades que habían permanecido sin crisis epilépticas durante un mínimo de 2 años mostró que el riesgo de recurrencia a los 2 años fue del 22% en los pacientes que continuaron con el tratamiento y del 41% en los que lo suspendieron (38,39). Dicho de otro modo, es necesario continuar el tratamiento en 5 pacientes para evitar una recurrencia.

Un metaanálisis publicado en 1994 (40) realizado con los estudios observacionales publicados hasta esa fecha, incluyendo niño y adultos, concluyó que el riesgo de recurrencia a los 2 años fue del 29% (IC 95% 0,24-0-34). El riesgo de recurrencia fue un 6-7% mayor en los adultos y un 9-10% mayor en los adolescentes (mayores de 10-12 años) en comparación con los niños.

Cerca del 90% de las recurrencias se producen en los dos primeros años tras la supresión del tratamiento.



2. Posibilidad de que la supresión de la medicación altere el pronóstico a largo plazo de la epilepsia.

Un gran ensayo clínico randomizado no encontró una diferencia significativa en la probabilidad de alcanzar una remisión de 2 años entre los pacientes que continuaron con el tratamiento en comparación con aquellos en los que se suspendió (41).



3. Factores de riesgo de recurrencia.

En el antes mencionado metaanálisis (40) se encontró que el riesgo de recurrencia aumenta en la epilepsia de comienzo en la edad adulta (riesgo relativo de 1,34) o en la adolescencia (riesgo relativo de 1,79) en comparación con la epilepsia de comienzo en la infancia, en los pacientes con crisis sintomáticas remotas (riesgo relativo de 1,55) y en los pacientes con un EEG anormal (riesgo relativo de 1,45), incluyendo tanto alteraciones epileptiformes como enlentecimiento focal o difuso. No fue posible estudiar la importancia relativa de cada tipo de anomalía electroencefalográfica por separado. Muchos de los estudios incluidos en el metaanálisis mostraron también un mayor riesgo de recurrencia en asociación con varios marcadores de gravedad de la epilepsia tales como el número de crisis tras el inicio del tratamiento, el tiempo hasta lograr una remisión o el número de fármacos antiepilépticos que tomaba el paciente en el momento de iniciar la retirada. No obstante, los parámetros concretos empleados en cada estudio fueron muy diferentes y no fue posible extraer ninguna conclusión acerca de un marcador en particular. Los resultados con respecto al tipo de CE mostraron discrepancias notables de uno a otro estudio y tampoco pudieron extraerse conclusiones.

Dos de los estudios incluidos en el metaanálisis destacan especialmente por su diseño, en especial porque emplean muestras grandes de pacientes no seleccionados, son prospectivos e incluyen pacientes con todos los tipos de crisis, etiologías y hallazgos electroencefalográficos (38,39,42).

En el gran ensayo clínico aleatorizado del Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group, que incluye pacientes de todas las edades, se encontró que el riesgo de recurrencia aumenta en los pacientes con una edad mayor de 16 años en el momento de la supresión de la medicación, en los que toman más de un antiepiléptico al comenzar la retirada y en aquellos con recurrencia de las crisis tras el inicio del tratamiento, con historia de crisis tónico-clónicas generalizadas, parciales secundariamente generalizadas o mioclónicas, con un EEG anormal en el año previo a la supresión de la medicación o con un menor periodo libre de crisis antes de la retirada de la medicación (38,39). Los mismos factores predicen el riesgo de recurrencia en los pacientes que continúan el tratamiento sin intentar la supresión de la medicación.

En un estudio prospectivo bien diseñado con 264 niños libres de crisis durante más de 1 año (media 2,9 años) se encontró que en el análisis multivariante los factores predictores de un aumento del riesgo de recurrencia fueron los siguientes: edad de comienzo de las CE mayor de 12 años (riesgo relativo 5,1), historia de covulsiones febriles complejas o convulsiones con fiebre en niños con crisis afebriles previas (riesgo relativo 2,5), historia familiar de CE no provocadas (riesgo relativo 2,4), cociente de inteligencia menor de 50 (riesgo relativo 2,1) y presencia de enlentecimiento focal o difuso en el EEG (riesgo relativo 1,6). Se encontró además que el riesgo de recurrencia fue muy bajo en la epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales (42).

Tres estudios prospectivos posteriores al metaanálisis, todos ellos en niños (43-45), mostraron hallazgos compatibles con los de éste.

El conjunto de los estudios sugiere también, como era de esperar, un bajo riesgo de recurrencia en los pacientes con epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales y un riesgo elevado en los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil.

Si se desea dar una utilidad clínica a la información disponible sobre los factores de riesgo de recurrencia debe tenerse en cuenta que la presencia de un factor de riesgo individual implica un aumento del riesgo de recurrencia que en general no supera el 10-20%. Para que el paciente tenga un riesgo de recurrencia sustancialmente mayor deben estar presentes dos o más factores de riesgo.

Por este motivo se han elaborado modelos para predecir el riesgo de recurrencia, destacando entre ellos el del Medical Research Council, que incluye los factores antes mencionados (38,39). No obstante, los datos procedentes de los estudios realizados en niños sugieren que este modelo puede no ser el más adecuado en este grupo de edad. Dos estudios han elaborado modelos para la población infantil pero se han basado en ambos casos en un pequeño número de pacientes (43,45).

4. Riesgos derivados de la recurrencia de las crisis y efectos adversos de la medicación.

Son aplicables en este aspecto las consideraciones que se han expuesto en la discusión sobre el inicio del tratamiento antiepiléptico.


En conclusión, hay evidencias de que en torno al 70% de los pacientes continúan en remisión tras la supresión de la medicación antiepiléptica, de que la recurrencia de las crisis tras la supresión de la medicación no altera el pronóstico a largo plazo y de que es posible definir grupos de pacientes de alto y bajo riesgo de recurrencia. Sin embargo, los riesgos que cada médico o paciente está dispuesto a asumir pueden ser muy variables y en consecuencia no es posible establecer recomendaciones generales sobre las situaciones en que debe suspenderse la medicación. No obstante creemos que debería intentarse al menos en todos los pacientes con bajo riesgo de recurrencia. En los demás casos el médico debería ofrecer siempre esta posibilidad tras una discusión imparcial, no mediatizada por sus propias opiniones, del riesgo de recurrencia.
¿Cuándo es el momento idóneo para suspender la medicación?.

En el estudio del Medical Research Council se encontró que cuando un paciente ha permanecido al menos 2 años en remisión, el riesgo de recurrencia tras la supresión de la medicación disminuye progresivamente conforme aumenta el número de años de duración de la misma. Por ejemplo, empleando el modelo para la predicción de recurrencias elaborado en este estudio, el riesgo de recurrencia en un paciente mayor de 16 años con crisis tónico-clónicas generalizadas sin recurrencias tras el inicio del tratamiento y con un EEG normal en el momento de la supresión es del 41% si la supresión se realiza a los 2 años sin crisis y del 28% si se lleva a cabo a los 4 años. No obstante es posible un cierto sesgo en los resultados debido a que los pacientes no fueron aleatorizados según el periodo de tiempo libre de crisis. (38,39).

En un estudio en el que se aleatorizó a 149 niños a suspender la medicación tras un periodo de remisión de 2 o 4 años, se encontró una clara tendencia, si bien no estadísticamente significativa, hacia un mayor riesgo de recurrencia en los niños con un menor periodo de remisión (46).

Por otra parte, una revisión sistemática acerca del riesgo de recurrencia en pacientes libres de crisis durante un periodo menor o mayor de 2 años concluyó que el riesgo de recurrencia aumenta en los pacientes con un periodo de remisión menor de dos años (riesgo relativo 1,32, número necesario para dañar = 10) (47).


Así pues, los estudios realizados sugieren que el riesgo de recurrencia disminuye lentamente conforme aumenta el número de años que el paciente ha permanecido sin crisis antes de suspender la medicación, sin que exista un punto de corte a partir del cual el riesgo descienda sustancialmente. No obstante, existe un consenso creciente en que la medicación debe suspenderse cuando un paciente ha permanecido sin crisis entre 2 y 4 años, pero de nuevo el riesgo que el paciente está dispuesto a asumir es un factor determinante, teniendo siempre en cuenta que la reducción del riesgo de recurrencia que se puede esperar al prolongar el tratamiento hasta 3 o 4 años es pequeña.
¿En cuánto tiempo debe suspenderse la medicación antiepiléptica?.

Si bien hay un consenso clínico en que la medicación antiepiléptica no debe ser bruscamente retirada, especialmente en el caso de los barbitúricos y benzodiazepinas, el periodo de tiempo empleado para suspender la medicación es muy variable en los diferentes estudios realizados.

En un ensayo clínico aleatorizado con 133 niños en el que se comparó la supresión en 6 semanas con la supresión en 9 meses no se encontró diferencia significativa ni tendencia alguna en el riesgo de recurrencia entre ambos procederes (46). La evidencia indirecta procedente del conjunto de los estudios de supresión de la medicación tampoco sugiere que el riesgo de recurrencia sea mayor en los estudios que han empleado periodos cortos de retirada. Por citar dos estudios relevantes, el riesgo de recurrencia a los 2 años fue del 41% en el estudio del Medical Research Council, en el que se retiró la medicación en un tiempo mínimo de 6 meses (38,39) y del 32% en un gran estudio prospectivo en niños, en el que se retiró en un 85% de los casos en menos de 3 meses (42). Por tanto, las evidencias disponibles no apoyan el empleo de largos periodos de retirada de la medicación, particularmente cuando la preocupación actual es la de limitar la duración total de la terapia.

Sección 2. PRINCIPIOS FARMACOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO CRÓNICO


El paciente epiléptico necesita tratamiento preventivo a largo plazo; se impone, por tanto, que este tratamiento interfiera lo mínimo posible su vida. De lo contrario, ello se traduce tanto en un cumplimiento deficiente respecto a la prescripción, con la posibilidad de reaparición de crisis previamente controladas, como en una reducción significativa de la calidad de vida del sujeto (48,49). Resulta pues, de la máxima importancia, individualizar el tratamiento antiepiléptico de forma que resulte el más adecuado para cada enfermo. Para ello hay que tener en cuenta los siguientes tipos de factores:
1. FACTORES DEPENDIENTES DEL FÁRMACO
1a. Mecanismos de acción y espectro de acción antiepiléptica del fármaco

Los mecanismos precisos de acción de los antiepilépticos son solo parcialmente conocidos todavía. Por otra parte, a menudo sucede que el mecanismo de acción establecido del fármaco no se corresponde con el espectro de acción antiepiléptica clínico. De ahí que el mecanismo de acción de un determinado fármaco no deba de constituir un factor determinante en la elección del mismo (50). Ahora bien, cuando se trata de combinar dos antiepilépticos para intentar alcanzar un sinergismo de acción, parece razonable seleccionar medicamentos cuyos mecanismos de acción no se solapen; no obstante debe hacerse siempre en términos generales, procurando combinar aquellos medicamentos que se sabe que tienen distinto mecanismo de acción pero sin olvidar lo incompleto del conocimiento actual a este respecto (51). En la Tabla 3 se exponen los mecanismos de acción conocidos de los antiepilépticos y las combinaciones que han demostrado eficacia en pacientes refractarios.

Tabla 3. Mecanismos de acción y combinaciones de interés clínico de los antiepilépticos

Fármaco

bloqueo

canales Na


bloqueo canales

Ca tipo T

bloqueo otros

canales Ca

modulación

canales K

potenciación

GABA

antagonismo

glutámico

combinaciones

sinérgicas

ácido valproico


++

+





++

+

fenobarbital/fenitoina*


carbamazepina


+++







+

+

fenitoina/valproato*


clonazepam


+



+



+++



carbamazepina/valproato*


etosuximida




+++









carbamazepina/vigabatrina*


fenitoina


+++



+



+



valproato/etosuximida*


fenobarbital/primidona


++



+



++

++

valproato/lamotrigina*


gabapentina


+







++

+

fenitoina/clonazepam**


Lamotrigina


+++









+

fenobarbital/topiramato**

Levetiracetam








+





carbamazepina/topiramato**


Oxcarbazepina


+++



+

+



+

lamotrigina/topiramato**

Tiagabina










+++





Topiramato


++







++

++



Vigabatrina










+++





Zonisamida


+++

++





+






Para los tipos de epilepsias más frecuentes, el espectro de acción de los antiepilépticos se superpone, de forma que puede utilizarse uno o otro fármaco indistintamente. No obstante, existen dos circunstancias en las que hay que tener muy en cuenta el medicamento a elegir:

1. Algunos tipos de epilepsias pueden verse empeoradas por la utilización de fármacos que no

solo no resultan efectivos frente a ellas, sino que pueden contribuir a exacerbar la frecuencia de presentación de las crisis, lo que sucede con especial frecuencia cuando se prescriben fármacos especialmente eficaces frente a las epilepsias parciales para el tratamiento de epilepsias generalizadas (52,53).

2. Epilepsias en las que el uso de un determinado fármaco ha demostrado ser más efectivo que otros; ejemplos característicos son el uso del ácido valproico en la epilepsia mioclónica juvenil o de la vigabatrina en los espasmos infantiles (53,54).


1b. Farmacocinética

El perfil farmacocinético de un antiepiléptico no constituye un condicionante fundamental cuando se trata de elegir el tratamiento a seguir, salvo en casos específicos de patología asociada. Es, sin embargo, imprescindible conocerlo en profundidad para establecer correctamente la posología del fármaco y para prevenir la posibilidad de interacciones farmacológicas. En la Tabla 4 se exponen los datos farmacocinéticos más relevantes de los distintos antiepilépticos (55,56)



Tabla 4: Perfil farmacocinético de los antiepilépticos*

Fármaco

Biodisponibilidad

oral (%)

Unión a PP (%)

Metabolismo (%)


Metabolitos

activos

Enzimas implicadas


Vida media (hr)


ácido valproico


>90

80-95***

>95

si

UGT; β oxidación


5-20

carbamazepina

72-96

70-80

>95

si

CYP3A4, 1A2, 2C8


12-17 (uso crónico)


clonazepam


82-98

86

>95

no


20-40

etosuximida

60-80



<10

80

no

no establecidas


60

fenitoina

80-100

85-93

95

no

CYP2C9, 2C19


6-12***

fenobarbital

70-90

45-50

75

no

CYP2C9

90-100

gabapentina


55-65***



<5

0

----

----

5-7

lamotrigina


>95

55

95

no

UGT

25-30

levetiracetam


>95



<10

24

no

hidrolisis plasmática


6-8

oxcarbazepina**

----

40

80

no

UGT

7,5-11

primidona


60-80

20

25

si

no establecidas


10-15

tiagabina

89

96

>95

no

CYP3A4

7-9

topiramato


80

13-17

20

no

no establecidas


21

vigabatrina

80-90



<5

0

----

----

5-7

zonisamida


100

40

70%

no

CYP3A4

63-69

*: datos correspondientes a sujetos adultos sanos; **: al ser un profármaco, se presentan los datos del MHD, su principio activo

***: dosis-dependientes; CYP: enzimas de los citocromos P-450; UGT: uridinglucuroniltranferasas

1c. Interacciones

Las interacciones farmacológicas pueden ser de dos tipos (57):

a) Farmacocinéticas: pueden producirse tanto a nivel de la absorción como de la distribución o de la eliminación del fármaco. Contribuyen a dificultar el tratamiento ya que pueden facilitar la presentación de síntomas de sobredosificación, así como la de reacciones adversas idiosincráticas originadas por la producción de metabolitos intermediarios reactivos. No obstante, pueden ser prevenidas conociendo bien la farmacocinética de los medicamentos implicados y se resuelven ajustando la dosis de los mismos.

b) Farmacodinámicas: mucho más difíciles de investigar, presentan el inconveniente de facilitar la posibilidad de neurotoxicidad aditiva. Su ventaja es que pueden originar un sinergismo que potencie la respuesta terapéutica en pacientes mal controlados con monoterapia; existen, no obstante, pocas combinaciones de politerapia racional basadas en mecanismos de acción complementarios que hayan demostrado claramente su eficacia en el ser humano.


1d. Reacciones adversas

Es este un tema de capital importancia en la elección de un antiepiléptico. Las reacciones adversas de tipo A (dosis dependientes) y las de tipo C (crónicas) son aquellas que deben preferentemente de tenerse en cuenta al considerar la elección de un antiepiléptico en un paciente determinado, ya que su importancia será mayor o menor dependiendo de las características del sujeto al que se haya de administrar, tal y como se detalla en el apartado 2; este tipo de efectos indeseables rara vez amenaza la vida del sujeto pero reduce la calidad de vida y a menudo es causa de un cumplimiento terapéutico irregular (58). El efecto adverso principal de todos los antiepilépticos es la neurotoxicidad, si bien su intensidad varía mucho de un medicamento a otro, efecto que es aditivo cuando se prescribe una politerapia. Las reacciones adversas no relacionadas con el sistema nervioso central de los distintos fármacos antiepilépticos se detallan en la Tabla 5.



Tabla 5: Principales reacciones adversas de los antiepilépticos excluida la neurotoxicidad

Fármaco


ácido valproico


intolerancia GI, aumento de peso, alopecia, pancreatitis, hepatitis, ovario poliquístico, trombocitopenia, teratogénesis


carbamazepina


Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE, intolerancia GI, hiponatremia, teratogénesis



hipotonía muscular


Etosuximida


intolerancia GI


fenitoina


hiperplasia gingival, lupus eritematoso, Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE, teratogénesis


fenobarbital


Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE, disminución de la líbido, contractura de Dupuytren, teratogénesis


gabapentina


aumento de peso, Rash cutáneo@, intolerancia GI


lamotrigina


Rash cutáneo*, síndrome de hipersensibilidad a los FAE


levetiracetam


leucopenia e hipohemoglobinemia leves


oxcarbazepina


Rash cutáneo*, hiponatremia


primidona


las mismas que el fenobarbital


Tiagabina


dolor abdominal


Topiramato


pérdida de peso, cálculos renales, miopía, glaucoma


Vigabatrina


reducción del campo visual


Zonisamida


pérdida de peso, cálculos renales, Rash cutáneo*


*: este término incluye tanto las reacciones benignas como las severas (síndromes de Stevens-Johnson y de Lyell)

Los efectos idiosincráticos que pueden provocar la mayor parte de estos fármacos, a menudo originados por la producción de metabolitos intermediarios altamente reactivos, pueden ser extremadamente graves pero, dado que es imposible predecir su aparición en un paciente individual, únicamente cabe intentar minimizar su posibilidad de presentación limitando los factores de riesgo, tal y como se ha hecho con la hepatotoxicidad asociada al ácido valproico o las reacciones de hipersensibilidad producidas por la lamotrigina, y suspender el medicamento en cuanto se detecta la reacción (58).
2. FACTORES DEPENDIENTES DEL SUJETO
2a. Edad

La respuesta a los fármacos pueden variar notablemente en las edades extremas de la vida en relación a la observada en el sujeto adulto, y justamente es la epilepsia una enfermedad caracterizada por su elevada prevalencia tanto en la infancia como en la tercera edad. A continuación se describen los rasgos más relevantes que caracterizan a cada grupo de edad.

A) Neonatos: el recién nacido es un ser todavía inmaduro, extremadamente susceptible a los efectos de los fármacos por motivos tanto de índole farmacocinética como Farmacodinámicas, por lo que ha de ajustarse la dosificación del medicamento con el máximo cuidado; la situación es todavía más crítica en el caso de prematuridad. A ello se une la complicación adicional de la forma de administración del fármaco, ya que a esta edad resulta imposible el uso de formas sólidas, debiendo forzosamente de recurrirse a preparados líquidos por vía enteral o bien utilizar la vía rectal o parenteral, y es de destacar que no se dispone de estas formas galénicas para todos los antiepilépticos (59).

B) Lactantes y niños: estas edades se caracterizan fundamentalmente por una mayor rapidez en la eliminación de los medicamentos, tanto en los que se refiere a las distintas vías metabólicas como a la excreción renal. Ello implica que las dosis a administrar, establecidas en función del peso o la superficie corporal, han de ser comparativamente superiores a las del adulto. E implica igualmente una mayor facilidad para presentar aquellos efectos indeseables idiosincráticos cuya causa es la producción de metabolitos intermediarios, como destaca el hecho de que tanto la hepatotoxicidad del ácido valproico como las reacciones cutáneas inducidas por lamotrigina sean sensiblemente más frecuentes en la infancia. También en el caso de lactantes y niños muy pequeños pueden plantearse la dificultad de no disponer de formulaciones galénicas pediátricas (60).

C) Ancianos: El tratamiento antiepiléptico en ancianos tiene unas características diferenciales que merecen un abordaje más detallado en la sección de tratamiento antiepiléptico en situaciones especiales.
2b. Género

Hasta hace muy poco tiempo se asumía que no existían prácticamente diferencias de género en la respuesta a los fármacos, principalmente porque solo recientemente se ha comenzado a incluir sistemáticamente a la mujer en los ensayos clínicos. Sin embargo, desde hace años se sabe que las reacciones adversas no se distribuyen igualmente entre ambos sexos y que, por lo general, estas tienden a ser cuantitativamente más frecuentes en la mujer. En la actualidad se sabe que existen diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas entre la mujer y el varón que, si bien en algunos casos, no llegan a ser clínicamente relevantes, en otros se traducen en factores a tener en cuenta (63). En lo que a los antiepilépticos respecta, por ejemplo, se ha comprobado que el rash cutáneo severo por lamotrigina se da con mayor frecuencia en la mujer (64), que el el sexo masculino es un factor de riesgo para las alteraciones visuales inducidas por la vigabatrina (65), que la miopía y el glaucoma inducidos por el topiramato se presentan mayoritariamente en la mujer (Bembadis y Tatum en Neurology, antes 68), y que en el tratamiento de las epilepsias infantiles con topiramato el índice de abandonos por efectos indeseables es más elevado entre las niñas que entre los niños (66).


Otro factor relevante lo constituye la especial consideración con que se ha de establecer el tratamiento antiepiléptico en la mujer en edad fértil. Por una parte hay que considerar la posibilidad de que el fármaco puede interaccionar con el uso de anticonceptivos orales, en cuyo caso se ha de optar bien por elegir un antiepiléptico que no cause interacciones, como son ácido valproico, lamotrigina, vigabatrina, gabapentina, tiagabina y levetiracetam, bien por administrar un anticonceptivo oral con una dosis de 50 mcg de etinilestradiol, bien por seleccionar un método anticonceptivo alternativo (67). Asimismo, es igualmente importante la elección del fármaco y la monitorización periódica del tratamiento en la mujer que planea quedar embarazada, así como durante la gestación (Bembadis y Tatum en Neurology). El tratamiento antiepiléptico durante el embarazo merecerá un comentario más detallado más adelante en esta guía.
2c. Patología asociada

En el paciente epiléptico que padece otra patología asociada hay que tener en cuenta, al establecer su tratamiento, dos consideraciones principales:

A) Que tipo de tratamiento farmacológico requiere dicha patología, dado que este podría dar lugar a la aparición de interacciones entre el/los medicamentos prescritos y el/los antiepilépticos que se desean administrar, lo que podría originar una alteración en el control de una o de ambas enfermedades.

b) Si dicha patología puede afectar de forma importante a la farmacocinética de los antiepilépticos que se van a prescribir. Las interferencias de mayor relevancia se producen en el enfermo que padece insuficiencia renal o hepática, ya que ambos órganos son los principales responsables de la eliminación de los fármacos. En principio, será deseable elegir un antiepiléptico que se elimine mayoritaria o totalmente por vía renal en el paciente con insuficiencia hepática, y uno que se elimine por biotransformación en el sujeto con insuficiencia renal; de ser ello imposible, ya sea por el espectro de acción requerido del fármaco o por existencia de reacciones adversas intolerables, deberá de ajustarse cuidadosamente la dosificación del fármaco de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante del mismo y la bibliografía publicada al respecto (Bembadis y Tatum). De nuevo nos remitimos a la sección de tratamiento antiepiléptico en situaciones especiales para un análisis más detenido de cada situación específica.


Sección 3. TERAPÉUTICA ANTIEPILÉPTICA CRÓNICA DE LAS EPILEPSIAS DEL ADULTO.
El objetivo del tratamiento antiepiléptico es el retorno a una calidad de vida normal del paciente, por medio del control completo de las crisis epilépticas, sin efectos adversos significativos. Lo ideal es alcanzar este objetivo con el primer fármaco antiepiléptico para evitar las repercusiones negativas de las crisis sobre la salud y las relaciones sociolaborales.

Hasta los años 70 fue habitual el tratamiento combinado con dos FAE. A partir de esa época, varios trabajos demostraron que la conversión de politerapia a monoterapia daba lugar a menos efectos adversos con igual o incluso mejor control de las crisis epilépticas [69,70]

Un estudio mostró que el 47 % de los pacientes se controlan con el primer fármaco antiepiléptico; un 14 % más quedó libre de crisis con un segundo fármaco. Solamente un 3 % adicional se controló con terapia combinada con dos FAE [71]. Es decir la mayoría de los pacientes que responden a terapia con FAE se controlan con el primer fármaco en monoterapia.

Actualmente existe acuerdo universal de iniciar tratamiento con un solo fármaco antiepiléptico.

Si las crisis no ceden después del primer FAE a la máxima dosis tolerada puede cambiarse a otro FAE, con distinto mecanismo de acción, en monoterapia o añadirse otro FAE en biterapia, si ha habido respuesta parcial al primero [72]. Un ensayo clinico reciente comparó monoterapia alternativa contra biterapia en pacientes no controlados después de tratamiento en monoterapia aislada o consecutiva; No hubo diferencias significativas ni en eficacia ni en efectos adversos [73]. La mayoría de los expertos opina que debe intentarse una segunda monoterapia y si esta falla recurrir a la biterapia [74].

No existe acuerdo sobre el diagnostico de epilepsia refractaria. Los ensayos clínicos de nuevos fármacos en epilepsia refractaria y el estudio de Kwan y Brodie [71] muestran que pocos pacientes quedarán libres de crisis si no han respondido a dos FAE de primera línea.

Numerosos trabajos ha demostrado la eficacia de la cirugía en la epilepsia parcial, sobre todo en la epilepsia parcial asociada a lesión estructural como la epilepsia temporal mesial y l a epilepsia lesional (Síndromes epilepticos quirúrgicamente curables). Un estudio controlado aleatorizado demostró la superioridad de la cirugía sobre los FAE en el tratamiento de la epilepsia temporal mesial refractaria: 58 % de los pacientes quedaron libres de crisis en el grupo de cirugía por solamente el 8% con terapia medica [75].
En función de estos estudios, se pueden hacer 5 recomendaciones generales que deben regir el esquema general de todo tratamiento antiepiléptico crónico:



    • El tratamiento de la epilepsia debe comenzarse siempre con un solo fármaco antiepiléptico (Recomendación Grado B)

    • Si resulta ineficaz el primer fármaco se debe realizar un segundo intento en monoterapia (Recomendación Grado C)

    • Si continúan las crisis a pesar del 2º intento en monoterapia se puede probar con biterapia. (Recomendación Grado C)

    • Si persisten las crisis después de un año de tratamiento tras monoterapia con al menos dos FAE de primera línea, se trata de una epilepsia farmacorresistente (Recomendación Grado C)

    • Se debe evaluar la indicación de tratamiento quirúrgico en todos los pacientes con epilepsia parcial farmacorresistente (Recomendación Grado B).




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