La retinosis pigmentaria en españA: estudio clínico



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VIII.2.2.  Síndrome de Usher tipo II

Típicamente, las personas que padecen síndrome de Usher tipo II (USH2) padecen sordera neurosensorial congénita moderada a severa, retinosis pigmentaria de inicio postpuberal, y función vestibular normal. Esto último se refleja ya en la infancia por un desarrollo motor adecuado a la edad, además de ser también normales las pruebas clínicas de exploración de la función vestibular. Ello representa el parámetro más fiable para diferenciar el tipo I del tipo II en el síndrome de Usher, aunque como más adelante veremos, no se puede distinguir entre estos dos tipos y el síndrome de Usher tipo III, en el que los pacientes muestran variabilidad en lo que respecta a la presencia o no de disfunción vestibular.

La edad de inicio de los síntomas de RP no es un dato que permita la diferenciación entre los distintos tipos del síndrome, ya que existe un cierto solapamiento entre ellos, aunque en general, en los pacientes con USH2 los síntomas iniciales de retinosis pigmentaria se manifiestan más tarde que en el USH1. Como anteriormente ya se ha dicho para el USH1, Young y cols.(1996) recomiendan efectuar un ERG de forma periódica en los niños con sordera moderada-severa o severa-profunda, para un diagnóstico temprano del síndrome. Un diagnóstico de Usher en tales casos, al observar un descenso de las amplitudes del ERG en exploraciones sucesivas, permitiría adoptar las medidas terapéuticas, preventivas o educativas adecuadas. No obstante, al no estar establecida la edad en la cual el diagnóstico de síndrome de Usher pueda ser descartado si el ERG es normal, el tiempo de screening por medio del electrorretinograma o examen del fondo de ojo no está bien definido (Hope y cols., 1997).

Algunos autores han revisado otros aspectos oftalmológicos que pudieran distinguir a los afectos de síndrome de Usher tipo I de los del tipo II; así, Edwards y cols.(1998) refieren que, al llegar a la tercera o cuarta década de vida, los pacientes USH1 tienen mayor afectación de la agudeza visual y del campo visual que los pacientes USH2, mientras que esta diferencia no es tan manifiesta en décadas anteriores, por lo que se desprende que hasta los treinta años de edad, los pacientes de ambos tipos mantienen una visión aceptable, deteriorándose a partir de entonces más rápidamente en el USH1 que en el USH2.

Como en el USH1, se ha descrito que en un porcentaje variable de casos los portadores heterocigotos del tipo II presentan también algunas anomalías audiológicas y oftalmológicas (Pinckers y cols., 1994), aunque al igual que en el tipo I estas diferencias no son lo bastante específicas ni están suficientemente contrastadas como para su utilización en el diagnóstico de portadores.

VIII. 2.3.  Síndrome de Usher tipo III

La existencia de un tercer tipo de síndrome de Usher (USH3), esencialmente caracterizado por sordera progresiva, había sido sugerida en varias publicaciones de hace ya más de una década (Belal, 1975; Gorlin y cols., 1979; Karjalainen y cols., 1983, 1989). Sin embargo no fue considerada en la clasificación clínica del síndrome de Usher inicialmente propuesta por el Consorcio de Usher (Smith y cols., 1994). Pakarinen y cols. (1995a) describieron la elevada prevalencia del síndrome de Usher tipo III en Finlandia, donde alcanza el 40% de todos los casos USH, a partir de cuyo momento esta forma del síndrome es aceptada de forma general.

Las manifestaciones clínicas del tipo III inicialmente se consideraron similares al tipo II en lo que respecta al grado de sordera, aunque se asumía que en el USH3 la pérdida de audición era progresiva mientras que en el II la pérdida auditiva se mantenía estable. Posteriormente se puso de manifiesto que una proporción próxima al 50% de estos pacientes tenían manifestaciones de afectación vestibular, lo que los diferenciaba ya totalmente del tipo II. En 1995 fue mapeado por Sankila y cols. el locus USH3 en el cromosoma 3q21-25. La mayor parte de pacientes con la forma III del síndrome del Norte de Europa presentan ligamiento a dicho locus; por otro lado, al locus USH3 mostraron también ligamiento a algunas de las familias consideradas inicialmente como del tipo II y que no estaban ligadas al locus USH2A en el cromosoma 1q. En la actualidad se ha visto que algunos pacientes con manifestaciones clínicas compatibles con el síndrome de Usher tipo III en cuanto al carácter progresivo de la sordera presentan mutaciones en el gen mayoritariamente responsable del tipo II (Liu y cols., 1999). Todo lo cual puede indicar, ya sea la existencia de error en la clasificación de un determinado paciente entre el tipo II y III, como que se trate de variantes alélicas.

El déficit auditivo en el USH3, aunque congénito, comienza a notarse a edades que van desde el nacimiento hasta la tercera década, con una edad media de 6 años, y un nivel inicial de sordera entre moderada y severa. Es imprescindible descartar otras causas no genéticas de sordera en estos pacientes. La audiometría, efectuada en sucesivos tiempos de forma más o menos periódica, revela una curva descendente. Aunque el descenso es lento, la sordera llega a alcanzar la característica de profunda en el 50% de los casos (Pakarinen y cols., 1995b). No obstante el nivel de audición es suficiente, aún en los casos de inicio más precoz, para que el habla en estos pacientes sea inteligible.

Las características de la retinosis pigmentaria en estos pacientes no se diferencian de la de los otros tipos, con variabilidad en cuanto a la evolución, y sin correlación entre el grado de pérdida auditiva y visual. La ceguera nocturna, disminución progresiva de la agudeza visual, y reducción concéntrica del campo visual son tambien aquí las manifestaciones más comunes, a lo que frecuentemente se asocia la presencia de catarartas, así como astigmatismo (Pakarinen y cols., 1995b).

Las características clínicas principales de los tres tipos de síndrome de Usher son:

Tabla III-2. Características clínicas del síndrome de Usher.

Manifestación clínica USH1 USH2 USH3

Pérdida auditiva Profunda a severa Severa a moderada Severa a moderada

Estable Estable Progresiva



Función vestibular Alterada Normal Variable

Inicio de los Usualmente Alrededor de Alrededor de
síntomas RP prepuberal la pubertad la pubertad
o postpuberal

Lenguaje No inteligible Inteligible Inteligible

En los primeros trabajos sobre prevalencia y clasificación clínica del síndrome de Usher (Hallgren, 1959; Nuutila, 1970) se estimaba la proporción entre los dos tipos admitidos entonces, de forma que la citada proporción se situaba en el 90% de USH1 y el 10% de USH2. Posteriores estudios revelaron frecuencias del tipo I y tipo II cercanas al 50% para cada uno (Grondhal y Mjoen, 1986) o incluso una mayor frecuencia del tipo II, así como muy baja para el tipo III, aunque es notorio que la proporción de esta última forma clínica de USH ha ido progresivamente aumentando, sobre todo en lo que respecta a poblaciones del Norte de Europa. Estas variaciones reflejan no sólo diferencias étnicas sino diferentes métodos de investigación de la frecuencia de los diferentes subtipos, según refieren Hope y cols. (1997), de forma que si ésta se obtiene de colegios especiales para la población sorda es probable que haya una mayor proporción de USH1 ya que el grado de audición que presentan los USH2 no les impiden que vayan a colegios para oyentes, y lo contrario ocurrirá si las respectivas proporciones de USH1 y USH2 se investigan en centros especiales para la población con déficit visual. Estos mismos autores, que en 1997 publicaron la prevalencia en la ciudad de Birmingham del síndrome de Usher (6,2/100.000), la más elevada de las referidas hasta entonces, hacen notar que, si se excluyen los casos atípicos (posiblemente aquellos que correspondían al USH3) la prevalencia del síndrome de Usher tipo I y tipo II quedaría en 5,3/100.000, lo que refleja la influencia de una buena recogida de todos los casos, incluídos aquellos con sordera progresiva que no eran reconocidos anteriormente como USH por muchos investigadores, para una exacta valoración de las frecuencias de las distintas formas clínicas.



VIII.3.  Loci asociados a USH genes caracterizados y genes candidatos

El síndrome de Usher es una patología con una amplia heterogeneidad genética. Cada tipo clínico se divide en varios subtipos genéticos habiéndose descrito hasta la actualidad diez localizaciones diferentes:

Tabla III-3. Localizaciones cromosómicas de los distintos tipos de síndrome de Usher.

Tipo clínico Subtipo genérico Localización cromosómica

Usher tipo I USH1A 14q32

USH1B 11q13.5

USH1C 11p15

USHID 10q

USH1E 21q21

USH1F 10


Usher tipo II USH2A 1q41

USH2B 3p23-24.2

USH2C 5q14.3-21.3

Usher tipo III USH3 3q21-25

VIII.3.1.  USHTipo 1

VIII.3.1.1.  USH1A

La primera evidencia de ligamiento con marcadores del cromosoma 14q la encontraron Kaplan y cols. en 1992, en familias francesas no emparentadas, procedentes todas ellas de la región de Poitou-Charentes, con las que obtuvieron un lod score de 4,13 ( = 0,000) con el marcador D14S13, no encontrándose ligamiento en familias de otro origen, lo que sugiere la existencia de un efecto fundador en dicha población. Posteriormente, Larget-Piet y cols. (1994) confirmaron este hecho acotando la ubicación del gen USH1A en 14q32 dentro de un intervalo de 4,17 cM definido por los loci D14S78 y D14S250.

En ratones se conoce un gen ir que controla la posición del corazón, que mapea en una región muy conservada, homóloga a la 14q32. En vertebrados superiores, este gen es responsable de la asimetría del organismo y se encuentra flanqueado por los mismos genes que el gen ir del ratón, por ello se le consideró candidato a ser el gen USH1A.

Eudy y cols. (1997) diseñaron un contig que abarcaba la región entre los dos marcadores flanqueantes (D14S78 y D14S250) de menos de 25 Kb y localizaron un EST (expressed sequence tag) que mapea en el lado telomérico de D14S78 cuyo cDNA codifica para una proteína de 717 aminoácidos, altamente homóloga a la EMAP (echinoderm michrotubule-associated protein). Es posible que la EMAP humana participe en procesos citoesqueléticos ya que su tamaño y estructura son similares a los de las cadenas de la dineína (proteína constituyente de los microtúbulos y responsable del deslizamiento ciliar). Esto la convierte en el principal candidato a gen USH1A.



VIII.3.1.2.  USH1B

En un estudio realizado con familias de diferentes países, Kimberling y cols. (1992), asignaron un gen Usher tipo I al cromosoma 11q (USH1B), probablemente distal al marcador D11S527 (Zmáx = 4,20, q = 0,079). Posteriormente, Smith y cols. (1992a) y Bonné-Tamir y cols. (1994), analizando familias británicas e israelíes respectivamente, confirmaron el ligamiento a 11q. Los trabajos posteriores de diversos autores han confirmado que aproximadamente en el 80% de los casos del síndrome de Usher tipo I existe ligamiento entre el gen de la enfermedad y el brazo largo del cromosoma 11. En esta región cromosómica se localizan varios genes relacionados con la fisiopatología de la enfermedad. Los genes ROM1 y OMP, primeros candidatos, fueron descartados al no detectarse mutaciones en pacientes USH1B.

La genómica comparativa ha contribuido extraordinariamente a la identificación de genes responsables de enfermedades. La sordera y la ceguera no son una excepción. La ventaja de utilizar el ratón para encontrar los genes radica en la facilidad de obtener un elevado número de descendientes. Un ejemplo relevante fue la hipótesis de que el Usher tipo 1B y el ratón mutante shaker-1 que presenta sordera y disfunción vestibular, aunque ausencia de degeneración retinal, eran causados por genes ortólogos porque mapeaban en un grupo de ligamiento conservado en el cromosoma 11q13 humano y 7 del ratón respectivamente. Esta hipótesis se demostró correcta cuando Gibson y cols. (1995) construyeron un YAC (yeast artificial chromosome) que contenía un gen que codifica para una miosina no convencional, la miosina VIIA, y observaron que mutaciones en este gen eran las causantes del fenotipo shaker-1. Por otro lado, Weil y cols. (1995) encontraron mutaciones en el gen de la miosina VIIA en pacientes USH1B que cosegregaban con la enfermedad y por tanto eran responsables del fenotipo USH1b. Posteriormente, Weston y cols. (1996), realizando una búsqueda de mutaciones en los 14 primeros exones del gen que codifica para el extremo N-terminal de la proteína encontraron 23 mutaciones en 189 casos de USH1B estudiados, presumiéndose que las mutaciones no detectadas debían localizarse en los restantes exones. Las mutaciones encontradas causaban codones prematuros de parada, cambios en la secuencia de aminoácidos, deleciones, corrimientos en la pauta de lectura o defectos en el procesado, siendo las mutaciones Arg212His y Arg212Cys las más frecuentes (8/23, 31%).

Una vez se dispuso de la estructura de la miosina VIIA así como de la caracterización completa del gen fue posible la detección de mutaciones a lo largo de los 49 exones del mismo (Lévy y cols., 1997; Adato y cols., 1997; Espinós y cols., 1998a; Cuevas y cols., 1999; Janecke y cols., 1999; Astuto y cols., 2000) incluso en elementos promotores (Orten y cols., 1997), en pacientes Usher.

Las miosinas son proteínas que hidrolizan ATP utilizando esta energía para moverse a lo largo de los filamentos de actina. La miosina VIIA presenta los tres dominios típicos de todas las miosinas: el dominio motor o cabeza que incluye el lugar de unión al ATP y el lugar de unión a la actina; el dominio cuello o regulador compuesto por cinco repeticiones consecutivas del motivo IQ que parece estar asociado con la calmodulina y proteínas similares y la cola, encargada de la dimerización y localización subcelular, que presenta un segmento a-hélice y dos dominos repetidos, el MyTH4 similar al de otras proteínas y el homólogo a la talina (figura VIII-1).

El espectro de mutaciones detectadas está situado a lo largo de los distintos dominios, fundamentalmente en el motor o cabeza, pero también en el resto. La heterogeneidad alélica es también evidente en cuanto a la naturaleza de las mutaciones sin que exista mutación mayoritaria. Habiendo rastreado la totalidad de la secuencia codificante, en familias previamente ligadas al locus USH1B, Levy y cols. (1997) identificaron el 63% de las mutaciones esperadas, mientras que Adato y cols. (1997) detectaron el 52%, aunque describieron polimorfismos y otros cambios cuya repercusión patológica está por determinar.

Se barajan distintas hipótesis relacionadas con la repercusión que las diferentes mutaciones pueden tener en la estabilidad de la proteína o en la estructura de las células ciliadas, o incluso con la posibilidad de que existan otros genes que moderen el efecto, fundamentalmente en lo que a retina se refiere.

Hasson y cols. (1995) encontraron que la miosina VIIA se expresa tanto en cóclea como en retina además de en ciertas células de testículo, pulmón y riñón. Esta localización específica sugiere que la ceguera y la sordera asociadas al síndrome de Usher pueden deberse a la carencia del polipéptido funcional de la miosina VIIA en las células retinianas y cocleares, y sugiere un papel de esta proteína en el desarrollo y mantenimiento de esos órganos sensoriales. Con respecto al oído, se cree que la miosina VIIA debe participar en el ensamblaje de los estereocilios y en el mantenimiento de su rigidez durante sus movimientos dinámicos (Hasson y cols., 1997). También se explica la baja fertilidad que se ha descrito en alguno de estos enfermos dada la presencia de la proteína en los testículos.

Para explicar la discrepancia fenotípica entre ratones y hombres, El Amraoui y cols. (1996) analizaron la expresión de la miosina VIIA en células retinales humanas y de ratón durante el desarrollo embrionario y el estado adulto. En el embrión humano la miosina VIIA estaba presente primero en las células del epitelio pigmentario y posteriormente también en las células fotorreceptoras; en la retina adulta estaba presente en ambos tipos. En contraste, en el ratón, sólo las células del epitelio pigmentario expresaban la proteína a través del desarrollo y el estado adulto. También se encontró ausencia de miosina VIIA en las células fotorreceptoras de otros roedores como rata y cobaya mientras que estas células expresaban la proteína en anfibios, aves y primates. De hecho, en la actualidad, se sabe que mutaciones en este mismo gen son responsables de una sordera recesiva no sindrómica (DFNB2) (Liu y cols., 1997a), así como de una sordera dominante no sindrómica (DFNA11) (Liu y cols., 1997b) y en algunos pacientes con manifestaciones clínicas relacionadas con USHIII (USH atípico) (Liu y cols., 1998), lo cual es consistente con la hipótesis de que deben existir diferencias funcionales de la miosina VIIA en el ojo respecto al oído interno.

Posteriormente Sahly y cols. (1997) determinaron, mediante estudios sobre la embriogénesis en ratones, que la expresión de la miosina VIIA parece ser concomitante con la aparición de los cilios en las células epiteliales retinianas. Posiblemente jueguen un papel importante en la morfogénesis de los cilios; además, la localización celular de la proteína en las células ciliadas sensoriales y en las neuronas receptoras del olfato, refuerza la idea de que participa en el sistema de transporte vesicular.

Dada la enorme longitud de la zona codificante del gen y la enorme variabilidad de mutaciones dispersas por todo él, Mouglabey y cols. (1998) han refinado la localización del gen respecto a marcadores microsatélites de la zona lo que permite una detección de portadores mucho más eficaz por análisis de ligamiento.

VIII.3.1.3.  USH1C

El tercer subtipo de USH1 (USH1C) fue asignado a la región cromosómica 11p13-p15 mediante análisis de ligamiento a D11S419 (Zmáx =4,20, q = 0,000) y parecía específico de la población acadiana del suroeste de Louissiana (USA) (Smith y cols., 1992b) aunque se encontró posteriormente en una familia libanesa (Saouda y cols., 1998). Keats y cols. (1994) ubicaron el gen USH1C en la región 11p15.1 utilizando ocho marcadores microsatélites, acotando su localización al intervalo entre D11S861 y D11S899. Los análisis de recombinación y desequilibrio de ligamiento entre USH1C y cada uno de los marcadores sugieren un efecto fundador en la población acadiana y que la aparición de la mutación responsable fue hace aproximadamente 15 generaciones, lo cual corresponde con el momento en que los inmigrantes franceses colonizaron el territorio canadiense de Acadia (1604).

Jain y cols. (1997) localizaron el gen para la sordera neurosensorial no sindrómica recesiva DFNB18 en la misma región que el USH1C mediante análisis de ligamiento en una familia consanguínea de la India, por lo que postularon que DFNB18 y USH1C deberían ser variantes alélicas del mismo gen.

Heckenlively y cols. (1995) refirieron un modelo de ratón, el rd-5 cuyo ligamiento en el cromosoma 7 a Hbb y tub sugiere homología con el Usher I referido en el cromosoma 11p15.

Pronto surgieron genes candidatos que mapeaban en la zona: el factor BDNF (brain-derived neurotrophic factor) (Smith y cols., 1992b) y el gen humano STEP (Striatum Enriched Phosphatase) (Li y cols., 1995) y posteriormente se construyeron contigs de YACs (Ayyagari y cols., 1995) y de BACs (De Angelis y cols., 1997) que abarcaban la región entre D11S926 y D11S899 incluyendo el gen USH1C.

En la actualidad ya se sabe que el gen USH1C, que tiene 28 exones, codifica para una proteína con dominios PDZ denominada harmonina.

Verpy y cols. (2000) describieron la harmonina secuenciando al azar clones de cDNA a partir de una librería de ratón generada a partir de las placas sensoriales del oído interno. Uno de los clones era homólogo de una proteína con dominios PDZ previamente identificada. El gen mapeaba en la posición cromosómica del USH1C y los análisis posteriores demostraron que la harmonina estaba mutada en los pacientes USH1C. En un estudio independiente Bitner-Glindzicz y cols. (2000) identificaron una deleción de 122 Kb en pacientes con hiperinsulinemia, sordera y otras disfunciones y observaron que uno de los genes incluidos en esta deleción (el que codifica la harmonina) era responsable del USH1C, lo que demuestra que no es un desorden confinado a un único grupo étnico.

Ya que mutaciones en USH1C originan deterioro simultáneo de ojo y oído, el gen debe funcionar en ambos. Un posible papel es modular la actividad de los canales K+ o Ca++ críticos para la función de las células sensoriales del oído y retinales y además se sabe que las interacciones entre algunos canales y proteínas con dominios PDZ tienen efectos sobre la actividad del canal. Alternativamente la harmonina puede ser requerida para la localización o estabilidad de las proteínas citoesqueléticas o de señal.

Verpy y cols. (2000) han encontrado en la familia libanesa con afectados de USH1C, la mutación responsable, IVS5-2delA, que afecta a la A del dinucleótido GA aceptor llevando a un procesado aberrante que provoca el salto del exón 6 y crea un codón prematuro de parada en el exón 8. Así mismo, en una familia consanguínea musulmana de Inglaterra, encontraron una inserción de una C (238-239insC) en el exón 3 que origina también la terminación de la proteína en el codón 148 del exón 5. En los pacientes acadianos, no encontraron mutaciones en la secuencia codificante, pero detectaron una expansión de 9 repeticiones en un VNTR de 45 pb en el intrón 5, siendo 6 el máximo número de repeticiones encontradas en la población control. También se encontró la mutación 238-239insC. Ninguna de las tres mutaciones descritas fue encontrada en ningún otro tipo de pacientes con síndrome de Usher ni en las poblaciones control.

Zwaenepoel y cols. (2001) han identificado tres mutaciones nuevas en el gen USH1C y 31 polimorfismos útiles para el análisis de haplotipos.



VIII.3.1.4.  USH1D

Trop y cols. (1995) describieron una familia consanguínea de origen pakistaní, clasificada clínicamente como USH1 que no presentaba ligamiento estadísticamente significativo a ninguna de las regiones descritas (USH1A, USH1B, USH1C). La existencia de consanguinidad entre los padres proporciona un alto grado de garantía de que la forma de USH1 en los hijos afectos es consecuencia de una herencia recesiva de un gen ancestral. Así, mediante una búsqueda en el genoma utilizando 161 marcadores polimórficos, Wayne y cols. (1996) observaron que los hijos afectos sólo presentaban homocigosidad por descendencia para una región de 15 cM del cromosoma 10q flanqueada por los marcadores D10S529 y D10S573.

En el intervalo definido se encontraban varios genes candidatos aunque no se tenían datos sobre la expresión de estos genes ni en cóclea ni en retina. Por otra parte, el mapeo comparativo hombre-ratón sugería que circler (jc), waltzer (v) o waltzer Ames (Av) podían representar modelos de ratón de USH1D. Cada uno de estos mutantes es recesivo y manifiesta los típicos movimientos circulares, sacudida de cabeza y comportamiento hiperactivo asociado con sordera y disfunción vestibular (Lyon y Searle, 1989). Aunque ninguno de ellos sufre patología retinal, sabemos que shaker-1 (sh-1), el modelo de ratón para USH1B, tampoco muestra evidencia de retinopatía pigmentaria.

El análisis de nuevas familias USH1D ha permitido estrechar la región candidata a 7,3 cM (Liu y cols., 2000). Posteriormente, Bork y cols. (2001) han encontrado que USH1D y DFNB12 son causados por mutaciones en el mismo gen, por lo que utilizando 7 familias DFNB12 consanguíneas acotaron la región entre los marcadores D10S1694 y D10S1737 a 0,55 cM. Secuenciaron los 18 genes candidatos de la región y encontraron tanto en estas 7 familias como en familias USH1D mutaciones sin sentido, con sentido equivocado o con alteración de la pauta de lectura, en un gen similar a la cadherina denominado CDH23, al que se le ha considerado responsable de estas patologías. Se ha demostrado que la CDH23 se expresa en cóclea y en retina. Bolz y cols. (2001) confirman la implicación de este gen en el USH1D, encontrando mutaciones en dos pacientes de diferente origen. Di Palma y cols. (2001) han demostrado la implicación de la CDH23 en el mantenimiento de la estructura de los estereocilios en el ratón.

Astuto y col. (2000) analizando 151 familias con USH1 observaron que USH1D es el segundo subtipo más común de USH1.

VIII.3.1.5.  USH1E

Utilizando mapeo por homocigosidad en una familia consanguínea de Marruecos, Chaib y cols. (1997) identificaron un nuevo locus para USH1, el USH1E, que mapea en 21q21, en un intervalo de 15 cM flanqueado por los loci D21S1905 y D21S1913. Comprobaron también la falta de implicación de este locus en otras dos familias afectadas de USH1 en las que la enfermedad tampoco segregaba con el resto de loci USH1 conocidos, lo que indicaba la presencia de, al menos, un sexto locus USH1.

Dada la implicación del gen de la miosina VIIA en tipos de sordera no sindrómica recesiva y dominante así como en Usher, Chaib y cols. (1997) examinaron si alguno de los loci identificados para formas aisladas de sordera podrían ser variantes alélicas del gen USH1E. Aunque ningún loci localizado mapeaban en 21q21, existen dos loci cercanos: DFNB8 en 21q22 y DFNB10 en 21q22.3, por lo que es posible que exista una agrupación de genes implicados en patología auditiva en esa zona del cromosoma 21.

Por otro lado, dada la ayuda de los modelos animales en la clonación de genes humanos ortólogos, se consideró la posible existencia de un ratón con fenotipo de sordera, con mutación en la región cromosómica homóloga a la 21q21 humana que se espera estaría localizada en el cromosoma 16 de ratón. Sólo el mutante Bst (belly spot and tail) cumple estas condiciones aunque presenta varias manifestaciones fenotípicas adicionales que afectan a varios órganos y tejidos (tamaño del cuerpo reducido, polidactilia, anomalías en el espinazo y los ojos) por lo que parece improbable que sea el homólogo del USH1E.

No hay indicación de que alguno de los genes conocidos que mapean en 21q21 pudiera estar implicado en un defecto neurosensorial.

VIII.3.1.6.  USH1F

Wayne y cols. (1997) analizando una familia consanguínea Hutterita con dos individuos afectados por Usher tipo I y con exclusión de ligamiento a todos los loci conocidos, identificaron un nuevo locus, USH1F, por mapeo de homocigosidad en el cromosoma 10, en una zona diferente al USH1D, entre los marcadores D10S199 y D10S596. Astuto y cols. (2000) además de confirmar la existencia de un USH1 en la región previamente definida como USH1D, proporcionan evidencia de la existencia de un segundo y posiblemente también un tercer gen USH en la región 10p/q.

El hecho de que hay, al menos, seis genes diferentes para el USH1, complica el problema del diagnóstico molecular ya que es difícil encontrar una familia de tamaño suficiente como para que el ligamiento sea utilizado como prueba de diagnóstico definitiva; no obstante, la reciente clonación de la mayor parte de los genes Usher I ha abierto una vía al Consejo Genético y diagnóstico de estas familias.

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