La retinosis pigmentaria en españA: estudio clínico



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VIII.3.2.  USH Tipo 2

VIII.3.2.1.  USH2A

Kimberling y cols. (1990) encontraron ligamiento significativo en familias Usher tipo II con el marcador THH33 (Zmáx = 6,37; q = 0,000), situando el gen USH2A en el brazo largo del cromosoma 1.

Cremers y cols. (1992) sugirieron que el gen responsable del fenotipo USH2a era el hCHML (human choroideremia-like), localizado en 1q y homólogo del gen responsable de la coroideremia, una enfermedad ocular ligada al cromosoma X caracterizada por distrofia de la coroides, del epitelio pigmentado de la retina y de la retina. Van Bokhoven y cols. (1994) descartaron tal posibilidad al no encontrar mutaciones en dicho gen en familias afectadas de Usher tipo II.

Se sugirieron varios genes candidatos a USH2A como el TGFB2 (transforming growth ß2); HLX1 (homeodomain box); ZNF124 (zinc finger motiv) y la fosducina que es una proteína de las células fotorreceptoras que modula la cascada de la fototransducción al interaccionar con la transducina. Estudios posteriores (Kimberling y cols., 1995) limitaron la localización del gen USH2A a una región de 2,1 cM entre los marcadores D1S237 y D1S229, descartando como posibles genes candidatos todos los previamente enumerados, debido a su localización fuera de la región donde se localiza el gen USH2A.

Pieke-Dahl y cols. (1997a) propusieron un nuevo gen candidato para el USH2A. Se trata del ortólogo humano del rd3 que mapea en la misma región que dicho locus Usher, y que en el ratón es responsable de una degeneración retinal. Se disponía de un contig que abarcaba la región donde se ubica el USH2A (Sumegi y cols., 1996) reduciéndose el intervalo donde se encuentra dicho gen a 1 cM entre los marcadores D1S474 y AFM144FX2 posibilitándose la realización de un mapa físico de la región crítica. Así, Eudy y cols. (1998) lograron identificar el gen USH2A que consta de 21 exones y codifica para una proteína con motivos de homología a la laminina y a la fibronectina, encontrando tres mutaciones distintas, inicialmente denominadas 2314delG, 2913delG y 4353-54delCT, exclusivamente en pacientes USH2A.

Pieke Dahl y cols. (1993) publicaron una familia portadora de USH2 que no presentaba ligamiento a los marcadores del cromosoma 1q confirmándose así la existencia de heterogeneidad genética en el síndrome de Usher tipo II. Kimberling y cols. (1995) estimaron en un 12,5% el número de familias USH2 que no estaban ligadas al gen ubicado en 1q, siendo éstas de diferentes orígenes.

En la actualidad, en el gen USH2A se ha detectado también un amplio espectro de mutaciones responsables, aunque existe una mutación mayoritaria denominada 2299delG (inicialmente descrita como 2314delG) que se ha identificado en el 15-40% de pacientes USH2A (Eudy y cols., 1998; Liu y cols., 1999; Beneyto y cols., 2000; Weston y cols., 2000; Dreyer y cols., 2000), con los mayores porcentajes de prevalencia en los pacientes con USH2A del norte de Europa. La mutación 2299delG ha sido detectada también por Liu y cols. (1999) en el 40% de pacientes con USH atípico, por Rivolta y cols. (2000) en el 2% de pacientes con retinosis pigmentaria no sindrómica (alguno de los cuales refieren una discreta pérdida auditiva, lo que hace sugerir que puedan padecer síndrome de Usher), y por Weston y cols. (2000) en un paciente USH1 y 5 USH3. Por otro lado, Rivolta y cols. (2000) detectaron una mutación que provoca cambio de aminoácido (Cys795Phe) en el 4,5% de pacientes que padecen retinosis pigmentaria autosómica recesiva, sin estar asociada a ningún tipo de pérdida auditiva, lo que convierte al gen USH2A en el gen hasta este momento mayoritario responsable de retinosis pigmentaria autosómica recesiva. El resto de mutaciones descritas en el gen USH2A con supuesta repercusión patológica cubre un amplio espectro mutacional en cuanto a su naturaleza y rara vez se repiten en poblaciones distintas. Se ha descrito varios polimorfismos (Adato y cols., 2000; Weston y cols., 2000; Dreyer y cols., 2000), alguno de los cuales, por desconocerse la verdadera repercusión en la función proteica y/o por su escasa frecuencia en controles sanos, necesitan de posteriores estudios para dilucidar su verdadero significado.

La proteína Usherina contiene un dominio laminina tipo VI, 10 dominios laminina tipo factor de crecimiento epidermal y 4 dominios fibronectina tipo III (figura VIII-2). El descubrimiento en pacientes con USH2A de mutaciones con cambio de aminoácido en los dominios laminina indica que esta región tiene un papel funcional significativo en la cóclea y la retina. Aunque la laminina y la neutrina comparten el dominio VI con la Usherina, una diferencia es la localización del motivo en la proteína. En laminina y neutrina está situada en el extremo NH2 terminal y en la Usherina está precedida por 300 aminoácidos. El papel funcional de la Usherina en el desarrollo o mantenimiento del sistema sensorial del ojo y el oído basado sólo en las similitudes estructurales con la laminina y neutrina resulta especulativo. La identificación de moléculas de unión a la Usherina, su localización subcelular y el conocimiento de su patrón de expresión, proporcionarán la evidencia para un modelo de la función de esta molécula en la cóclea y en la retina.



VIII.3.2.2.  USH2B

Hmani y cols. (1999) demostraron mediante análisis de ligamiento la existencia de un segundo gen implicado en el síndrome de Usher tipo II, en una familia tunecina consanguínea, que mapeaba en el cromosoma 3 en la posición p23-24.2, proporcionando la confirmación de la heterogeneidad en este tipo. Obtuvieron un lod score máximo de 4,3 para los marcadores microsatélites correspondientes a los loci D3S1578, D3S3647 y D3S3658, región cromosómica que solapa con el gen DFNB6, lo que abre la posibilidad de que un único gen sea responsable de ambos defectos. Si sucediera igual que con USH1B y DFNB2, con USH1C y DFNB18 y con USH1D y DFNB12, en caso de ser defectos alélicos, se esperaría una mutación más deletérea para USH2B que para DFNB6. Sin embargo, los afectados de la única familia conocida hasta la fecha con DFNB6, sufren sordera congénita profunda (Fukushima y cols., 1995) mientras que la familia USH2B muestra la típica sordera moderada a severa característica de USH2. Estos datos audimétricos favorecen más la existencia de dos genes distintos.

Aunque aún no hay ningún gen candidato potencialmente atractivo, en este intervalo se ha mapeado gran número de genes y ESTs.

VIII.3.2.3.  USH2C

Pieke-Dahl y cols. (2000) han encontrado nueve familias no relacionadas entre sí que presentaban ligamiento a 5q14.3-21.3 (Zmáx = 5,86). El análisis de haplotipos de los marcadores indicaba que el nuevo locus está flanqueado por los marcadores D5S428 y D5S433. La revisión de los datos oftalmológicos de estos pacientes sugieren que los síntomas de la RP son más suaves en las familias ligadas al 5q, y que usualmente la RP no se diagnostica hasta la tercera década de vida. En el cromosoma 13 del ratón existe una región homóloga a ésta, pero aún no se ha encontrado ningún gen que pudiera estar implicado en esta patología.



VIII.3.3.  USH3

Sankila y cols. (1995), mediante el empleo de microsatélites polimórficos altamente informativos, en una búsqueda sistemática del gen causante del USH3 por análisis de ligamiento en once familias afectadas, asignaron el locus USH3 al intervalo existente entre los loci D3S1555 y D3S1299 (Zmáx = 9,88, q = 0,00). Dada la existencia de desequilibrio de ligamiento con los marcadores estudiados y teniendo en cuenta la elevada incidencia del síndrome de Usher tipo III en Finlandia, no es descabellado suponer una única mutación ancestral como origen de la patología en la población finlandesa.

En 1996, Joensuu y cols. delimitaron la localización del locus USH3 a un estrecho intervalo de 1 cM entre los marcadores D3S1299 y D3S3625 observando el mismo haplotipo conservado en más de la mitad de los cromosomas estudiados, sugiriendo que la mutación es relativamente nueva (unas 20 generaciones). Posteriormente Joensuu y cols. (2000) estrecharon el intervalo a 250Kb.

En el brazo largo del cromosoma 3 mapean varios genes relacionados con el sentido de la vista que podrían estar relacionados con un fenotipo Usher tipo III: la rodopsina y las proteínas de unión al retinol celular CRBP1 y CRBP2, pero el más fuerte candidato debido a su ubicación era la profilina-2 (PFN2), cuya función se desconoce, aunque se le supone implicaciones citoesqueléticas. Sin embargo, hasta el momento no se han encontrado mutaciones en este gen en afectos USH3 y el gen PFN2 ha sido posteriormente mapeado proximal a D3S1299, fuera de la región crítica del locus USH3. Kimberling y cols. (1995) apreciaron que existía ligamiento a este locus en algunas de sus familias USH2B (concretamente cinco familias, de las que cuatro eran suecas, de un total de siete analizadas). También Pieke-Dahl y cols. (1996) encontraron que dos de tres familias holandesas consideradas USH2B mostraban ligamiento significativo al USH3. En este sentido, cabe indicar que es probable que el difícil diagnóstico del síndrome de Usher tipo III conduzca a cuadros sindrómicos erróneos. Pero a la par, es tentador especular con que el fenotipo USH2b pueda ser causado por el mismo gen que causa el USH3.

Adato y cols. (1999) han encontrado una familia yemenita en la que aparece una mutación en MYO7A que se expresa fenotípicamente sólo en presencia de dos alelos USH3 defectivos, por lo que sugieren en esta familia, una interacción entre los productos génicos de los genes MYO7A y USH3.

En un estudio de 157 familias USH informativas realizado por Pieke-Dahl y cols. (1997b) se observó que de las 88 familias USH1, el 79,8% estaban ligadas al 11q, el 5,7% al 14q, el 4,5% al 11p siendo la proporción combinada de USH1D y USH1E menor del 5% de todas las familias con fenotipo USH1. De las 69 familias catalogadas clínicamente como no USH1, el 81,2% estaban ligadas al 1q, el 8,7% al 3q y el 10,1% permanecían no ligadas a ningún loci. El análisis de mutaciones en el gen de la miosina VIIA coincidía con el resultado del análisis de ligamiento realizado en el cromosoma 11q.

El análisis de ligamiento tiene una utilidad muy limitada en herencias recesivas, especialmente en aquellas tan heterogéneas como el síndrome de Usher. Sin embargo, una vez que se hayan clonado todos los genes responsables tendremos medios rápidos y seguros de detectar la existencia de afectados y portadores de la enfermedad.

Dada la coincidencia de mutaciones en el mismo gen para sordera aislada y sindrómica así como para RP sindrómica y no sindrómica, es lógico pensar que otros genes responsables de sordera aislada pudieran ser candidatos a estar implicados en otros tipos de Usher, siendo posible que bien distintas mutaciones del gen o bien genes modificadores o factores ambientales fueran responsables de la expresión o no de las manifestaciones retinianas o auditivas. Una vez caracterizados los genes implicados, se podrá realizar una búsqueda de mutaciones adecuada y completa en familias con riesgo; una mejor comprensión de los aspectos bioquímicos de la patología; el establecimiento de una correlación genotipo-fenotipo que ayude al conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y un diagnóstico presintomático, prenatal y de portadores. Una consecuencia importante será la capacidad para encontrar síndromes de Usher dentro de la población sorda proporcionando un diagnóstico precoz sin someterse a continuos exámenes visuales. Además, el diagnóstico del subtipo genético ayudará al consejo genético identificando portadores del mismo gen.



CAPÍTULO IX
el síndrome de BARDET-BIEDL

Isabel Lorda

Fundación Jiménez Díaz. Madrid.



Diana Valverde

Departamento de Genética. Facultad de Ciencias.


Universidad de Vigo. Pontevedra.

IX.1.  Introducción

El síndrome de Bardet-Biedl (SBB) es, tras el síndrome de Usher, la forma sindrómica de retinosis pigmentaria más frecuente. La estimación de su prevalencia varía según los estudios publicados, encontrándose en Newfoundland 1 caso por cada 17500 individuos (Green y cols., 1989), en Suiza 1/160000 (Green y cols., 1989), en Oriente Medio1/13500 (Farag y cols.,1988), en Reino Unido 1/125000 (Beales y cols., 1997). Habiéndose observado una ligera mayor incidencia en varones que en hembras (razón entre sexos 1,3:1) (Beals y cols., 1999).

Su herencia es autosómica recesiva (ambos padres son portadores). El grado de consanguinidad observado varía entre el 8 y el 75% según los diferentes estudios (Beals y cols., 1999; Lorda-Sánchez y cols., 2001).

Se ha observado una gran heterogeneidad clínica en estos pacientes que se corresponde con una gran heterogeneidad también en el ámbito genético. Los estudios moleculares en este síndrome comenzaron con el estudio de genes responsables de diversas patologías retinianas, pero no se encontró ninguna relación entre estos genes ya descritos y esta patología concreta. Se trata de un síndrome con una gran heterogeneidad clínica y genética, donde ya se han descrito al menos cinco loci ligados a este síndrome (Young y cols., 1999).



IX.2.  Historia

El síndrome de Bardet-Biedl (SBB) fue descrito por primera vez por Bardet (1920) y Biedl (1922) como combinación de retinosis pigmentaria, obesidad, hipogenitalismo y polidactilia. En 1925 Solis-Cohen y Weiss comparando sus observaciones con los síndromes descritos por Biedl (SBB) y Laurence y Moon en 1866 (SLM) consideraron que se trataba del mismo síndrome, al que definieron como síndrome de Laurence-Moon-Biedl (SLMB), caracterizado por retinosis pigmentaria, obesidad, hipogenitalismo, poli/braquidactilia, paraparesia espástica y retraso mental. Posteriormente, una nueva revisión, atendiendo fundamentalmente a las complicaciones neurológicas, separó de nuevo ambas entidades, quedando el síndrome de Laurence–Moon restringido a aquellos casos con paraparesia espástica y debilidad muscular, pero sin polidactilia.



IX.3.  Aspectos clínicos

El síndrome de Bardet-Biedl como entidad separada quedó definido como la combinación de distrofia retiniana, polidactilia, retraso mental, obesidad, hipogonadismo.

Amplios estudios y revisiones han venido a matizar los signos cardinales de este síndrome.

Distrofia retiniana. La afectación retiniana en este síndrome presenta una serie de características, que no son específicas, pero que en conjunto permiten diferenciarla de la retinosis pigmentaria no sindrómica.

El primer síntoma aparece en la primera década de la vida, y se trata generalmente de la ceguera nocturna asociada a fotosensibilidad. La pérdida de la agudeza visual es rápida y grave, acompañada con frecuencia de afectación de la visión cromática. En cuanto al fondo de ojo, el disco óptico aparece pálido e incluso atrófico, la mácula está afectada con frecuencia, aunque no severamente y los cambios en cuanto a la aparición de pigmentos son leves, difusos y tardíos (Iannacone y cols., 1997).

Otras anomalías oculares presentes son las cataratas, la miopía, el estrabismo y el nistagmus. Se ha observado variabilidad intrafamiliar en cuanto a edad de aparición y curso de la afectación ocular (Riise y cols., 1997).

Retraso Mental. El retraso mental severo no es síntoma frecuente en el SBB. Sí se ha observado cierto retraso psicomotor, fundamentalmente en el área del lenguaje. Pueden presentar problemas de aprendizaje, generalmente no severos. Con una educación adecuada a su déficit visual, suelen tener capacidad en la vida adulta para desarrollar un trabajo y llevar una vida autónoma. En prácticamente todos las grandes series estudiadas se han observado afectados con estudios universitarios.

Hipogonadismo. En el caso de los varones, la presencia de genitales pequeños, acompañados a veces de criptorquidia y niveles bajos de testosterona es frecuente. La mayoría de los varones son infértiles, aunque se han descrito algunos casos de paternidad (Beales y cols., 1999) Ciertos estudios han intentado relacionar el hipogonadismo en este síndrome con una hipofunción del eje hipotálamo-hipófisis, pero sus resultados no han sido concluyentes (Green. y cols., 1989).

La dificultad de observación del desarrollo de los órganos sexuales femeninos no ha permitido establecer la incidencia del hipogonadismo en las mujeres afectadas. Normalmente son mujeres fértiles, aunque en la edad adulta presentan menstruaciones irregulares.

Existen casos descritos de hidrometrocolpos al nacimiento, que han llevado a diagnósticos erróneos de Síndrome de Kauffmann. McKusick (David y cols. ,1999).

Obesidad. La frecuencia de la obesidad entre los afectados varía de unos estudios a otros (ver tabla IX-1) probablemente por diferencias en la definición de la misma. No obstante, se mantiene como un rasgo cardinal del síndrome. En algunos casos descritos, dicha obesidad ha podido controlarse en la edad adulta mediante dieta (Lorda-Sánchez y cols., 2001).

Polidactilia. La polidactilia es un rasgo característico, aunque no siempre presente. Es prácticamente siempre postaxial, pudiendo afectar a uno, dos, tres o cuatro miembros, siendo más frecuente en los miembros inferiores. Es uno de los rasgos con mayor variabilidad intrafamiliar, observada incluso entre gemelos monozigóticos (Beals y cols., 1999). Otras alteraciones en las extremidades observadas incluyen sindactilia del tercer y cuarto dedo del pie y braquidactilia.

IX.3.1.  Otros rasgos clínicos observados en este síndrome

Alteraciones renales: consideradas por algunos como otro signo cardinal de este síndrome, su incidencia varía de unos estudios a otros (tabla IX-1). Quistes, alteraciones en los cálices y lobulación fetal son las anomalías más frecuentes. La mayoría de las anomalías cursan asintomáticamente por largo tiempo, aunque el fallo es la mayor causa de morbilidad y mortalidad temprana en pacientes con SBB.

Tabla IX-1: Frecuencia de los signos cardinales en los diferentes estudios.

Referencia Distrofia
Retiniana Obesidad Polidatilia Hipogonadismo
(varones) Retraso
psicomotor/ mental Anomalías
renales

Green y cols. (1989) 100%  88% 58% 88% 41% 95%

Beals y cols. (1999)  93%  72% 68% 96% 50% 46%

Lorda y cols. (2001) 100% 100% 50% 43% 56% 40%
Alteraciones dentarias y del paladar: las alteraciones dentarias más frecuentes incluyen falta de dientes, dientes pequeños y descoloridos o mala oclusión dentaria. Recientemente, Beals y cols. (1999) observaron paladar ojival en más del 80% de los casos examinados.

Facies característica: la observación de un número elevado de pacientes con el SBB ha permitido establecer una serie de rasgos faciales comunes, que pueden ayudar al diagnóstico: frente ancha, fisuras palpebrales ligeramente hacia abajo por hipoplasia malar, ojos hundidos, nariz larga, labio superior fino, labio inferior ligeramente evertido y mandíbula que aparece prominente en visión frontal y muestra clara retrognatia en visión lateral (figura IX-1).

Tabla IX-2: Criterios diagnósticos modificados (Beals y cols., 1999).

El diagnóstico se realizará con 4 características primarias o 3 características primarias+2 características secundarias.



Caracteristicas primarias Caracteristicas secundarias

Distrofia retiniana Problemas en el lenguaje

Problemas de aprendizaje Estrabismo/catarata/astigmatismo

Obesidad Braquidactilia/sindactilia

Hipogonadismo en varones Retraso en el desarrollo

Polidactilia Poliuria/polidipsia

Anomalías renales Ataxia/pobre coordinación/desequilibrio

Espasticidad leve

Diabetes mellitus

Alteraciones dentales/paladar ojival

Cardiopatía congenita/hipertrofia
  ventricular

Fibrosis hepática

Otras alteraciones menos frecuentes: asma, diabetes, fibrosis hepática, sordera, múltiples nevus, enfermedad de Hirschprung, cardiopatías, situs inversus. (Beals y cols., 1999; Lorda-Sánchez y cols., 2001).

Basándose en lo observado en los últimos estudios, Beals y cols. (1999) propusieron unos nuevos criterios diagnósticos (ver tabla IX-2).



IX.3.2.  Heterogeneidad clínica/ variabilidad intrafamiliar

La enorme variabilidad clínica de este síndrome se manifiesta no solo a nivel interfamiliar, sino también intrafamiliar, llegando a afectar a todos los rasgos clínicos característicos del síndrome. Esta variabilidad intrafamiliar se ha observado en todos los estudios realizados, afectando incluso a gemelos monocigóticos. Tal es el caso descrito por Beals y cols. (1999) de dos gemelos monocigóticos varones con SBB, uno con polidactilia postaxial de tres miembros y otro sin polidactilia.

Paralelamente, varios estudios han intentado establecer correlaciones fenotipo-genotipo, buscando diferencias fenotípicas entre los pacientes con SBB ligado a los diferentes loci descritos. Los datos de los diferentes estudios no son concluyentes (Carmi y cols., 1995; Beals y cols., 1997).

Todo ello ha hecho pensar que el amplio espectro de manifestaciones clínicas y la variabilidad intrafamiliar observadas en este síndrome, difícilmente se pueden explicar en base solo a los diferentes genes del SBB descritos, sugiriendo la interacción con otros genes que modulen su expresión o interfieran con su hipotética vía metabólica común.



IX.4.  Aspectos genéticos

La heterogeneidad clínica observada en estos pacientes se corresponde con una heterogeneidad también en el ámbito genético, habiéndose descrito seis locus para estos casos con tan sólo un gen caracterizado

Los estudios moleculares comenzaron con el análisis de diversos genes responsables de diversas patologías retinianas, pero en estos trabajos no se determinó relación entre estos genes estudiados y el síndrome de Bardet-Biedl (Kwitek-Black, 1993).

IX.4.1.  Loci involucrados

Hasta ahora se han descrito 5 loci o localizaciones cromosómicas y un gen implicados en esta patología, el primero de ellos se localizó, en el año 1993, en el cromosoma 16 (16q21) en una familia beduína con nueve afectos (Kwitek-Black, 1993). A esta forma, ligada a este locus, se le denominó BBS2, reservando el término BBS1 para las formas no ligadas al cromosoma 16. En 1994, un grupo de investigadores americano, estudiando 31 familias de Norteamérica, encontraron ligamiento al cromosoma 11 (11q13) en 17 familias. Parecía que este locus, denominado BBS1, estaba implicado en un alto porcentaje de las familias estudiadas (Leppert y cols., 1994). En ese mismo año, parte del grupo que describió el primer locus, identificaba un tercer locus denominado BBS3 en el cromosoma 3 (3p13-12). El estudio se realizó en una familia beduína con 12 afectos no relacionada con la anterior y que presentaba una alta tasa de consanguinidad (Sheffield y cols., 1994). En el año 1995, se describe otro locus, BBS4, en el cromosoma 15 (15q22.3-q23) en una familia beduína con 8 individuos afectos (Carmi y cols., 1995). En un nuevo estudio con 17 familias provenientes de Newfoundland (Canadá) se encontró que no era posible, en 6 familias, establecer ligamiento a ninguno de los locus anteriormente citados, por lo tanto se ponía en evidencia la existencia de otro locus, el BBS5 (Woods y cols., 1999). En el año 1999 mediante mapas de homocigosidad se localizaba el locus BBS5 en el cromosoma 2 (2q31), hasta el momento todos los genes candidatos de la zona han sido excluídos como responsables de la patología (Young y cols., 1999), (Figura IX-2).

Se ha intentado realizar una correlación genotipo fenotipo con estos loci, siendo los resultados de este estudio poco concluyentes, observándose un mayor número de familias ligadas al BBS1 en población blanca y siendo estos BBS1 algo más altos que los afectados cuyas familias presentaban ligamiento a otros loci (Bruford y cols., 1997).

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