La retinosis pigmentaria en españA: estudio clínico



Descargar 1.04 Mb.
Página7/17
Fecha de conversión29.04.2018
Tamaño1.04 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   ...   17

CAPÍTULO VI
la retinosis pigmentaria
autosómica RECESIVA


Sara Bernal
Mónica Calaf
Elisabeth del Río
Montserrat Baiget

Servicio de Genética. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona



VI.1.  Introducción

La retinosis pigmentaria que se transmite con un patrón de herencia autosómico recesivo (RPAR) representa, después de las formas simples, la categoria genética más frecuente con que se presenta esta enfermedad. Unas frecuencias generales indican que la RPAR representa entre un 24 y un 28% del total de los casos de RP, la forma dominante (RPAD) entre un 10 y un 20%, la forma ligada al cromosoma X (RPLX) entre un 5 y un 15% y el 40-50% restante se clasifica como formas simples (Pagon, 1988; Merin, 1991).

Los datos de Ayuso y col. (1995) sobre una muestra de 503 familias españolas indican que la RP simple está presente en el 41% de las genealogías, seguida de la RPAR en el 39%, la RPAD en el 12% y la RPLX en el 4%.

Se incluyen en la categoria de RPAR aquellas familias en las que la RP: I) afecta a más de un individuo de la misma fratría cuyos progenitores no están afectados (figura VI-1A) y II) afecta a un solo hijo pero existe consanguinidad entre los progenitores (figura VI-1B).



VI.2.  Estrategias de estudio genético

Con el fin de identificar los genes implicados en el desarrollo de la retinosis pigmentaria se han utilizado dos estrategias de estudio: el estudio de ligamiento genético o clonaje posicional y el análisis de genes candidatos.



VI.2.1.  Estudios de ligamiento genético

Los estudios de ligamiento pueden efectuarse cuando se dispone de:

a)  Familias en las que pueda afirmarse que la herencia de la RP es autosómica recesiva (familias consanguíneas y/o familias con más de un afectado en la misma fratría) (figura VI-1).

b)  Marcadores genéticos distribuídos de forma uniforme en el genoma humano que permitan seguir, en aquellas familias, la cosegregación entre la enfermedad y determinados marcadores.

Los estudios de ligamiento genético, denominados también clonaje posicional han hecho posible la identificación de, al menos, nueve loci que se detallan a continuación.

En 1994, van Soest y cols. descubrieron el primer locus genético para la RPAR: el locus RP12 en 1q31-q32.1. Para el estudio analizaron una familia holandesa compuesta por quince familias nucleares. En 1995, Leutelt y cols. identificaron ligamiento genético en una familia pakistaní en el mismo locus. En ambas genealogías se podía identificar una forma típica de RP en unas ramas familiares y la forma PPRPE (preservation of para-arteriolar retinal pigment epithelium) en otras ramas. Los estudios de ligamiento con el locus RP12 indicaron que éste se asociaba únicamente a la PPRPE.

Den Hollander y cols., en 1999, identificaron el gen CRB1 (crumbs homolog 1) en el locus RP12. En 10 pacientes RPAR no relacionados se han evidenciado mutaciones en CRB1 en forma homocigota o de doble heterocigoto.

Puesto que el gen RGS16/RGS-r que presenta una expresión elevada en la retina, fue localizado en 1q25-1q31, Bessant y cols. han publicado, en el año 2000, el estudio del mismo en 14 familias consanguíneas de distintas etnias. No se ha demostrado la presencia de mutaciones en dicho gen asociadas a la RP.

El segundo locus genético identificado fue el RP14 en 6p21.3 por Knowles y cols. en 1994 al analizar una familia de la República Dominicana. Banerjee y cols., en 1997, inician el estudio del gen TULP1 que mapea en 6p21.3, en pacientes de esta familia y evidencian el compromiso de este gen en los pacientes dominicanos. Un estudio reciente en pacientes españoles afectados de RPAR ha puesto de manifiesto la existencia de dos nuevas mutaciones (una deleción de tres pb en un punto de splicing del intrón 4 y una deleción de un residuo que genera un codon de parada en el exon 10) que aparecen en forma de doble heterocigoto en los dos pacientes afectados de una misma familia (Paloma y cols., 2000).

Un tercer locus, RP26, en 2q31-q33, se ha identificado en una familia consanguínea española (Bayés, 1998) que muestra una marcada variabilidad fenotípica.

En pacientes españoles (Ruiz y cols., 1998) y pakistaníes (Khaliq y cols., 1999) se ha identificado el locus RP25, en 6cen q15.
El 14% de las familias RPAR españolas incluidas en el estudio de Ruiz muestran ligamiento al locus RP25. Estos mismos autores reportan un estudio mutacional negativo de los genes GABRR1 y GABRR2 (que codifican para distintas subunidades del receptor GABA, relacionado con la neurotransmisión en la retina) (Marcos y cols., 2000).

Gu y cols., en 1997, demostraron, en una familia india, ligamiento de la RPAR con marcadores de la región 1p22-p31 (RP20). En esta región genómica se localiza el gen RPE65 que codifica una proteína que se expresa en el epitelio pigmentario y podría estar implicada en el ciclo de la vitamina A. El estudio mutacional del gen RP65 evidencia que estaría implicado en el 5% de los pacientes que presentan el fenotipo de distrofia retinal severa infantil.

En estudios posteriores efectuados en otra familia india consanguínea, Gu y cols., en 1999, identificaron en 2p11-p15, el locus RP28. En este trabajo se excluye el compromiso del gen de la visinina, localizado en 2p, en la génesis de la RP en esta familia.

Finckh y cols., en 1998, identificaron mediante análisis de homocigosidad en familias indias consanguíneas, un locus, RP22, situado en 16p12.1-p12.3. El estudio mutacional del gen Crym, que se ubica en esta misma región genómica, no evidenció la presencia de mutaciones en los pacientes afectados de estas familias.

Los locus RP29 y RP16, en 4q32-q34 y en el cromosoma 14, respectivamente, se han reportado únicamente como comunicaciones a congresos sin que se disponga, en la actualidad, de información completa.(Payne AM y cols., 2000; Bruford EA y cols., 1994).

VI.2.2.  Análisis de genes candidatos

En el ámbito de la retinosis pigmentaria, se consideran como genes candidatos aquellos que codifican las distintas proteínas implicadas en el proceso de la visión. Se revisa, a continuación, la información referente a dichos genes atendiendo a su papel en aquel proceso.

1.  Genes que codifican proteínas implicadas en el mecanismo
de la fototransducción

La ruta de transducción de la luz en los bastones está mediada por la rodopsina, pigmento visual que absorbe la luz. Como respuesta a la activación de esta última se desencadenan dos cascadas bioquimicas: I) La que conducirá la señal eléctrica en la conexión sináptica, en la que participan la transducina, la fosfodiesterasa de GMPc y el canal catiónico dependiente de este último, y II) la cascada de desensibilización en la que intervienen la guanilato ciclasa, la proteína activadora de la ciclasa, la rodopsina quinasa, arrestina o antígeno S, recoverina y la fosducina. Por otra parte las enzimas retinol deshidrogenasa y retinol isomerasa, junto con las proteínas CRALBP, CRBP y IRBP se encargan de la regeneración de la rodopsina.



Rodopsina

A pesar de las mutaciones en el gen de la rodopsina (RHO), que se asocian de manera mayoritaria a las formas dominantes de RP, se han descrito algunas mutaciones en la forma recesiva de la enfermedad. En el año 1992, Rosenfeld y cols. analizaron una familia consanguínea y demostraron que la hija afectada de RP era homocigota para una mutación puntual (G>T) en el codon 249 del gen de la RHO que creaba una señal de terminación en dicho codon (E249X). El gen de la RHO que posee esta mutación codifica para una proteína que, si fuese estable, sería funcionalmente inactiva, porque no posee la secuencia de aminoácidos a los que se une el 11-cis retinal. En el mismo trabajo, los autores identificaron una mujer del grupo control portadora heterocigota de una mutación (G>T) en el codon 4335 de dicho gen . Esta mutación ocurre en una secuencia de nucleotidos que interviene en el proceso de maduración del ARN mensajero. La RHO producto de este mutante sería funcionalmente inactiva puesto que se habría alterado la región de la proteína que interacciona con la transducina.

Una nueva mutación, E150K, fue identificada en una familia consanguínea india. Los cuatro hermanos afectados eran homocigotos para esta mutación (Kumaramanickavel y cols., 1994). En un reciente trabajo, en el que se ha estudiado a un elevado número de pacientes RP (Sohocki MM y cols., 2000) se describen dos mutaciones en el gen de la RHO en dos pacientes que los autores clasifican como casos aislados o formas recesivas. Una mutación, Pro180Ala, había sido descrita previamente por Daiger y cols. en 1997. La segunda mutación, Leu318del consiste en una deleción de 3 bp que resulta en el cambio de un residuo de treonina, altamente conservado, en posición 319 por una prolina. En pacientes españoles afectados de RPAR no se ha descrito ninguna mutación en el gen RHO.

Transducina

Es un heterotrímero compuesto por una subunidad catalítica alfa (GNAT), una subunidad reguladora beta (GNB) y una subunidad gama (GNG). Este complejo proteico pertenece a la familia de proteínas G. Existen dos tipos de subunidades alfa en los fotorreceptores (GNAT1 en los bastones y GNAT2 en los conos). Una situación similar ocurre con la subunidad beta (GNB1 en los bastones y GNB3 en los conos). Se han descrito 8 tipos de subunidad gama de las cuales GNGT1 se expresa en bastones y GNGT2 en conos.

Se han efectuado estudios mutacionales de algunas de las subunidades de la transducina en distintos tipos de degeneraciones retinianas (Stargardt, distrofia de conos y bastones, distrofia de conos y distrofia macular) sin haberse identificado mutaciones patológicas. Únicamente en el gen que codifica para la subunidad alfa de los bastones se ha descrito una mutación (Gly38Asp) en una forma de ceguera nocturna estacionaria congénita (Dryja TP y cols., 1996).

Fosfodiesterasa de GMPc (PDE)

La PDE está formada por cuatro subunidades: una subunidad alfa (PDEA), una subunidad beta (PDEB) y dos subunidades gama (PDEG).

El gen que codifica PDEA está estructurado en 22 exones, todos ellos codificantes y se localiza en5q31.2-q34. Se ha realizado estudios mutacionales en un total de 267 pacientes con RP recesiva. En dos de ellos se identificaron tres mutaciones: Y583X en homocigosis y S344R / W561X en forma de doble heterocigoto. Estos pacientes presentan una forma de RP muy agresiva. Las dos mutaciones sin sentido aparecen muy cerca del dominio catalítico (residuos 556-779), lo que sugiere que los alelos mutantes sintetizan proteínas no funcionales. La mutación de cambio de sentido afecta al segundo dominio de unión al GMPc, alterando un residuo altamente conservado en los genes PDEA y PDEB. (Huang y col., 1995). Meins y cols. (1997) identificaron la mutación 2196delA en homocigosis en un paciente de su serie de RPAR. Esta mutación que altera el molde de lectura daría lugar a una proteína que caracería de dominio catalítico y de lugar de unión a la membrana. En tres pacientes adicionales, los autores identificaron mutaciones en el gen PDEA (R237L, H655Y, G849V) en uno de los alelos de dicho gen.

El gen que codifica la PDEB mapa en 4p16.3, está formado por 22 exones que se extienden a lo largo de 43Kb de ADN genómico. Existe una correlación entre la organización genómica de los exones de este gen y los tres dominios postulados para la proteína (centro catalítico, dominio no catalítico I y dominio no catalítico II). El dominio I estaría codificado por los tres primeros exones situados en el extremo 5´ y estaría separado físicamente de los 19 exones restantes por al menos 17 Kb de secuencia intrónica. Los 19 exones codificarían para el centro catalítico y el dominio II de la proteína (figura VI-2).

El gen PDEB se ha estudiado en un elevado número de pacientes con RP recesiva de poblaciones norteamericanas (Mclaughlin y cols., 1993; Mclaughlin y cols., 1995; Dancinger y cols., 1995; Dancinger y cols., 1996; Riess i cols., 1992) y europeas (Bayés y cols.1995; Valverde y cols., 1996a; Valverde y cols., 1996b; Baiget y cols., 1998). En la tabla VI-1 se detallan las mutaciones identificadas en el gen PDEB. Una cuarta parte de éstas han sido identificadas en pacientes de familias españolas afectadas de RPAR.

Las mutaciones en el gen PDEB se distribuyen de la forma siguiente: 11 mutaciones sin sentido, 4 cambios de aminoácido, 3 alteraciones de la pauta de lectura, 2 mutaciones en lugares de splicing y una duplicación de 71 nucleótidos. Estos resultados indican que las mutaciones de PDEB explican aproximadamente el 5% de los casos de RP recesiva. Gao y cols. (1996) obtuvo resultados negativos al efetuar el estudio mutacional del gen en 54 pacientes con la forma dominante.

Tabla VI-1. Mutaciones en el gen de PDEB.

Mutación Cambio de base Exón Referencia

Arg 74 Cys CGC-TGC 1 Veske A y cols., 1995

Arg 74 insC CGC-CCGC 1 Veske A y cols., 1995

dup 71 bp* 1 Bayés M y cols.,1995

IVS2-1g-t AgG-atG IVS2 Dancinger M y cols., 1995
Piriev NI y cols., 1998

Tyr 219 His TAC-CAC 3 Tiller GE y cols., 1994

Leu 228 His CTC-CAC 3 Tiller GE y cols., 1994

Cys 270 ter TGC-TGA 4 Dancinger M y cols., 1996

Gln 298 ter* CAG-TAG 5 McLaughlin, ME y cols., 1995
Baiget M y cols., 1998

Pro 496 delC CCC-CC 12 McLaughlin, ME y cols., 1995

Leu 527 Pro CTG-CCG 12 McLaughlin, ME y cols., 1995

Arg 531 ter CGA-TGA 12 McLaughlin, ME y cols., 1995

Arg 552 Gln* CGG-CAG 13 Valverde D y cols., 1995

His 557 Tyr CAC-TAC 13 McLaughlin, ME y cols., 1995

Gly 576 Asp GGC-GAC 14 Dancinger M y cols., 1995

Asp 600 Asn* GAC-AAC 14 Baiget M y cols., 1998

His 620 delC CAC-AC 15 Dancinger M y cols., 1995

Leu 699 Arg* CTG-CGG 17 Valverde D y cols., 1996

Lys 706 ter AAG-TAG 17 Dancinger M y cols., 1995

IVS18+1g-a Ggt-Gat IVS18 McLaughlin, ME y cols., 1995

Leu 854 Val CTG-GTG 22 Veske A y cols., 1995

Las mutaciones descritas en pacientes españoles se señalan con un asterisco.


El gen PDEG se localiza en el cromosoma 17 (17q21.1). Hahn LB y cols. (1994) en un estudio diseñado para valorar la relación entre la patología de este gen y la retinosis pigmentaria, identificaron únicamente variantes polimóficas del gen. En la actualidad se considera esta subunidad de la fosfodiesterasa no relacionada con la presencia de patología degenerativa de la retina.

El canal catiónico dependiente de GMPc (CNCG)

El gen que codifica para la subunidad a del canal catiónico dependiente de GMPc, CNCG, es otro de los genes responsables de RPAR. Dryja y cols. (1995) realizaron una búsqueda de mutaciones en 173 pacientes de RPAR, e identificaron mutaciones en tres familias: 4005delA, K139X, S316F y una deleción de gran tamaño. Kohl y cols. (1998) demostraron que las mutaciones en este mismo gen daban lugar a una anomalía, poco frecuente, con un patrón de herencia recesivo, denominada acromatopsia total.

No se han efectuado estudios mutacionales en pacientes españoles.

Guanilato ciclasa específica de los fotoreceptores y proteína activadora de la ciclasa

Al finalizar el estímulo luminoso, los niveles de GMPc son regenerados por la acción de la guanilato ciclasa específica de fotoreceptores (GC), localizada en la membrana de los discos de los bastones. Esta, a su vez, está activada por una proteína que responde a las variaciones de concentración de calcio denominada proteína activadora de la guanilato ciclasa (GCAP). Los genes que codifican para GC y GCAP se localizan en 17p13.1 y 6p21.1 respectivamente. Los análisis mutacionales de ambos genes en pacientes afectados de distintos tipos de degeneraciones retinianas han identificado mutaciones en casos de distrofia de conos dominantes. En aproximadamente el 6% de pacientes con amaurois de Leber se detectan mutaciones en el gen de la guanilato ciclasa. No se han identificado mutaciones en estos genes en pacientes RPAR.



Rodopsina quinasa (RHOK)

Esta enzima, con la función de fosforilar la rodopsina como un primer paso para su inactivación, está codificada por un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 13 (13q34). Las mutaciones que se han descrito en este gen se manifiestan como una ceguera nocturna estacionaria que se transmite con patrón recesivo, denominada enfermedad de Oguchi. No se conocen alteraciones del gen RHOK en pacientes RPAR.



Arrestina o antígeno S (SAG)

Esta proteína soluble de los fotorreceptores está también implicada en la recuperación del estado de oscuridad. El gen que la codifica se había ubicado en una región de 50cM en el cromosoma 2q24-37 y Valverde y cols. (1994), mediante estudios de ligamiento, establecieron su localización a 4 cM distal al marcador D2S172. Los estudios de cosegregación, homocigosidad y de búsqueda de mutaciones realizados en 47 familias españolas con RPAR permitieron excluirlo como responsable de la enfermedad. (Bayés, Tesis Doctoral, 1996). En un estudio en pacientes japoneses (Nakazwa, 1998) se identificaron 3 de 120 pacientes RPAR que presentaban, en forma heterocigota, una deleción de 1 nucleótido en el codon 309 del gen SAG (1147delA). Esta mutación se ha detectado en pacientes con la enfermedad de Oguchi.



Recoverina

El gen de la recoverina (RCVI) codifica una proteína de unión al calcio que media la recuperación del estado de oscuridad en la retina trás el proceso de fotoativación. Este gen de pequeño tamaño, 3 exones, se ubica en 17p13.1. Parminder y cols. en 1996 analizaron 206 pacientes RPAR y en ninguno de ellos identificaron mutaciones en el gen de la recoverina. En 42 familias españolas se analizó la implicación de este gen en RP recesiva, pudiéndose descartar su papel en el desarrollo de la enfermedad (Bayés M y cols., 1995). En la actualidad se clasifica la recoverina como una proteína que actúa en el control de la cascada visual sin estar relacionada con una patología retiniana.

2.  Genes que codifican para proteÍnas estructurales especÍficas de los discos de los fotorreceptores

RDS/periferina

El gen RDS/periferina se localiza en 6p21.2-cen, contiene tres exones y, de forma similar que en el gen RHO, las mutaciones se asocian mayoritariamente a una herencia dominante.

Kajiwara en 1994, al analizar un caso con una herencia aparentemente recesiva, demostró una nueva forma de herencia: herencia digénica. En este tipo de herencia, los pacientes afectados de RP eran dobles heterocigotos para alelos mutantes de RDS/periferina y ROM1. Dado que la periferina y ROM1 se unen en los discos de los bastones formando una estructura heterodimérica, la producción de dos proteínas mutantes alteraría dicha estructura.

Los estudios de familias RP con un patrón de herencia autosómica recesiva no han evidenciado ningún tipo de mutación en el gen RDS/periferina. También en la población española se ha excluido este gen como causante de RPAR (Bayés, M., 1996).



ROM1

Este gen de pequeño tamaño (3 exones) se localiza en el cromosoma 11 (11p13-q13). Los estudios mutacionales del gen ROM1 han mostrado que, aparte de las mutaciones implicadas en las formas digénicas, los cambios identificados en el gen corresponden a polimorfismos y a variantes que difícilmente pueden asociarse al desarrollo de RP. Los estudios efectuados por Martínez-Mir A. y cols. en 1997, y Bayés M. y cols. en 1996, descartan la implicación del gen ROM1 en las formas autosómicas recesivas de RP.

3.  Genes que codifican proteínas de transporte

ABCR

El gen ABCR pertenece a una superfamilia de genes que codifican proteínas transmembranas implicadas en el transporte de un amplio espectro de sustratos a través de las membranas. Es un gen de gran tamaño, constituido por 51 exones y que se extiende a lo largo de unos 100 Kb de ADN genómico en el brazo corto del cromosoma 1.

Las mutaciones en el gen ABCR se han identificado en pacientes que presentan distintos fenotipos clínicos como la degeneración macular asociada a la edad y la enfermedad de Stargardt.

En una familia española consanguínea afectada de la forma recesiva de la enfermedad se ha identificado la deleción de un nucleótido en la posición 1847 del cDNA (1847delA). La mutación genera un corrimiento del molde de lectura que añade 32 nuevos residuos dando lugar a un codon de stop prematuro. Los 6 pacientes afectados eran homocigotos para dicha deleción mientras que la madre y una hermana sana eran portadoras de un alelo mutado (Martínez-Mir A. y cols., 1998).

4.  Genes de proteínas involucradas en el mantenimiento
y control de la cascada de transducción

La rodopsina se reconstituye tanto a partir del todo-trans-retinol exógeno como a partir del todo-trans-retinal que se libera durante la fotoactivación. Una proteína denominada IRBP (intersticial retinol binding protein) transporta el todo-trans retinol hacia el epitelio pigmentario. Allí, este producto se convierte en 11-cis-retinal gracias a la acción de distintas enzimas y mediante la intervención de dos proteínas de transporte, denominadas CRBP (cellular retinol binding protein) y CRALBP (cellular retinaladehyde binding protein).



IRBP (intersticial retinol binding protein)

La proteína IRBP es el mayor constituyente proteico de la matriz interfotorreceptora, donde esta proteína juega un papel importante en la transferencia extracelular de retinodes, entre la retina y el epitelio pigmentario adyacente. La figura VI-3 esquematiza la ruta metabólica de IRBP.

El gen IRBP se localiza en 10q21.1 y está constituido por cuatro exones, el primero de ellos de gran tamaño (3180 pb). En la proteína IRBP se han identificado cuatro dominios contiguos; los tres primeros están codificados por el primer exon, el cuarto dominio está codificado por un parte del primer exon y por los tres exones restantes.

En 1992, Mc Gee y cols. analizaron el gen IRBP en un paciente con distintas formas de RP y reportaron seis variaciones en la secuencia del gen que no implicaban cambios en la proteína y un cambio en el codon 282 en un paciente con ADRP que no segregaba con la enfermedad.

Valverde y cols. (1998) efectuaron el estudio mutacional del gen IRBP en 45 familias españolas afectadas de la forma recesiva de RP. Únicamente se identificó el cambio T-C en posición 3024 en una familia consanguínea que resultó ser un polimorfismo poco frecuente presente en el 5% de los cromosomas control analizados. Los resultados de este trabajo indican que, probablemente, las mutaciones en este gen no son la causa de la forma recesiva de RP.

CRALBP (cellular retinaladehyde binding protein)

El gen RLBP1 codifica la proteína CRALBP que se encuentra en el epitelio pigmentario y en la células de Müller, en la retina. Interviene en el metabolismo de los retinoides y en la regeneración de la rodopsina.

El gen RLBP1, localizado en el cromosoma 15 (15q26) está constituido por ocho exones, el primero de ellos no codificante. Maw y cols. (1997) estudiaron 14 familias indias afectadas de RPAR e identificaron una mutación missense en el exon 5 que se presentaba en forma homocigota en los miembros afectados de una familia consanguínea. Burstedt y cols. (1999) al estudiar siete familias con una forma de retinitis punctata albescens denominada distrofia de Bothnia descrita en pacientes del norte de Suecia, describieron una mutación fundadora (Arg234Trp). Morimura y cols. (1999) efectuaron un estudio mutacional del gen RLBP1 en una amplia muestra de pacientes con distintas fromas de RP y describieron 4 nuevas mutaciones en pacientes con retinitis punctata albescens.

En un estudio de 50 familias RPAR y 4 familias con retinitis punctata albescens españolas, Bernal y cols. (2001) descartaron el compromiso del gen RLBP1 en dichas patologías. En este trabajo identificaron, sin embargo, dos polimorfismos frecuentes, una mutación silente y una variante rara.

5.  Otros genes relacionados con la Retinosis Pigmentaria Autosómica Recesiva

Recientemente se han identificado pacientes afectados de RP recesiva con alteraciones en genes que codifican proteínas con funciones de factor de transcripción (NR2E3) o de proteinquinasa (Mertk).



Mertk

Existe un modelo animal (las ratas RCS) en las que la degeneración retiniana heredada con un patrón autosómico recesivo, se debe a que el epitelio pigmentario es incapaz de fagocitar los fragmentos externos de los fotoreceptores y éstos se degeneran y mueren. D’Cruz y cols. (2000) han identificado la existencia, en estos animales, de una delección que compromete al gen Merkt.

En humanos, el gen Merkt se localiza en 2q14.1 y codifica una proteína con una estructura de receptor de proteinquinasa (un dominio transmembrana, un dominio tirosinquinasa, sitios de glicosilación y de fosforilación de tirosina). Gal y cols. (2000) efectuaron el análisis del gen Merkt en 328 pacientes con distintos tipos de distrofias retinianas y describieron tres mutaciones. Dos de ellas (una deleción de 5pb y una mutación puntual en un punto de splicing) en forma homocigota y la tercera, una mutación puntual que genera un codon de terminación en heterocigosis. Estos hallazgos demuestran la relación entre la capacidad fagocítica del epitelio pigmentario y el desarrollo de una retinosis pigmentaria.

NR2E3 (Retinal Nuclear Receptor)

Esta proteína, denominada también PNR, pertenece a una familia de receptores nucleares de factores de transcripción implicados en la transmisión de señales.

Está codificada por un gen que localizado en 15q23, se extiende a lo largo de 7 Kb de ADN genómico y contiene 8 exones.

Haider y cols. (2000) analizaron el gen NR2E3 en una muetra de 400 pacientes con distintos tipos de degeneraciones retinianas e identificaron mutaciones únicamente en los pacientes afectados de ESCS (enhanced S on syndrome). Al focalizar el análisis mutacional en un grupo seleccionado de familias con ESCS, identificaron mutaciones en el gen NR2E3 en el 94% de los pacientes.

Gerber y cols. (2000) estudiaron pacientes con RPAR pertenecientes a una población con un alto nivel de consanguinidad. Se trata de descendientes de judios españoles «marranos» que, escapando de las persecuciones del finales del siglo XV, se establecieron en la región de Belmonte, en Portugal. En este grupo de pacientes se ha identificado una mutación puntual (Arg311Gln) en el gen NR2E3 que está presente en forma homocigota en los pacientes afectados de RPAR. El estudio de los haplotipos en la región del gen parecen indicar que la mutación apareció una vez que la población se había establecido en Portugal.

1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   ...   17


La base de datos está protegida por derechos de autor ©bazica.org 2016
enviar mensaje

    Página principal