La retinosis pigmentaria en españA: estudio clínico



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V.5.  Correlación fenotipo/genotipo en RPAD

Una de las líneas de investigación de la enfermedad retinosis pigmentaria se ha enfocado en la correlación entre el fenotipo o características que manifiesta la enfermedad y su genotipo u origen molecular de la misma. Los estudios más completos de este tipo se realizan en los afectos de RP con mutación en el gen rodopsina o en el gen RDS-periferina debido al mayor número de pacientes y mutaciones caracterizadas en ellos.

Se han caracterizado cerca de 100 mutaciones diferentes en el gen de la rodopsina y más de una treintena en el gen RDS-periferina. Los estudios de expresión in vitro de los alelos mutantes de rodopsina muestran comportamientos que van desde los que unen cis-retinal de forma anómala hasta los que lo hacen normalmente. Mutantes con acumulación normal en la membrana citoplasmática frente a otros que se acumulan en el citoplasma y alelos que no son capaces de activar la transducción frente a otros que lo hacen normalmente. Por tanto, los estudios de expresión in vitro resultan incompletos, desde el punto de vista clínico, para explicar las características y desarrollo de la enfermedad.

El enfoque se ha dirigido, mientras tanto, a tratar de correlacionar la posición y naturaleza del residuo aminoácido con la severidad de la enfermedad resultante.

Clínicamente (Berson, 1993; Shatry, 1994) se consideran tres tipos de RPAD: regional (R), difuso (D) y sectorial. El tipo regional también llamado tipo II, se caracteriza por la afectación o abolición de la respuesta del electroretinograma (ERG) de los bastones, mientras hay una respuesta ERG considerable de los conos. En el tipo difuso o tipo I, se observa una severa disfunción de bastones y conos y la aparición de cambios de pigmentación difusos. Por último el tipo sectorial o tipo III, presenta una relativa preservación de la función de bastones y conos pero con cambios apreciables de pigmentación en la zona inferonasal o inferior de la retina. Este tipo III solo afecta a parte de la retina, es heterogéneo y no es progresivo. Los tipos antes mencionados no se han observado nunca juntos en una misma familia por lo que constituyen entidades genéticas separadas.

Los estudios realizados de correlación fenotipo y genotipo en RPAD demuestran la existencia de heterogeneidad en la expresión de la enfermedad, no solo entre familias con una misma mutación, sino en algunos casos también dentro de una misma familia que comparte la misma mutación. Esta observación nos sugiere que otros elementos genéticos pueden modular el inicio y desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, se ha podido establecer una serie de correlaciones respecto al gen de la rodopsina si consideramos el dominio estructural donde se encuentra la mutación en la proteína.



V.5.1.  Mutaciones en el dominio intradiscal de la rodopsina

Los pacientes con mutaciones detectadas en este dominio de la proteína rodopsina generalmente presentan un fenotipo más leve, con una cierta preservación de la agudeza visual y campo visual periférico menos afectado. Sin embargo, se ha observado que el tipo de cambio de residuo aminoácido para una determinada posición puede influir en la gravedad de la enfermedad. Así, se ha descrito que la mutación Asp190Tyr presenta una clínica más severa que la descrita para Asp190Asn. Mutaciones localizadas en el mismo dominio pero en la región N-terminal como Pro23His producen un fenotipo más leve que las localizadas en la región C-terminal de la proteína como Pro347Leu. Un número de mutaciones dentro del dominio intradiscal de la rodopsina como las que afectan a las posiciones 17, 23, 106, 162, 188, 190 cursan para un fenotipo sectorial de RP. Pero este tipo de RP no se puede asociar en exclusiva a este dominio estructural ya que mutaciones en 58 y 267 localizadas en el dominio transmembrana también cursan con un fenotipo sectorial. (Shastry, 1994; Dryja and Li, 1995; Sandberg y cols., 1995).



V.5.2.  Mutaciones en el dominio transmembrana
de la rodopsina.

Mutaciones situadas en los segmentos inter membrana producen también un fenotipo variable. En general se observa una mejor conservación de la función retiniana en los pacientes con mutaciones en este dominio. Las diferencias comparativas se pueden observar sobre todo en la ceguera nocturna que es menor que los mutantes del dominio citoplasmático. La variabilidad clínica de los mutantes de este dominio es patente. Si se observa el fenotipo producido por la supresión del codon 255 que afecta al sexto segmento intermembrana, que produce una pigmentación variable y ceguera nocturna y se compara con la mutación Ala292Glu que cursa con un fenotipo ceguera nocturna congénita (Dryja y cols., 1993).



V.5.3.  Mutaciones en el dominio citoplasmático

En el dominio citoplasmático están contenidos los residuos aminoácidos que son fosforilados y que intervienen en el intercambio GTP-GDP en el proceso de conversión de la luz en energía química. Los mutantes de la región citoplasmática generalmente expresan un fenotipo RP más grave. Sin embargo, cuando se comparan los fenotipos RP de distintas mutaciones de estos dominios se observan también diferencias significativas. Si comparamos los fenotipos que presentan las mutaciones en el codon 344 y 347, se observa que uno de ellos (mutación en 347) cursa con inicio temprano de la enfermedad con ceguera nocturna y pérdida de campo visual, mientras que la mutación 344 es más leve, con un fenotipo moderado de la enfermedad. Una mutación detectada que produce una supresión de los codones 341-343 y produce un error en la pauta de lectura de la proteína, induce un fenotipo que preserva bien la visión central y no se muestran síntomas de ceguera nocturna. Mutaciones en la región C-terminal de la proteína producen una gran variedad de fenotipos (Shastry, 1994; Dryja and Li, 1995; Sandberg y cols., 1995). Esto puede estar asociado a que los distintos residuos aminoácidos sustituidos puede ser centro de interacción y/o modificación en procesos fisiológicos de la retina. Nada se sabe de la influencia de estas mutaciones en la estabilidad de los ARN mensajeros. Así, en algún caso podría no ser estable y no traducirse en la síntesis de proteína causando una haploinsuficiencia del gen de la rodopsina.



V.5.4.  Mutaciones en el gen RDS-periferina y ROM1

Al contrario que la rodopsina, la proteína periferina no absorbe luz, pero es necesaria en la estructura, ensamblaje, estabilidad y curvatura de la membrana externa de los discos de los fotorreceptores. Como se ha descrito anteriormente, casi todas las mutaciones detectadas en la rodopsina producen un fenotipo que, aunque variable, podemos clasificar como retinosis pigmentaria. Sin embargo, las mutaciones detectadas en RDS-periferina se encuentran también en pacientes con otras distrofias retinianas. Esta diferencia de fenotipos se puede deber a la expresión del gen en conos y bastones, mientras que la rodopsina se expresa sólo en los bastones. La variedad de fenotipos asociados a mutaciones en el gen RDS-periferina y el número de ellas detectadas, no permite establecer una correlación consistente entre la variación de fenotipo y el residuo aminoácido de la proteína.

La mayor parte de las mutaciones detectadas en el gen RDS-periferina corresponden a un fenotipo de RPAD. Sin embargo, otras se han encontrado en pacientes con distrofia macular (DM), pattern DM, DM vieteliforme, DM en mariposa y fundus flavimaculatus, todas con un patrón de herencia autosómico dominante. En un caso de mutación que produce un alelo nulo de RDS_periferina, el fenotipo asociado corresponde a retinitis punctata albescens, encontrado también en un caso esporádico. Esta variedad de fenotipos se ha observado en algún caso familiar donde la misma mutación produce fenotipos diferentes (Wells y cols., 1993; Nichols y cols., 1993; Kajiwara y cols., 1993; Reig y cols., 1995).

Se han descrito mutaciones en el gen ROM1 en unas pocas familias RPAD (Bascom y cols., 1995; Sakamura y cols., 1995). Sin embargo, en ninguna familia debido a su tamaño y número de afectos, se ha demostrado de forma unívoca que mutaciones en el gen ROM1se produzcan por sí solas RP.



V.6.  Patogenicidad de las mutaciones asociadas RPAD: Mecanismos moleculares

Actualmente no se conoce el mecanismo(s) molecular por el que las mutaciones en genes como la rodopsina producen la enfermedad retinosis pigmentaria. En el caso de este gen, se ha observado que pacientes portadores de alelos que contienen una mutación que provoca un cambio en la estructura de la proteína generalmente desarrollan la enfermedad. Sin embargo, se han descrito en el caso de la rodopsina tres alelos que se manifiestan con una herencia de tipo recesivo. Es decir que sólo los portadores de estas mutaciones en homozigosis desarrollan la enfermedad. De estas tres mutaciones, dos de ellas producen un alelo nulo (proteína con terminación prematura) y otra se localiza en la señal de empalme (splicing) (Rosenfeld y cols., 1992; Kumaranickavel y cols., 1994). Sin embargo, se han descrito también otras mutaciones del mismo tipo en el gen de la rodopsina con un patrón de herencia dominante (Bell y cols., 1994; Reig y cols., 1996; Martinez-Gimeno y cols., 2000).

El carácter dominante de la rodopsina se ha demostrado en la mutación Gly188Arg donde la expresión en homocigosis de la mutación produce una clínica de RP prácticamente igual que los portadores de la mutación en heterozigosis (Reig y cols., 2000a). Así, el tipo de mecanismo sugerido para las mutaciones en el gen de la rodopsina es el de ganancia de función o efecto negativo del alelo mutado. El caso de las mutaciones recesivas descritas, se podría formular la hipótesis de que dichas mutaciones originan un ARN mensajero o una proteína inestable en los fotorreceptores que no es capaz de inducir el efecto negativo que conduce a la expresión de la enfermedad.

Una de las vías de estudio de los mecanismos moleculares que inducen la aparición de una patología consiste en el análisis de expresión génica celular o de tejido y su comparación con sus equivalentes normales. En el caso de las enfermedades relacionadas con la retina, este método es sumamente problemático debido a la imposibilidad de obtener biopsias de los pacientes durante el transcurso de la enfermedad. Por tanto, la expresión de alelos mutados y los efectos moleculares que induce su expresión en la retina no pueden ser estudiados en los pacientes de RP. Una alternativa parcial es la utilización de modelos animales, como más adelante se comentará. En cuanto a la funcionalidad de los alelos mutados de genes relacionados con RPAD se ha experimentado con ellos mediante su expresión celular in vitro.



V.6.1.  Estudio in vitro de mutaciones en genes relacionados con RPAD

Uno de los métodos para estudiar la estructura y función de las moléculas mutantes consiste en expresarlas en sistemas celulares in vitro. Un ejemplo lo constituye la expresión de mutantes del gen de la rodopsina. Para ello, se clona el gen de la rodopsina en un vector que contenga los elementos adecuados de expresión en células eucariotas. Mediante técnicas de mutagénesis in vitro se pueden generar los mutantes que se deseen estudiar y transferir éstos al interior de las células, en este caso de riñón de mono (células COS).

Los estudios de expresión de mutantes de la rodopsina in vitro han demostrado una heterogeneidad de comportamiento (Sung y cols., 1991; Sung y cols., 1993). Así, un grupo de ellos denominados tipo I muestran una localización celular, comportamiento electroforético, capacidad de regeneración con 11 cis-retinal y rendimiento comparable con los alelos normales (wt). El tipo II de mutantes de la rodopsina se acumulan con una menor extensión en la membrana plasmática, son difícilmente o no pueden regenerarse con 11 cis-terinal, presentan agregación y son transportadas con dificultad a la membrana plasmática. Dentro de este grupo II, se distinguen dos subgrupos de proteínas: aquélla que se localiza mayoritariamente en el citoplasma (IIA) y la que se localiza preferentemente en la superficie celular (IIB) (Sung y cols., 1993).

El comportamiento de los mutantes de tipo II parece sugerir un mecanismo patogénico derivado de la acumulación citoplasmática de la proteína que, junto a una posible incapacidad de metabolización de los agregados de proteína, podría ocasionar un efecto tóxico para la célula fotorreceptora (Colley y cols., 1995). Algunas de estas mutaciones distorsionan la formación del enlace disulfuro entre los aminoácidos conservados Cys-110 y Cys 187, alterando así el plegamiento natural de la proteína (Liu y cols., 1996). El fenotipo expresado por pacientes portadores de este tipo de mutaciones es también muy heterogéneo. Por otro lado, es difícil atribuir un mecanismo celular similar a los mutantes de tipo I. Los pacientes portadores de mutaciones de este tipo, muestran en algunos casos, una expresión de la enfermedad indistinguible de la de los mutantes de tipo II. En definitiva, aunque estos estudios in vitro detectan comportamientos diferenciales de las proteínas mutantes de rodopsina, no se pueden correlacionar con los fenotipos observados en los pacientes de RP, sugiriendo que el mecanismo patogénico molecular, que conduce al desarrollo de la enfermedad, es complejo y está por descubrir.

El mecanismo molecular que desencadena la degeneración de la retina debida a mutaciones en genes como RDS-periferina y ROM1 es todavía desconocido. A diferencia de la rodopsina, las proteínas periferina y Rom1 se expresan en bastones y también en conos. Estas dos proteínas interaccionan in vivo y tienen una función estructural (Goldberg y cols., 1995; Kedzierski y cols., 1999). Se observa diferencia de fenotipo en pacientes portadores de mutaciones en el gen RDS-periferina. Algunas mutaciones inducen una degeneración temprana de la mácula frente a la periferia de la retina con degeneración más rápida de los conos que de los bastones. Este mecanismo se puede atribuir a la doble expresión de la molécula de periferina en conos y bastones, donde puede formar complejos distintos en cada tipo de fotorreceptor. Así, dependiendo de la mutación, ésta podría afectar de una forma específica a las estructuras que forma en conos y/o bastones. Sin embargo, los estudios de correlación fenotipo/genotipo no establecen una diferencia clara.

Se han detectado mutaciones en el gen ROM1 que producen un fenotipo de RP, solo en presencia de una mutación en el gen RDS-periferina. Este tipo de mecanismo se ha denominado digénico . Solo los dobles heterocigotos de RDS-periferina y ROM1 presentan un fenotipo de retinosis pigmentaria. Mientras que pacientes portadores solo de la mutación en el gen ROM1 o RDS-periferina (en este caso Leu185Pro) no desarrollan la enfermedad (Kagiwara y cols., 1994; Dryja y cols., 1997).

Mutaciones en el gen ROM1, que estudios in vitro muestran que alteran la estructura de la proteína Rom1, no parecen producir RP. Así, la mutación detectada en el codon 245 que afecta a una de las siete Cys conservadas en el dominio intradiscal de Rom1 y periferina, no se asocia con RP en una familia española (Reig y cols., 2000b). Recientes estudios estructurales y de animales transgénicos, parecen indicar que la proteína Rom1 desempeña un papel secundario en el desarrollo de RP y que el gen ROM1 podría relacionarse con formas RP recesivas.

La expresión de las mutaciones detectadas en el gen NRL, muestran in vitro una sobre expresión de los genes regulados por el promotor de la rodopsina (Bessant y cols., 1999). Esto se podría extrapolar a in vivo como una sobre expresión de rodopsina que desencadenaría el desarrollo de RP. Este efecto se ha observado también en experimentos con ratones transgénicos (Olson y cols., 1992; Humphries y cols., 1997).



V.6.2.  Modelos animales en el estudio de RPAD

El estudio de las enfermedades humanas se beneficia de forma sustancial con el uso de animales de laboratorio. Las enfermedades de origen genético en el hombre, causadas por mutaciones en determinados genes, se corresponden muchas veces con enfermedades desarrolladas por animales. Así, por ejemplo las cepas naturales de ratón rd y rds desarrollan una degeneración de la retina causada por una mutación en el gen de la subunidad b de la fosfodiesterasa y rds-periferina respectivamente. Estos animales desarrollan una enfermedad comparable a la RP en humanos. Sin embargo, los mutantes naturales de los animales no son abundantes, ya que la presión selectiva tiende a eliminarlos.

Un aspecto importante en la selección de modelos animales es la proximidad genética con el hombre. Cuando se estudian los efectos de mutaciones de la rodopsina en la mosca del vinagre (drosophila) se observa que producen también degeneración retiniana. Pero un estudio del comportamiento de estos mutantes, muestra que en su mayoría se comportan como alelos nulos y/o se produce un mecanismo de interferencia en el transporte y acumulación citoplasmática de los mutantes. Estos mecanismos no se observan, por el contrario, en los animales superiores como el ratón, lo que sugiere un mecanismo diferente en la degeneración retiniana (Colley y cols., 1995).

V.6.3.  Ratones transgénicos como modelos de RPAD

Para disponer de animales adecuados para el estudio de enfermedades genéticas, se utilizan animales de tipo transgénico. A estos animales se le introduce en su genoma el gen(es) mutado causante de la enfermedad. En otros casos se suprime previamente del animal el gen homologo (knockout ) y se genera una cepa animal sin dicho gen.

Se realizan estudios de retinosis pigmentaria con ratones transgénicos. Para ello se inyecta a células embrionarias de ratón ADN que contiene el gen de estudio, por ejemplo rodopsina, con sus elementos específicos de regulación en los fotorreceptores. La implantación de embriones transgénicos y su desarrollo posterior genera animales que incorporan el ADN exógeno en su genoma. Aunque el número de copias del gen transferido y su localización (loci) no se puede controlar, sí es posible una posterior selección de los animales. Mediante esta técnica se ha estudiado el efecto que producen algunas mutaciones de rodopsina en vivo y se ha podido seguir de forma continua el inicio y desarrollo de la enfermedad.

Los modelos animales permiten plantear, por ejemplo, cómo se comportan los alelos mutados de rodopsina en la retina (Olson y cols., 1992; Naash y cols., 1993). Los resultados que se obtienen son significativos. Así, por ejemplo la presencia de un alelo mutado (Pro23His) mediante transferencia génica, es capaz de producir el desarrollo de la retinosis pigmentaria en el ratón. Un dato significativo es que la aparición y desarrollo de la enfermedad, en unos ciertos límites, es proporcional al número de copias transgénicas del alelo mutado transferido. Este hecho apoyaría el efecto de un mecanismo de ganancia de función o efecto negativo del alelo mutado. El carácter estrictamente dominante de la mutación, no puede demostrarse en estos modelos al no existir una proporción génica (número de copias gen/trans gen) equilibrada.

Un resultado significativo en los estudios con animales transgénicos es el efecto de la dosis génica. En animales en los que se transfiere un gen normal (wt) de rodopsina no desarrollan en general la enfermedad. Sin embargo, si los animales resultantes tienen un número de copias del trans gen elevado (más de cinco copias), se produce el desarrollo de la RP en el ratón (Olson y cols., 1992). Se sugiere un mecanismo patológico relacionado con la sobre expresión del gen de la rodopsina en las células fotorreceptoras. Esta observación concuerda con el posible mecanismo de inducción de RP sugerido para los pacientes portadores de mutaciones en el factor de transcripción NRL, descrito anteriormente.

El desarrollo de la enfermedad retinosis pigmentaria observada en los ratones transgénicos es similar a la que se desarrolla en humanos. Así, los ratones portadores de alelos mutados muestran, mediante pruebas electrofisiológicas, anomalías (ERG) del funcionamiento de los fotorreceptores antes de detectarse anomalías visuales o de fondo de ojo, al igual que sucede en pacientes humanos. Estos modelos transgénicos son de enorme utilidad por el acceso posible al material biológico (retina) a lo largo del desarrollo de la enfermedad.

Los resultados de los estudios con ratones transgénicos referidos anteriormente tienen la limitación de que poseen una dotación normal alélica de rodopsina propia. El comportamiento de los mutantes transferidos está en función de este hecho. Para obviar esta limitación se generan ratones manipulados genéticamente de forma que en su genoma se halla eliminado el gen de la rodopsina. Esta técnica se conoce como generación de animales (ratones) knockout.

V.6.4.  Supresión del gen rodopsina en ratones (knockout): modelos de RPAD

Se han generado ratones knockout del gen de la rodopsina para el estudio de retinosis pigmentaria (Humphries y cols., 1997). Este tipo de ratón se designa como rho (–/–) mientras éstos cruzados con normales generan ratones de tipo rho (+/–).

Los estudios morfológicos de los ratones rho (–/–), animales que no tienen el gen de la rodopsina, muestran ausencia de segmentos externos en los conos perdiendo sus fotorreceptores en las tres primeras semanas de vida. Sobre la octava semana no se detecta ninguna señal en los ERG. Los ratones rho (+/–) son animales con solo un alelo del gen de la rodospsina. Los estudios morfológicos de estos animales, muestran la presencia de células fotorreceptoras, pero de una forma desorganizada. En ratones de edad avanzada se observa un acortamiento de la membrana externa de los bastones. La respuesta de estos ratones a los ERG y adaptación a la luz es prácticamente normal.

Los resultados de los estudios de los modelos de ratón knockout se pueden correlacionar con la mutación en el gen de la rodopsina G249Ter. Esta mutación origina un alelo nulo, por la prematura terminación de la síntesis de proteína. Esta mutación se asocia a un patrón de herencia de tipo recesivo. El paciente portador de esta mutación en homozigosis, muestra una clínica de RP severa con una pérdida completa de la función de los bastones en su infancia. Este fenotipo es comparable al del ratón rho (–/–). Los familiares del paciente portadores de la mutación en heterozigosis no manifiestan ningún síntoma de la enfermedad. No se tiene ningún dato morfológico sobre el ordenamiento y estructura de los fotorreceptores de los portadores heterozigotos de la mutación, pero parece poco probable una alteración de los mismos.

La disponibilidad de ratones rho (–/–) permite obtener trans genes donde se obvia el fondo genético debido a los alelos normales del ratón. La gran mayoría de las mutaciones de rodopsina se presentan en los pacientes de RP en heterozigosis. El modelo de ratón elegido para su estudio es rho (+/–), pero los estudios realizados muestran una afectación significativa de estos animales debido a la haploinsuficiencia del gen de la rodopsina, que debe tenerse en cuenta en la interpretación de los resultados de los experimentos transgénicos.

V.7.  Estrategias terapéuticas moleculares
en RPAD

La retinosis pigmentaria es una enfermedad hereditaria que actualmente no tiene cura. Los conocimientos adquiridos sobre esta enfermedad en la última década ponen de manifiesto la complejidad de la misma, pero al mismo tiempo ofrecen una base sólida para el desarrollo de las posibles líneas terapéuticas a investigar. Una de las conclusiones de los estudios actuales sugiere la importancia en la determinación del origen molecular de la enfermedad en el paciente. Es probable que los pacientes con patrón de herencia RP dominante exijan terapias diferentes a la de los pacientes recesivos. Sin embargo, la cura parcial o total de la RP podría consistir también en detener los procesos degenerativos, mediante el desarrollo de nuevos fármacos que actuaran sobre los genes diana (factores de crecimiento, apoptosis etc.) que intervienen en el proceso degenerativo de la retina. La investigación fisiológica y farmacológica en este campo resulta imprescindible.

El enfoque de la terapia génica en células somáticas es un camino en la cura de algunos casos de RP. Recientemente se han obtenido resultados prometedores de transferencia de genes a retinas animales mediante inyección. La utilización de nuevos vectores de transferencia derivados de virus de ADN, permite una mayor eficiencia en la transferencia génica así como una menor reacción inmunológica. Recientemente experimentos de terapia génica han permitido rescatar el fenotipo salvaje (normal) del ratón rds (–/–) mediante la transferencia del gen normal rds-periferina. (Ali y cols., 2000). Avances en este tipo de experimentos abren expectativas sobre la terapia génica en al menos los casos recesivos de RP.

El enfoque sobre las terapias moleculares para pacientes de RPAD debe partir del hecho (al menos en los genes hasta ahora asociados a RPAD) que los alelos portadores de la mutación desencadenan un efecto dominante negativo. La eliminación del efecto negativo exige el reemplazo de este alelo o la eliminación y/o bloqueo total o parcial de su producto génico (RNA mensajero o proteína).

Una línea terapéutica de nuevo desarrollo se basa en uso de ribozimas. Las ribozimas son moléculas sencillas de ARN que tienen una acción catalítica (nucleasa) sobre moléculas de ARN. Se diseñan moléculas de ribozima que reconocen secuencias específicas de ARN y son capaces de producir cortes en ellas en una forma similar a las enzimas de restricción. Se han empleado ya ribozimas en experimentos con ratones transgénicos portadores de mutaciones en el gen de la rodopsina como Pro23His (O’Neill y cols., 2000). Los resultados que se obtienen parecen indicar un efecto eficiente en el retraso y eliminación del desarrollo de la RP en ratones. El uso de ribozimas combinada con la transferencia génica puede ser una terapia efectiva en la cura de la ADRP.

Otra aproximación terapéutica actual de la retinosis pigmentaria la constituye el transplante de células o tejidos retinianos. Varios intentos se han hecho en este campo. Los problemas de obtención de células adecuadas y reconstrucción de tejidos, que parecen ser los problemas básicos en este campo, pueden iniciar nuevas vías de solución a partir del uso de células madre (stem cells) o de las actualmente controvertidas técnicas de clonaje.


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