La retinosis pigmentaria en españA: estudio clínico



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Normal (1-0.5) (14-69) (16-31) (14-69)
24% 15% 50%
27,8 ± 14,8 n.s. 21 ± 5,3 n.s. 34,7 ± 18,5 n.s.

0.4 a 0.1 (2-55) (2-55) (31-45)
35% 38% 25% n.s.
34,8 ± 11,9 n.s. 34 ± 12,8 n.s. 38,7 ± 7,1 n.s.

< 0.1 (6-52) (6-52) (13-44)
41 46% 25% n.s.
33,6 ± 11,1 n.s. 33,9 ± 10,6 n.s. 31,3 ± 16,2 n.s.
La progresión en la pérdida del campo visual ha sido similar en ambos grupos de pacientes (RPLX vs CHM). La progresión a campo tubular central ocurre en torno a los 35 años como media y el escotoma absoluto se produjo entre los 22 y 45 años.

Del mismo modo se han establecido 4 categorías de afectación de la agudeza visual.

No hay diferencias significativas en las edades a las que se presentan los diferentes grados de pérdida de visión, entre los dos grupos de casos.

Sin embargo la proporción de pacientes con buena agudeza visual (1 a 0.5) es significativamente mayor entre los pacientes con CHM que entre los RPLX.

Todos los pacientes explorados, excepto 5, presentaban ERG abolidos.

Todos ellos presentaban ausencia de respuesta de bastones y respuestas mixta y de conos muy disminuídas.

El ERG está extinguido más precozmente en los pacientes RPLX que en los CHM.

Tabla XI-12. Evolución del electroretinograma en varones afectos RPLX.



Comparación por subtipo clínico.

ERG (Rango de edad)
x ± d N TOTAL XL RP/COD/DCB CHM


Normal 0 0 0

Levemente afectado 0 0

amplitud



o ≠ latencia

Muy afectado (2-37) (2-22) (28-37)

amplitud 5/38 2/30 3/8



o ≠≠ latencia 24 ± 13,4 12 ± 14,1 32 ± 4.6 n.s.

Abolido (16-55) (16-55) (29-45)

33/38 28/30 5/8

33,7 ± 9,9 10,2 ± 1,9 37,6 ± 7,6 p<0.01

XI.4.4.  Resultados oftalmológicos y clínicos en familias RP sindrómicas

La forma de RP sindrómica más fecuente son los S. de Usher 1 y 2 (figuras XI-3 y XI-4) que suponen un 23 y un 52% respectivamente de las familias, seguidas del S. de Bardet-Biedl (10%).

El resto está formado por un grupo muy amplio y heterogéneo de síndromes entre los que destacan algunos clínicamente bien caracterizados (S. Sjögren Larsson, Refsum, Alagille, etc.) y otros no conocidos. Sin embargo se puede destacar que los signos clínicos que con más frecuencia se asocian a la RP sindrómica son la sordera y el retraso psicomotor (tabla XI-3).

Tabla XI-13. Pacientes con Usher tipos I y II: edad de inicio de los síntomas.


TOTAL
N (intervalo de edad) USHER I usher II DIFERENCIAS
x± d


Edad al estudio 33 (12-73) 56 (17-71) n.s.
29.6 ± 12.6 34.4 ± 10.3 p = 0.05

Ceguera nocturna 31 (3-35) 57 (2-55) p < 0.001

9.2 ± 7.3 17.2 ± 8.7

Constricción 33 (3-35) 56 (2-58) p < 0.001

campo visual 10.2 ± 6.6 20.2 ± 10.2

Disminución 13/33 (39%) 30/56 (54%) n.s.

agudeza visual (5-45) (2-62)

16.9 ± 12.7 24.9 ± 14.9
XI.4.4.1.  Síndrome de Usher

Se han observado diferencias clínicas entre ambos tipos de S. de Usher, siendo significativamente más precoz la afectación retiniana en el tipo 1 que en el 2 (tabla XI-13). Existe una evolución (figura XI-8a y XI-8b) significativamente más rápida en el tipo 1 ya que en el momento de la exploración un 85% de los pacientes con S. Usher 1 tenía un campo visual muy afectado (tubular central) o ausente (escotoma absoluto) frente al 70% de los pacientes con S. Usher 2. En cuanto a la agudeza visual un 5 y un 4% respectivamente de los pacientes tenía agudeza visual de «contar dedos» en el momento de su estudio.



XI.4.4.2.  Síndrome de Bardet-Biedl y otras formas de RP sindrómicas

Criterios para el diagnóstico de los pacientes con S. Bardet-Biedl:

Hemos adoptado unos criterios propios (Lorda y cols., 1998), modificados a partir de los de Bradford y cols., 1997, para considerar un paciente como afecto de S. de Bardet Biedl.

Entre los hallazgos clínicos de nuestros pacientes con Síndrome de Bardet Biedl cabe destacar:

1.  La presencia de un fenotipo facial característico, descrito por nosotros y que consiste en una facies cuadrada, progantismo y labio superior recto.

Tabla XI-14. Resultados clínicos en los pacientes afectos de S. Bardet Biedl.
SIGNO CLÍNICO AFECTOS/EXAMINADOS (**%)

Distrofia retiniana 16/16 (100%)

Obesidad 15/16 (94%)

Polidactilia 8/16 (50%)

Hipogonadismo 5/16 (31%)

R. mental/CI límite 9/16 (56%)

Malformación renal 6/13 (46%)

Consanguinidad/Endogamia padres 7/11 familias (64%)


Tabla XI-15. Resultados oftalmológicos en pacientes afectos de S. Bardet Biedl.


SIGNO/Síntoma oftalmolÓgico AFECTOS/EXAMINADOS (**%)

Ceguera nocturna 16/16 (100%)

(Inicio 1ª década) (8/16)

Disminución campo visual 16/16 (100%)

(Inicio 1ª década) (8/16)

(Visión en túnel a la 3ª década) (7/11)

Disminución agudeza visual 3/16 (19%)

ERG abolido 16/16 (100%)

Discromatopsia 6/11 (55%)

Fondo: retinosis pigmentaria 16/16 (100%)

2.  Gran variabilidad clínica intra e interfamiliar en el tipo y severidad de los signos clínicos oftalmológicos y extra-oculares.

3.  Fenotipo retiniano con una gran y preferente afectación de conos lo que conduce a una pérdida precoz y severa de la agudeza visual.

4.  La asociación con otras malformaciones no descritas como el situs inversus y la enfermedad de Hirschprung en dos de nuestros casos. (I. Lorda y cols., 2000).

XI.5.  Resultados moleculares en las familias españolas

XI.5.1.  Metodología

La metodología utilizada para el estudio molecular fue el análisis genético directo de los genes responsables o candidatos y/o el estudio indirecto mediante el análisis de ligamiento a loci/genes candidatos.

La estrategia que se siguió se explica en detalle en los apartados correspondientes y se resume en la tabla XI-16.

Tabla XI-16. Estrategia de estudio molecular directo en RP.


• Amplificación mediante PCR del gen en estudio:

  Secuencia codificante,

  secuencias intrónicas colindantes

  y extremos 5’ y 3’ colindantes.

• Screening de mutaciones:

  Técnicas de SSCP, DGGE o Heterodúplex.

• Secuenciación del producto de PCR:

  manual o automática

• Análisis de restricción

• Análisis molecular familiar:

  confirmación de co-segregación con la enfermedad.
En grandes genealogías informativas se realizó estudio genético de ligamiento con marcadores moleculares polimórficos ligados a la región candidata.

XI.5.2.  Resultados en familias españolas RPAD

Se conocen 13 loci diferentes, de los cuales hay 7 genes identificados y relacionados con RPAD.

En el presente trabajo se han analizado 6 genes y 5 loci en familias RPAD (tabla XI-17).

Tabla XI-17. Genes y loci analizados en RPAD.


GEN FRECUENCIA LOCUS FRECUENCIA

Rodopsina 20/138 RPAD (15%) RP 1 (8q11) 0/15

RDS/Periferina  2/107 RPAD (2%) RP 9 (7p14) 0/16

NRL  2/121 RPAD (1,5%) RP10 (7q31) 2/14

RP1  2/122 RPAD (1,5%) RP11 (19q13) 1/13

ROM-1  1/ 48 RPAD (2%) RP13 (17p13) 0/16

RCV-1  0/ 30 RPAD (0%)
Las mutaciones de los genes de la rodopsina, la RDS/periferina. NRL y RP1 parecen ser las causas conocidas más frecuentes de RPAD. En España son responsables del 15%, 2%, 1,5% y el 1,5% de las familias. En nuestro país probablemente el locus RP10 (7q) sea la segunda o tercera causa más común de RPAD.

XI.5.2.1.  Gen de la rodopsina (RHO)

Frecuencia de mutaciones

Se observaron mutaciones de la secuencia codificante del gen RHO en 20 de 138 familias RPAD, lo que supone un 15% de afectación de este gen entre familias RPAD españolas.

Todas las mutaciones menos una (Pro347Leu) se observaron en una sola familia.

Tabla XI-18. Mutaciones del gen de la rodopsina (RHO) en España. Frecuencia y tipos.


Pro23Leu (CCCCTC) (RPAD) Gly188Arg (GGAAGA) (RPAD)

Met44Thr* (ATGACG) (SRP) Asp190Tyr (GACTAC) (RPAD)

Gly106Arg (GGGAGG) (RPAD) His211Arg (CACCGC) (RPAD)

Gly114Asp (GGCGAC) (RPAD) Pro215Leu (CCGCTG) (RPAD)

Arg135 Trp (CGGTGG) (RPAD) Splic 2.º Intron (A3811G) (RPAD)

Arg135Leu (CGGCTG) (RPAD) Splic 4.º Intron (A5167T) (RPAD)

Tyr136Stop (TACTAA) (RPAD) Tyr289Pro (ACCTCC) (RPAD)

Val137Met* (GTGATG) (RPAD) Ala 346Pro (GCCCCC) (RPAD)

Pro171Gln* (CCACAA) (RPAD) Pro347Leu (CCG CTG) (RPAD)

Ser186Pro (TCGCCG) (RPAD) Pro347Leu (CCG CTG) (RPAD)



*Mutaciones previamente no descritas

Frecuencia en familias RPAD: 20/138 (15%)

Frecuencia en familias RPAR:  0/154 (0%)

Frecuencia en familias SRP:  1/111 (0,9%)

Tabla XI-19. Mutaciones de la rodopsina: frecuencia comparativa en RPAD.

frecuencia PaÍS autores

15% (20/138) ESPAÑA Presente estudio

18% FRANCIA Souied, 1995

11% Sur de FRANCIA Bareil, 1999

15-24% GRAN BRETAÑA Keen, 1991; Ingelhearn, 1995

16% (14/88) EUROPA CENTRAL Bunge, 1991

24-29% USA Dryja, 1991; Sheffield, 1991


Sung, 1991; Macke, 1993

21% (3/14) LITUANIA Kucinskas, 1999


La mayoría de las mutaciones observadas (17 de 20) fueron del tipo «missense», es decir productoras de cambio de aminoácido; un caso fue una mutación «nonsense» que producía un codón de parada, y dos fueron mutaciones de la región de corte del intrón 2° y 4° respectivamente (tabla XI-18).

Comparación con otras poblaciones

Nuestro país ostenta una de las frecuencias más bajas de afectación del gen RHO entre familias RPAD, aunque es similar a la de otros países cercanos geográficamente como Francia.

La mutación Pro23His, la más frecuentemente observada en población americana y ausente de poblaciones europeas tampoco se observó en nuestro país.

La mutación más observada (Pro347Leu) aparece en la población española con una frecuencia similar (2%) a la del resto del mundo.

Ello es debido a la alta tasa de mutación de dicho codón del gen RHO, ya que el origen fue distinto en las dos familias.

En dos familias se observó homozigosidad para las mutaciones RHO (Val137Met y Gly188Arg), en algunos de los pacientes afectados. El fenotipo no fue más severo en los homozigotos que en los heterozigotos, lo que apoya la hipótesis del carácter dominante de estas mutaciones.

Cuatro de los cambios observados, no han sido previamente descritos (tabla XI-19).

Correlación genotipo-fenotipo de las mutaciones RHO

La mayoría de las mutaciones situadas en las hélices transmembrana (Met44Thr, Gly114Asp, Pro171Glu, Pro211Arg, Pro215Leu, Thr289Pro) y el extremo COOH de la proteína (Ala346Pro, Pro347Leu) se asociaron a fenotipo clínico difuso, comienzo más precoz y de evolución mas rápida (tablas XI-20 y XI-21).

Tabla XI-20. Mutaciones RHO: fenotipos asociados.
mutación fenotipo inicio evoluciÓN

Pro23Leu Regional Variable Lenta y variable

Met44Thr* Difuso 2.ª década C.L 5.ª década

Gly106Arg Regional Variable Lenta y variable


2-3.ª década C.L. 6.ª década

Gly114Asp Difuso 1.ª década C.L. 5.ª década

Arg135Leu Difuso 2.ª década C.L. 4.ª década

Arg135Trp Difuso 2.ª década C.L. 6.ª década

Tyr136Stop Difuso >4.ªdécada C.L.8.ª década

Val137Met* No Clasificable Variable Variable


1.ª-3.ª década C.L. 4.ª-7.ª década

Pro171Gln* Difuso 2.ª década C.L. 4.ª década

Splic 2.º Intron No Clasificable 2.ª-7.ªdécada C.L. 4.ª-8.ª década
Variable Variable

Ser186Pro Difuso 2.ª década C.L. 5.ª década

Gly188Arg Difuso/Atípico 1.ª década C.L. 6.ª-7.ª década

Asp190Tyr Regional Variable Variable

His211Arg Difuso 1.ª-2.ª década C.L. 4.ª-5.ª década

Pro215Leu Difuso 1.ª década C.L. 4.ª década

Splic 4.º Intron Difuso 2.ª-3.ª década Variable

Thr289Pro Difuso 2.ª década C.L. 5.ª década

Ala 346Pro Difuso 1.ª década C.L. 5.ª década

Pro347Leu Difuso 1.ª década C.L.3.ª década

Tabla XI-21. Mutaciones de Rodopsina y correlación genotipo-fenotipo.
POSICIÓN PROTEÍNA FENOTIPO

• Hélices transmembrana RP difusa

  Met44Thr, Gly114Asp, Pro171Glu, precoz y rápida.

  Pro215Leu,Thr289Pro, Splic 2º Intron

• Extremo COOH

Ala346Pro, Pro347Leu

• Próximo Cys187 (enlace disulfuro)

  Ser186Pro

• Lazos intradiscales RP regional/no clasificable

  Pro23Leu, Gly106Arg, Gly188Arg, variabilidad intrafamiliar

  Asp190Tyr, Splic 2.º Intron curso menos severo

• Lazos intracitoplásmicos

  Arg135Leu*, Arg135Trp, Tyr136Stop
y Val137Met
Splic 4.º Intron

Tabla XI-22. Cambios no patológicos observados en el gen RHO.


Cambio Localización Frecuencia Alélica

Mutaciones sinónimas

C654T Gly120

C2557A Thr160

C5200T Cys 343



Polimorfismos frecuentes

A269G (SacII-RFLP) 5’UTR 0.17

C3982T (RsaI-RFLP) Intrón 3 0.12

C5321A (Fok1) 3’UTR 0.12



Polimorfismos infrecuentes

G721A Intrón 1 <0.01

C5311T (3’UTR) <0.01

G5312A (3’UTR) <0.01


Sin embargo aquéllas situadas en los lazos intradiscales (Pro23Leu, Gly106Arg, Gly188Arg, Asp190Tyr, Splic 2.º Intron) o intracitoplásmicos (Arg135Leu, Arg135Trp, Tyr136Stop, Val137Met y Splic 4.º Intron) se asociaron frecuentemente a un fenotipo regional (sectorial) o no clasificable, la expresión clínica mostró variabilidad intrafamiliar y el curso fue menos severo.

La única excepción fue la mutación Ser186Pro que se sitúa en el segundo lazo intradiscal y en la que el fenotipo asociado es difuso y la evolución rápida. Esta mutación se sitúa en el aminoácido anterior a la 2ª cisteína (Cys187) que forma el enlace disulfuro en la proteína.

Esta mutación cambia un aminoácido polar neutro (la serina) que es en dichas características similar a la cisteína, que también es polar y neutro, por un aminoácido no polar hidrófobo. Por esta razón, probablemente esta mutación interfiera en la estabilidad de dicho puente, lo que alteraría la estructura terciaria de la rodopsina de modo más severo que otras mutaciones en estas regiones.

Por el contrario, otra mutación (Gly188Arg) situada contigua a la cisteína de la posición 187 provocaría menor interferencia en la formación de este puente, ya que el cambio sustituye un aminoácido polar no cargado (Gly) por otro también polar aunque básico (Arg). Por esta razón, probablemente esta segunda mutación, al no provocar cambios en la polaridad de la región, originará una menor alteración estructural con menor repercusión clínica y, por ello, no se asocia a un fenotipo muy severo.



Cambios no patológicos en el gen RHO

Además de las mutaciones en la secuencia codificante del gen RHO que provocan cambios en la molécula de la proteína y son responsables de la enfermedad retiniana, en el gen se han encontrado otros cambios que no comportan ninguna enfermedad asociada. Estos cambios han sido mutaciones sinónimas (sin cambio de aminoácido), polimorfismos de regiones no codificantes, frecuentes tanto en pacientes como en población general sana y algunos polimorfismos raros o infrecuentes (tabla XI-22) (figura X-10).

Tabla XI-23. Mutaciones en el gen RDS/periferina y fenotipos retinianos asociados.
Cambio de aa Cambio Base Nucleótido Exón Fenotipo

A)  FENOTIPO RPAD: 2/123

Asp173Val* GAC  GTC 758 2 RPAD no clasificada

Gly208Asp GGC  GAC 863 2 RPAD no clasificada

B)  FENOTIPO DMAD: 7/16

Tyr141His CTA  CCA 661 1b DM Viteliforme Adulto

Arg142Trp* CGG  TGG 664 1b Coroidal Areolar Central

689delT* FS CCT  CC_ 689 1b Coroidal Areolar Central

Arg172Trp CGG  TGG 754 1b Coroidal Areolar Central

Arg172Trp CGG  TGG 754 1b Coroidal Areolar Central

857del17bp*FS del 17 bp 857 2 DM patrón

Cys214Tyr TGC  TAC 881 2 DM patrón


* Mutaciones no reportadas previamente en la literatura.
Estos polimorfismos frecuentes presentan unas frecuencias alélicas similares entre la población española afectada o controles (tabla XI-22). Además en nuestra población se encuentran en desequilibrio de ligamiento, apareciendo siempre ligados en el mismo cromosoma el polimorfismo del tercero y quinto exón.

XI.5.2.2.  Gen de la RDS/periferina

Frecuencia de mutaciones

Se han estudiado dos tipos de enfermedades retinianas con patrón hereditario autosómico dominante: retinosis pigmentaria (RPAD) y distrofia macular (DMAD) (tabla XI-23).

• En las 107 RPAD estudiadas se encontraron 2 mutaciones de la secuencia codificante del gen RDS, responsables de la enfermedad retiniana (2% de afectación del gen RDS en familias RPAD españolas).

La frecuencia observada de mutaciones en el gen RDS es comparable a la de otros países del sur de Europa.

• Tambien se estudiaron 16 familias con distrofias maculares autosómicas dominantes (DMAD), observándose en 7 de ellas 6 mutaciones diferentes (44%).

Tipo de mutaciones

Todas las mutaciones patológicas observadas afectaron a los exones 1b y 2 (figura XI-11).

Las 2 observadas en las familias RPAD fueron del tipo «missense» (Asp173Val y Gly208Asp).

Entre las familias DMAD se observó en dos casos la mutación Arg172Tryp, y otras 3 mutaciones tipo missense. Las otras dos mutaciones identificadas fueron deleciones de 1 y 17 pares de bases respectivamente, que produjeron cambio en la pauta de lectura («frameshift»)



Comparación con otras poblaciones

En nuestro país la frecuencia de mutaciones en el gen RDS es muy alta entre las familias DMAD por lo que es importante el estudio de este gen (tabla XI-24).

Tabla XI-24. Mutaciones de RDS/periferina: frecuencia comparativa en DMAD.

Frecuencia País Autores

44% ESPAÑA (7/16) Presente estudio

18% DMVA (Felbor y cols., 1997)

7.3% Reino Unido (Payne y cols., 1998)


La mutación más observada (Arg172Trp) en la población española coincide con la más frecuentemente observada en la población británica, estando asimismo presente en la japonesa.

En la población británica se ha observado un origen ancestral común (efecto fundador) de esta mutación en todas las familias afectadas.



Correlación genotipo-fenotipo de las mutaciones RDS

De modo general, prácticamente todas las mutaciones patológicas del gen que se han descrito afectan al segundo gran lazo intradiscal (Lazo D2) de la proteína, como ha ocurrido en las 8 diferentes mutaciones que se encontraron en nuestro estudio (tabla XI-25).

Tabla XI-25. Hallazgos clínicos en las familias con mutación.

Evolución: Inicio: Edad Edad con
Mutación Fenotipo pérdida visión Agudeza Observaciones
Visual < 1/10


Gly208Asp RPAD no clasificada Variable CL 6.ª Expresión
2.ª-4.ª década variable
década

Asp173Val RPAD 1.ª década CL > 4.ª Cataratas
década precoces

Tyr141His DM Viteliforme Adulto 40 años — Expresión
variable
Progresión
lenta

Arg142Trp D Coroidal Areolar Central 35 años 50 años

689delT D Coroidal Areolar Central 40-45 años 50 años

Arg172Trp D Coroidal Areolar Central 40 años 60 años

Arg172Trp D Coroidal Areolar Central 35-55 años 60-75 años

857 del17 D Patrón 50-70 años 55-75 años Expresión
variable
Progresión
lenta

Cys214Tyr D Patrón 35 años — Progresión
lenta
Esto indica una gran importancia funcional de esta región de la molécula, implicada en la formación de homodímeros (en bastones) y homotetrámeros (en conos), ya que la mayoría de las mutaciones asociadas a la enfermedad retiniana afectan a esta zona, mientras que las mutaciones a nivel de la región intracitoplásmica parecen tener poca repercusión patológica.

Se ha sugerido la existencia de correlación genotipo-fenotipo dependiendo de la localización y tipo de las mutaciones pero no se ha observado una regla general.



Mutaciones RDS y fenotipo de afectación retiniana central
o periférica

En bastones, la proteína RDS/periferina forma dímeros, que tras la unión no covalente mediante puentes di-sulfuro a dímeros de ROM-1, forma heterotetrámeros.

Las mutaciones observadas en RDS y asociadas a un fenotipo de RP son mutaciones missense. Ambas mutaciones afectan al segundo gran lazo intradiscal de la molécula de periferina. En el primer caso, el cambio consiste en la sustitución de un aminoácido polar ácido (Aspártico) por un aminoácido no polar neutro (Valina). En el segundo caso, supone un cambio de un aminoácido polar sin carga (Glicina) por otro polar cargado negativamente (Aspártico).

Es posible que las mutaciones que cambian la polaridad o la carga del aminoácido afecten más a la estructura de la molécula, quizás en su transporte o incorporación a los extremos de los discos en los bastones, quizás interfiriendo en su unión a ROM-1.

Es de destacar que muchas de las mutaciones descritas en RDS del tipo «frameshift» que alteran la pauta de lectura, con la aparición de codones de stop prematuro o «nonsense» que originan supuestamente una proteína truncada, se asocian a fenotipo de distrofia macular, como ha ocurrido en los dos casos del presente estudio. Estas dos deleciones originan teóricamente una proteína truncada o una ausencia de proteína codificada por el alelo mutante.

Localización de la mutación y fenotipo retiniano

La correlación entre un determinado fenotipo retiniano y la zona o posición aminoacídica en la proteína que resulta afectada, se ha observado en muy pocos casos (tabla XI-26).

• Tyr141 y Arg142. Ambos cambios se asocian a distrofias centrales, sin embargo el fenotipo es diferente en cada caso.

• Arg172 y Asp173. La mutación Arg172Trp que se ha observado con cierta frecuencia, tanto en población anglosajona como japonesa, así como en dos ocasiones del presente estudio, se asocia en todos los casos al mismo fenotipo de distrofia coroidal areolar central (DCAC). En el caso de Asp173, pese a afectar al aminoácido contiguo, el fenotipo producido es una retinosis pigmentaria. La polaridad de los aminoácidos sustituidos y la posibilidad de afectación a regiones funcionalmente de mayor o menor importancia de la molécula podrían ser la explicación a este fenómeno de diferente expresión clínica.

• Gly208. Esta mutación ha sido encontrada tambien por Kohl
y cols. (1997). En nuestro caso el fenotipo era de afectación periférica (RPAD atípica) y en el reportado existía distrofia coroidal areolar central .

Tabla XI-26. No correlación entre fenotipo y localización de la mutación.


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