La retinosis pigmentaria en españA: estudio clínico



Descargar 1.04 Mb.
Página13/17
Fecha de conversión29.04.2018
Tamaño1.04 Mb.
1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   17

CAPÍTULO XI
estudio de la retinosis
pigmentaria en españa


grupo español multicéntrico de investigaciÓN
sobre retinopatías hereditarias


Carmen Ayuso García

Servicio de Genética. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.



XI.1.  Introducción

El presente capítulo quiere recoger de modo resumido algunos de los logros obtenidos por los investigadores españoles del Grupo Multicéntrico a lo largo de los más de 10 años que llevamos trabajando en el tema. Han sido 10 años de un gran reto que sólo ha comenzado, puesto que queda mucho todavía por hacer. Los datos aquí expuestos han sido el contenido de varias tesis doctorales y numerosas publicaciones que nos avalan como grupo de investigación ante el mundo científico.



XI.2.  Recogida de datos epidemiológicos

La RP es un conjunto de enfermedades con una gran heterogeneidad clínica y genética, que presenta una evolución progresiva para la que no existe un tratamiento eficaz. Ello hacía imprescindible una unificación de los criterios diagnósticos, así como una acción preventiva.

Los diferentes estudios epidemiológicos demuestran una diferente distribución geográfica de los distintos subtipos de la enfermedad, con una mayor predominancia de los casos ligados al sexo (RPLX) en el Reino Unido frente a una menor proporción de ellos en Norteamérica (USA y Canadá).

No era posible por tanto inferir cuál sería la distribución genética en nuestro país y por tanto se hacía necesario, en primer lugar, conocer la proporción de los diferentes tipos de herencia.



XI.2.1.  Objetivos

Los objetivos planteados en nuestra investigación fueron:

• Standarización de las técnicas y criterios diagnósticos mediante la adopción de protocolos comunes.

• Estudio de la distribución epidemiológica de la RP en España.

• Comparación con otras poblaciones.

• Caracterización genética de las diferentes formas: correlación genotipo-fenotipo.

• Intento de localizar nuevos genes.

• Análisis de las diferentes variables clínicas y su correspondencia con los diferentes subtipos genéticos.

• Repercusión sanitaria en la prevención de la enfermedad, a través del consejo genético (diagnóstico de portadores y diagnóstico precoz), mediante el análisis genealógico y el estudio molecular.

XI.2.2.  Metodología

La metodología adoptada inicialmente fue la siguiente:



Sujetos de estudio

Los sujetos del estudio fueron los pacientes afectos de RP y sus parientes de 1er grado u otros miembros de la familia necesarios para la informatividad genética.

Los casos se seleccionaron entre los que acudieron a las consultas oftalmológicas, de los recogidos en los archivos clínicos y los remitidos por las asociaciones de pacientes afectados por RP.

Diseño del estudio

El estudio es longitudinal multicéntrico y multidisciplinario.

La metodología de estudio se esquematiza en las figuras XI-1
y XI-2, constando de los siguientes aspectos:

• Estudio diagnóstico del caso índice.

  Evaluación del paciente afecto, mediante la aplicación de protocolos de estudio oftalmológico y neurofisiológico (Ver protocolos en capítulos correspondientes).

  Actualización y revisión periódica de los protocolos, de acuerdo con las conclusiones de los diferentes seminarios europeos de especialistas.

• Registro del caso/familia y pre-clasificación.

  Se recogen tanto los datos de anamnesis como el árbol genealógico preliminar, a través de una encuesta epidemiológica (Ver encuesta en apéndice).

• Estudio clínico de la familia.

  En los casos de familias informativas se procede al estudio clínico de los parientes de 1er grado, siguiendo los mismos protocolos aplicados a los pacientes afectos.

• Clasificación del tipo hereditario familiar.

  Tras el estudio clínico familiar, se reconsidera el árbol genealógico con los nuevos datos clínicos familiares y se clasifica la familia según su forma hereditaria.

• Registro definitivo del paciente afecto y sus familiares.

  Se completan las fichas-registro del paciente afecto y de sus familiares que resulten ser diagnosticados de la enfermedad.

• Estudio clínico completo de las formas de RP sindrómicas.

  Los pacientes con fenotipos complejos en los que la enfermedad retiniana se acompaña de síntomas extraoculares, es necesario un abordaje clínico en el que se estudie toda la posible afectación sistémica.

En los casos de S. Usher se realizó un estudio completo de la audición y del sistema vestibular.

En los pacientes con S. Bardet-Biedl se establecieron y aplicaron protocolos de estudio clínico, radiológico, bioquímico, hormonal y fenotípico, para la perfecta caracterización clínica de los pacientes.

En otros síndromes, poco frecuentes o no descritos previamente, se realizó un estudio clínico completo para la caracterización y delineación de nuevos fenotipos.

• Estudio citogenético del caso índice de cada familia.

  Se realiza el cariotipo a un individuo afecto por familia, para descartar posibles anomalías cromosómicas estructurales en regiones que contengan genes implicados en la RP.

• Recogida de muestras de sangre y creación de un Banco de ADN, ARN y otras muestras biológicas de pacientes/familias afectas de RP.

  Las muestras se conservan crío-preservadas en los bancos de los diferentes investigadores.

• Estudio molecular directo.

  Se procedió al estudio genético directo de genes conocidos involucrados en patología retiniana hereditaria.

  Los genes analizados a lo largo de la investigación incluyen tanto genes reponsables identificados, como genes candidatos posicionales (localizados en la regiones o loci relacionados con la enfermedad) o funcionales (genes cuyo producto codificado participa en la estructura o diferenciación o metabolismo de los fotorrecepetores, en la cascada visual, en la síntesis-recuperación del cromóforo o en la neurotransmisión) (tabla XI-1).

Tabla XI-1. Estudio molecular directo. Datos de los genes analizados.
GEN LOCUS MAPA OMIM PROTEÍNA

RHO RP4 3q21-24 180380 RODOPSINA

RDS RP7 6p21.1 179605 PERIFERINA

ROM-1 11q13 180721 Proteína del segmento externo de


bastones 1

NRL 14q11.1 162989 cremallera de leucinas específico


neuro-retina

PDE-A 5q31.2 180071 Subunidad a fosfodiesterasa

PDE-B 4p16.3 180072 Subunidad B fosfodiesterasa

PDE-G 17q25 180073 Subunidad g fosfodiesterasa

GCAP 6p21.1 600364 Proteína Activadora Guanilato Ciclasa

ABCR RP19 1p21-13 601691 transportador retina cassette unida ATP

TULP-1 RP14 6p21.3 602280 Proteína 1 «tubby-like»

RCV1 17p13.1 179618 Recoverina

IRBP 10q11.2 180290 Proteína intersticial unida a Retinol

RLBP1 15q16 180090 Proteína celular unida a Retinaldehido

RGR 10q23 600342 Receptor retiniano acoplado a proteína G

RPE65 1p31 180069 Proteína específica de epitelio pigmetario


de 65KD

SAG 2q37.1 181031 Antígeno S

CHM CHM Xq21.1 303100 P.E.RAB-1 geranil-geranil transferasa

RPGR RP3 Xp21.1 312610 regulador de GTPasa de RP

RP2 RP2 Xp11.3 312600 RP2

XLRS1 Xp22.2 312700 XLRS1-P

NDP Xp11.4 310600 NDP

MYO7A USH1B 11q13.5 602092 Miosina no convencional VIIA

USH2A USH2A 1q41 276901 Usherina
• Estudio molecular indirecto.

  Se ha realizado análisis de ligamiento a loci conocidos. Estas localizaciones cromosómicas de posibles genes responsables se han identificado bien por otros grupos bien mediante la participación del propio grupo multicéntrico, mediante el estudio con marcadores de DNA, en familias afectas (tabla XI-2).

• Búsqueda de nuevos genes/loci:

  En las familias grandes e informativas en que no se encontraron mutaciones en genes candidatos ni co-segregaban con los marcadores ligados a loci conocidos, se procedió al mapeo sistemático de nuevas localizaciones genéticas.

Tabla XI-2. Estudio molecular indirecto. Datos de los loci analizados.
LOCUS MAPA OMIM (gen) FENOTIPO ASOCIADO

RP1 8q11-q13 #180100 (ORP1) RPAD

RP9 7p15.1-p13 180104 RPAD

RP10 7q31-q35 180105 RPAD

RP11 19q13.4 600138 RPAD

RP13 17p13.3 600059 RPAD

RP12 1q31-32.1 #600105 (CRB1) RPAR

RP14 6p21.3 #600132 (TULP1) RPAR

RP19 1p13-p21 #601718 (ABC4) RPAR

RP26 1p13-p21 #601718 RPAR

RP2 Xp11.3 #312600 (RP2) RPLX

RP3 Xp21.1 #312610 (RPGR) RPLX

CHM Xq21.1 #303100 (REP1) CHM

USH1A 14q32 276900 USHER TIPO 1

USH1B 11q13.5 #276903 (MYO7A) USHER TIPO 1

USH1C 11p15.1 #276904 (PDF-Ush1C) USHER TIPO 1

USH1D 10q 601067 USHER TIPO 1

USH1E 21q21 602097 USHER TIPO 1

USH2A 1q41 #276901 (Usherin) USHER TIPO 2

USH3 3q21-q25 276902 USHER TIPO 3

BBS1 11q13 209901 S. BARDET BIEDL

BBS2 16q21 209900 S. BARDET BIEDL

BBS3 3p13-12 600151 S. BARDET BIEDL

BBS4 15q22.3-q23 600374 S. BARDET BIEDL

BBS5 2q31 603650 S. BARDET BIEDL

BBS6 20q12 #605231 (MKKS) S. BARDET BIEDL


• Ampliación del estudio molecular.

  A medida que ha sido factible, se ha ido ampliando el estudio molecular a otros tipos de familias, al mismo tiempo que se han ido incorporando las nuevas metodologías disponibles.



XI.3.  Distribución en España de tipos hereditarios y clínicos de RP

XI.3.1.  Criterios de clasificación clínica de las familias

Las familias se clasificaron clínicamente en:



Formas no sindrómicas

Aquéllas en las que la única enfermedad crónica era la RP.



Formas sindrómicas

Aquéllas en las que junto a la RP existían otros síntomas o signos crónicos, tales como:

• sordera neurosensorial congénita profunda con afectación vestibular (Usher tipo 1)

• sordera moderada (Usher tipo 2)

• sordera progresiva (Usher tipo 3)

• obesidad, polidactilia, cociente intelectual bajo, hipogonadismo y RP (síndrome de Bardet-Biedl) (Clasificación según criterios propios, modificados a partir de los de Bradford y cols., 1997)

• nefronoptisis con insuficiencia renal y RP (S. de Senior-Locken)

• ictiosis, neuropatía periférica y RP (S. de Refsum)

• ictiosis, deterioro neurológico y RP (S. de Sjögren Larssen), etc.

XI.3.2.  Criterios de clasificación genética de las familias

Las familias se clasificaron genéticamente según los siguientes criterios (Ayuso y cols., 1995), que han sido modificados de Haim:



Herencia autosómica dominante

• Transmisión de varón a varón (no explicada por consanguinidad).

• Transmisión vertical en, al menos, 2 generaciones sucesivas con mujeres afectadas con la misma severidad que los hombres.

  En caso de existir consanguinidad, la pseudo-dominancia se descartará si existen pacientes afectos fuera de la rama consanguínea.



Herencia autosómica recesiva

• Más de un hijo afecto de sexo femenino o de ambos sexos con padres sanos.

  En caso de fratrías de sólo varones afectos, es necesario excluir herencia ligada al cromosoma X, mediante un cuidadoso examen oftalmológico de mujeres posibles portadoras (madre, hijas y hermanas de los afectos).

• Casos esporádicos, hijos de padres sanos y consanguíneos.



Herencia ligada al cromosoma X

• Afectación severa de varones, emparentados entre sí a través de mujeres sanas o con signos de portadoras.

• Afectación severa de un varón con madre, hija o hermana con signos de ser portadora.

XI.3.3.  Distribución y registro de las familias

Hasta el momento se han registrado alrededor de 1.000 familias y más de 2.000 pacientes españoles afectados con RP.

El 85% de las familias presentaron formas no sindrómicas y el 15% correspondieron a formas sindrómicas (figura XI-3a).

Considerando individuos afectos en vez de familias, un 88% de ellos fueron pacientes con RP no sindrómicas y el 12% restante con RP sindrómicas (figura XI-3b).



RP sindrómicas

• La mayoría de las 162 RP sindrómicas se transmiten según un patrón autosómico recesivo. Por ello es de destacar que entre los progenitores de los afectados hubo un 23% de parejas consanguíneas (figura XI-4).

• S. de Usher

  Dentro de las 162 familias con RP sindrómica, el síndrome más frecuente fue el de Usher (tipos 1, y 2) que afectó al 70% de las familias y al 71% de los casos. Y entre los tipos de S. de Usher, el más frecuente fue el tipo 2 (62% del total de familias), frente al tipo 1 (38% del S. de Usher). El S. de Usher tipo 3 es muy infrecuente en nuestro país, ya que no se ha podido identificar ningún caso.

  La tasa de consanguinidad entre las familias afectadas de S. de Usher fue del 22%.

• Síndrome de Bardet Biedl

  El siguiente síndrome en frecuencia, dentro de las RP sindrómicas es el S. de Bardet-Biedl que se presentó en el (12%) de las familias y de los casos.

  Es de destacar la gran variabilidad fenotípica de este síndrome, no sólo entre las diferentes familias afectadas, sino tambien intrafamiliarmente.

• Los restantes síndromes observados se enumeran en la Ta-bla XI-3. Es de destacar la asociación con patología mitocondrial, neurológica y/o retraso mental

  El total de las familias y casos no sindrómicos, se distribuyeron como muestran la tabla XI-4 y la figura XI-5.

• RPAD y RPLX

  Aunque la proporción de este tipo de familias fue de tan sólo el 14% y 6%, respectivamente, el número de pacientes afectados de ambos tipos suman en nuestro país el 43% de todos los pacientes con RP. Esta elevada proporción, junto con el hecho de que son casos que recurren dentro de cada familia y a lo largo de sucesivas generaciones, hacen particularmente importante la prevención a través del estudio molecular y el consiguiente consejo genético.

• RPAR

  En cuanto a las formas recesivas, suponen alrededor del 39% tanto de las familias como de los casos afectados. Destaca la elevada tasa de consanguinidad entre los padres de los parientes que supone un 52%.

  Ello indicaría una alta heterogeneidad genética con un número elevado de genes responsables de la enfermedad, cada uno de los cuales individualmente estaría muy escasamente representado dentro de nuestro entorno.

  Al mismo tiempo, este hecho permitiría una intervención en la prevención a través del consejo genético en contra de la endogamia y la consanguinidad.

Tabla XI-3. Relación de otros síndromes asociados a RP.

SÍNDROME NÚMERO DE FAMILIAS

RP + R.MENTAL 4

LIPOFUCSINOSIS 4

SENIOR-LOKEN 3

MITOCONDRIAL 3

ALSTROM 2

REFSUM 2

LEOPARD 1

NOONAN 1

SJÖGREN-LARSSEN 1

RP+ CATARATA +SORDERA 1

ACIDEMIA CARBOXÍLICA 1

S. ALAGILLE 1

RP+A. OPTICA +ALT EEG 1

RP+ S.CROUZON 1

S.WAGNER 1

SCA7 1
Tabla XI-4. Clasificación genética y clínica de RP en España (diciembre 2000).

tipo clÍnico N.º pacientes mujeres hombres N.º familias

RP SINDRÓMICA 231 (12%) 114 117 162 (15%)



Consanguinidad 36/155 (23%)

RP NO SINDRÓMICA 1.770 (88%) 837 933 941 (85%)

RPAD 544 (31%) 287 257 129 (14%)

RPAR 670 (38%) 325 345 364 (39%)

Consanguinidad 146/283 (52%)

RPLX 210 (12%) 55 155 57 (6%)

SRP 324 (18%) 160 164 373 (40%)

SIN CLASIFICAR 22  (1%) 15 7 18 (2%)

TOTAL 2.001 1.103



XI.4.  Comparación con otras poblaciones

En España la frecuencia de familias RPLX (6%) es de las más bajas, aunque se encuentra entre la tasa más alta de Gran Bretaña (16%) y la más baja de Noruega (2%).

Por el contrario la frecuencia de las familias RPAR es en nuestro país de las más elevadas (39%), siendo su proporción mínima en Gran Bretaña (12%) y en Noruega la máxima (47%) (tabla XI-5).

Tabla XI-5. Distribución geográfica de los tipos genéticos de retinosis pigmentaria.



PAÍS (AUTORES) N.º FAMILIAs s (%) ns (%) ad (%) ar (%) xl (%) s (%) nc (%)

CHINA 151 11 33  8 48



(Hu, 1982)

SUDÁFRICA 125 23 27  3 40  8



(Greenberg y cols.,
1993)


Maine  85 19 19  8 46  8
(Estados Unidos)
(Bunker y cols.,1984)

ESTADOS UNIDOS 380 17 83  5



(Boughman y cols.,1980)

ESTADOS UNIDOS 300 22 17  9 52

(Boughman&Fishman
1983)


ESTADOS UNIDOS 124  9 19  8 52  2

(Fishman, 1978)

Noruega 71 (25) 15 47  2 36

(Grondahl, 1987)

DINAMARCA 366  6 17  6 54 17



(Haim,1993)

GRAN BRETAÑA (14) 24 12 16 44  4



(Bundey &Crews,
1984)

GRAN BRETAÑA 426 25 13 16 41  5



(Jay, 1982)

FRANCIA 116 20 22 13 42  3



(Kaplan y cols., 1990)

ESPAÑA 1.103 (15) 14 39  6 40  2



(Presente Estudio,
2000)

S: Sindrómica. XL: Ligado al X.

NS: No sindrómica. S: Esporádico.

AD: Autosómico dominante. NC: No clasificado.

AR: Autosómico recesivo.


XI.4.   Estudio clínico: análisis por tipos genéticos

XI.4.1.  Comparación entre RPAD, RPAR, RPLX y SRP

Se han analizado 3 parámetros clínicos para evaluar la edad de inicio de la enfermedad (ceguera nocturna y afectación del campo visual periférico) así como la evolución de la enfermedad (edad de afectación de la agudeza visual).

Las RPAD tienen, en conjunto, la evolución más benigna dentro de las RP, pero también una mayor variabilidad intrafamiliar en el tipo, inicio y severidad de las manifestaciones clínicas. Los parientes de 1er grado de un afecto (personas en riesgo de ser afectas) deben ser cuidadosamente examinados, aunque sean asintomáticos (tabla XI-6).

Tabla XI-6. Pacientes RPAD, RPAR, RPLX y SRP. Edad de inicio de los síntomas.


TOTAL RPAD RPAR RPLX SRP

Ceguera nocturna x ± d 117 146 34 114

20.7 ± 16.1 15.8 ± 12.2 12.8 ± 10.9 21.4 ± 19.5



AR p<0.01 (t= 3.1746) AR p<0.01

XL p<0.001 (t= 3.6096) XL p<0.01

(t = 0.297)



D.campo visual 116 144 36 124

25.5 ± 16.5 19.6 ± 13.1 15.2 ± 13.5 25.2 ± 16.3



AR p<0.01 (t=2.9991) AR p<0.01

XL p<0.001 (t=4.3188) XL p<0.001

(t= 0.1416)



D. agudeza visual 57/116 101/146 24/36 73/124

(49%) (69%) (67%) (59%)

34.7 ± 17.8 25.3 ± 16.0 17.8 ± 12.1 30.0 ± 18.2

AR p<0.001 AR p<0.05 XL p<0.001

XL p<0.001 (t=2.101) (t=3.739)

(t= 1.4751)




XI.4.2.  Análisis de RPAD

Se han analizado separadamente las diferentes formas de fenotipo retiniano en las RPAD, observándose un comienzo mas tardío y una mejor evolución en las formas RPAD regionales que en las difusas (tabla XI-7).

En el momento de la exploración el campo visual (figura XI-6A) y la agudeza visual (figura XI-6B) estaban significativamente más afectados en la forma difusa.

Tabla XI-7. Pacientes RPAD (clasificados por subtipos clínicos). Edad en el momento del estudio clínico.


TOTAL x ± d DIFUSA REGIONAL NO CLASIFICADA

Edad (2-83)

143 84 34 24

39.3 ± 20.6 38.9 ± 20.9 40,4 ± 22.0 39.7 ± 18.4

Ceguera nnocturna

18.7 ± 14.6 76 (p<0.05) 26 11

16.1 ± 12.0 24.5 ± 15.6 23.4 ± 23.5

D. campo visual 74 (p<0.001) 27 12

23.6 ± 14.8 20.0 ± 12.5 31.2 ± 14.3 29.1 ± 21.7



D. agudeza visual

39/143 (27%) 28/84 (33%) 6/34 (18%) 5/24 (21%)

36.7 ± 17.3 35.6 ± 17.2 (p<0.1) 48,8 ± 14,6 36.7 ± 17.3
XI.4.3.  Análisis de RPLX

Se ha comparado la presentación clínica en las mujeres portadoras y los varones afectos, observándose que si bien algunas mujeres portadoras de RPLX pueden tener síntomas de la enfermedad, éstos aparecen sólo en algunas de las mujeres y siempre ocurre a edades posteriores que en los varones afectados (tabla XI-8).

No se observan diferencias en el inicio de la mayoría de los síntomas entre los varones afectos de coroideremia y con RPLX típica (tabla XI-9).

En las tablas XI-10 y XI-11 pueden observarse los resultados de la exploración del campo visual y de la agudeza visual (Figuras XI-7A, XI-7B y XI-7C).

Se ha analizado la evolución de la enfermedad, dividiendo la alteración del campo visual en 5 categorías de menor a mayor afectación y considerando la edad que tenían los pacientes en cada tipo.

Tabla XI-8. Edad de inicio de los síntomas en RPLX.



Comparación entre varones afectos y mujeres portadoras.
EDAD INICIO VARONES MUJERES
(RANGO) N TOTAL AFECTOS PORTADORAS
x± d


Edad actual (2-80) (2-69) (8-80)

38,8 ± 16,9 32,6 ± 12,3 44,3 ± 18,5 p<0.001

Ceguera nocturna (1-52) (1-52) (3-50) (24%)

14,1 ± 12,3 11,1 ± 9,2 23.9 ± 16,1 p<0.01

Disminución (1-52) (1-52) (4-51) (19%)

campo visual 16,7 ± 11,6 14,6 ± 9,6 25,2± 15,4 p<0.05

Disminución (3- 58) (3-56) (20-58) (15%)

agudeza visual 24.9 ± 14,6 21,5 ± 12,9 38,4 ± 13,8 p<0.01

Catarata (16-71) (16-52) (30-71) (26%)

43,7 ± 13,1 37 ± 9,1 53 ± 13,8 p<0.001
Tabla XI-9. Inicio en afectos RPLX: diferencias y similitudes fenotípicas entre los subtipos clínicos.

(RANGO)
x ± d N TOTAL XL RP/COD/DCB CHM


Edad actual (2-69 ) (2-55) (13-69)

32,6 ± 12,4 31,9 ± 11,7 34,8 ± 14,8 n.s.

Ceguera nocturna (1-52) (1-35) (5-52)

11,1 ± 9,1 9,3 ± 6,6 18,1 ± 13,7 n.s.

Disminución (1-52) (1-35) (8-52)

campo visual 14,6 ± 9,6 12,1 ± 8,2 18,1 ± 13,7 n.s.

Disminución (3-56) (3-48) (14-50)

Agudeza Visual 36/51 29/39 7/12
21,5 ± 12,9 19,4 ± 11,7 30,3 ± 14,7 p<0.05

Catarata (16-52) (16-52) (37-45)

22/51 18/39 4/12
37 ± 9,1 36,2 ± 9,8 40,7 ± 3,9 n.s.
Tabla XI-10. Evolución del campo visual en varones afectos RPLX.

Comparación por subtipo clínico.

CAMPO VISUAL
(RANGO DE EDAD) TOTAL XL RP/COD/DCB CHM
x± d N


Normal 0 0 0

Constricción (13-38) (13-38)

periférica 6% 3% 17%

20,5 ± 10,6 n.s. 20 n.s. 20,5 ± 10,6 n.s.

Escotoma anular (6-69) (6-46) (14-69)

29% 31% 25%
30,4 ± 15,2 n.s. 28,5 ± 11,0 n.s. 37,3 ± 28,4 n.s.

Tubular central (16-55) (16-55) (14-69)

(10°C) 46% 44% 50%
35,5 ± 10,2 n.s. 35,1 ± 11,6 n.s. 37,8 ± 5,1 n.s.

Escotoma (22-45) (22-42)

absoluto 19% 22% 8%
35,2 ± 8,3 n.s. 34 ± 8 n.s. 45 n.s.

Tabla XI-11. Evolución de la agudeza visual en varones afectos RPLX.


AGUDEZA VISUAL
(RANGO DE EDAD) TOTAL XL RP/COD/DCB CHM
x± d N

1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   17


La base de datos está protegida por derechos de autor ©bazica.org 2016
enviar mensaje

    Página principal