La retinosis pigmentaria en españA: estudio clínico



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CAPÍTULO VII
la retinosis pigmentaria
ligada al cromosoma x


José M. Millán

Unidad de Genética. Hospital La Fe. Valencia



VII.1.  Introducción. Patrón de herencia

Una mujer tiene dos cromosomas X: uno de origen paterno y otro materno. Sin embargo, con excepción de algunos genes localizados en el telómero del brazo corto, uno de estos dos cromosomas X se inactiva en cada célula somática (este proceso se conoce con el nombre de Lyonización). Este mecanismo asegura que la cantidad de productos génicos del cromosoma X producido en las células somáticas de la mujer sea equivalente a los producidos en las células del hombre que sólo tiene un cromosoma X.

En este proceso, la inactivación del cromosoma paterno o materno ocurre al azar en las primeras fases de división del cigoto. Así pues, las mujeres son en realidad un mosaico con un determinado porcentaje de células que contienen el cromosoma paterno activo y otro porcentaje donde el cromosoma X activo proviene de la madre.

Los varones tienen una sola copia del cromosoma X que reciben de su madre (hemicigotos) y el cromosoma Y heredado del padre. El cromosoma Y contiene los genes homólogos a los localizados en el telómero de Xp y otros genes que determinan el sexo masculino. En los varones el cromosoma X permanece activo en cada célula y por lo tanto cualquier alelo mutante del cromosoma X se verá expresado siempre. Cada hija recibirá el cromosoma X de su padre y uno de los dos de su madre, mientras que cada hijo recibirá el cromosoma Y del padre y uno de los dos X maternos. Por otra parte, en una herencia ligada al cromosoma X, es esperable que a partir de una mujer portadora, el 50% de sus hijos varones estén afectados y el 50% de sus hijas sean portadoras, mientras que, a partir de un varón afectado, todas sus hijas serán portadoras pero no transmitirán la enfermedad a ninguno de sus hijos varones (ver figuras VII-1 y VII-2). Las mujeres portadoras presentarán un fenotipo variable en función del patrón de inactivación del cromosoma X en cada una de las células del tejido concreto donde se exprese el gen mutante, en este caso las células fotorreceptoras de la retina (tabla VII-1).

Tabla VII-1. Condiciones para considerar una familia como afectada por RPLX.

Patrón de herencia de la RP Movimiento de caballo de ajedrez

Distribución de afectados según sexo varones >>> mujeres

Transmisión varón-varón nunca

Transmisión varón-mujer todas las hijas portadoras

Transmisión mujer-mujer 50% hijas portadoras

Gravedad de los síntomas en varones uniforme

Gravedad de los síntomas en mujeres variable en función de la lyonización

La nomenclatura de las enfermedades retinianas hereditarias, y especialmente aquéllas ligadas al X, ha sido un tema de discusión en los últimos años. El hecho de que algunas familias afectadas por RPLX presenten únicamente varones afectados, mientras que en otras haya mujeres con un cierto grado de afectación e incluso algunas mujeres portadoras presenten síntomas de RP tan graves como los hombres, ha inducido a muchos autores a distinguir entre RPLX dominante y RPLX recesiva. En primer lugar, como se ha visto anteriormente, el grado de afectación de las mujeres portadoras está en función del patrón de inactivación del cromosoma X portador de la mutación causante de la enfermedad, si el cromosoma X mutante de una mujer portadora está activado en la mayor parte de sus células retinianas, esta mujer presentará un fenotipo similar al de los varones afectados; si, por el contrario, este cromosoma X mutante esta mayoritariamente inactivado, la mujer no presentará síntomas de la enfermedad. En segundo lugar, como han puesto en evidencia los avances producidos en la genética molecular de los genes implicados en las RP autosómicas (por ejemplo los genes de la rodopsina o la subunidad b de la fosfodiesterasa del GMPc) existen variantes alélicas dentro de un mismo gen que se expresan de forma dominante y otras de forma recesiva, aún más, determinadas mutaciones dentro de un mismo gen pueden dar lugar a degeneraciones retinianas que están consideradas como entidades clínicas distintas, RP, distrofias maculares, distrofias de conos y bastones, cegueras nocturnas estables, etc.

Algunos autores consideran que los términos dominante y recesivo, en el caso de la retinosis pigmentaria ligada al X, son inaplicables, y se debería hablar simplimente de RPLX. Por otra parte, es posible que muchas de las enfermedades de la retina, que se localizan en una misma región cromosómica, sean debidas a distintas mutaciones de un mismo gen (Inglehearn y Hardcastle, 1996; Daiger y cols., 1996).



VII.2.  Aspectos clínicos

Las formas de RP ligadas al sexo son cuantitativamente las menos frecuentes pero, por la temprana edad de aparición de los síntomas y la rápida evolución de los mismos, se podría considerar la más grave. Pueden distinguirse dos formas clínicas que sólo parecen diferenciarse en el tipo de síntoma inicial ya que su evolución y su edad de aparición son similares en ambos casos:

a)  Inicio con miopía precoz. El síntoma inicial es la miopía que aparece entre los 3 y 4 años de edad.

b)  Inicio con ceguera nocturna que aparece entre los 5 y 15 años.

En ambos casos la ceguera nocturna aparece antes de los 15 años y la evolución es muy rápida con una afectación profunda de la agudeza visual entre los 5 y los 25 años, apareciendo ceguera total antes de los 25 años.

Algunos autores postulan que la mayoría de las mujeres portadoras presentan alteraciones en su retina que se ponen de manifiesto mediante un estudio oftalmológico y neurofisiológico adecuado (Peachey y cols., 1988). Según estos autores, un estudio clínico de los parientes femeninos de los varones afectados, permitiría saber si la forma de RP de éstos últimos pertenece al subtipo RPLX independientemente de que haya un claro patrón de herencia ligada al X bien documentada en la familia o el paciente se presente en la consulta como un caso aislado.

Las alteraciones en el fondo de ojo de las mujeres portadoras abarcan un «reflejo tapetal» característico, una pigmentación pulverulenta y dorada del polo posterior y/o una atrofia irregular del epitelio pigmentario con o sin depósito de pigmento en el interior de la retina.

Bird (1975) clasifica a las mujeres portadoras en 3 grupos en función del aspecto de su fondo de ojo: 1) manchas sutiles pero bien delimitadas que representan un adelgazamiento del epitelio pigmentario en la zona preecuatorial, de color grisáceo y se acompañan o no de depósitos de pigmento intraretinianos; 2) atrofias bien delimitadas del epitelio pigmentario y de la coroides, bien en la zona preecuatorial o bien con distribución por sectores; 3) alteraciones típicas de la RP en la periferia media de la retina o en el polo posterior. Hay pérdidas de campo visual periférico en correspondencia con las alteraciones visibles en el fondo de ojo.

En general, las alteraciones del fondo de ojo son simétricas (ambos ojos) aunque también han aparecido asimetrías en bastantes casos de portadoras de RPLX.

Otros autores, por el contrario, consideran que no todas las mujeres portadoras de RPLX pueden diagnosticarse por medio del estudio de fondo de ojo (Pagón, 1988). Mientras Bird encontró alteraciones en todas y cada una de las portadoras analizadas, otros estudios han detectado proporciones menores de heterocigotas con alteración (Berson y cols., 1969; Fishman y cols., 1988). Tampoco hay uniformidad en cuanto a estos síntomas entre las portadoras de una misma familia, encontrándose familias en las que algunas portadoras obligadas presentan alteraciones mientras que otras no las presentan o si lo hacen éstas pasan inadvertidas.

En general, la presencia de síntomas en las mujeres portadoras de RPLX presenta una amplia variabilidad intra e interfamiliar. Existen, como se ha referido anteriormente, familias RPLX en las que las mujeres heterocigotas pueden presentar signos de RP casi tan graves como los varones afectados y otras en las que éstas no presentan aparentemente ningún síntoma.

Es posible que, mediante las técnicas exploratorias adecuadas, se puedan encontrar alteraciones en todas las portadoras de RPLX por mínimas que éstas sean pero, hoy por hoy, estas técnicas no se han extendido en la práctica clínica. La localización y, como meta, el aislamiento de todos los genes implicados en este tipo de RP permitirá, mediante las técnicas de biología molecular, un diagnóstico certero en aquellas mujeres portadoras de alelos mutantes susceptibles de ser transmitidos a su descendencia.



VII.3.  Loci y genes asociados a retinosis pigmentaria ligada al cromososma X

VII.3.1.  Retinosis pigmentaria-2 (RP2)

Desde el punto de vista de la genética molecular, el estudio de Battacharya y cols. (1984) constituyó el primer avance al encontrar ligamiento mediante RFLPs (fragmentos de restricción de longitud polimórfica) entre la enfermedad y la sonda L1.28 (DXS7) en Xp11 con un valor lod máximo de 7,89 a una distancia de 3 cM. Los estudios posteriores, llevados a cabo por Francke y cols. (1985), Friedrich y cols. (1985) y Kunkel y cols. (1985), permitieron llegar a la conclusión de que este locus, al que se denominó RP2, se encontraba en el brazo corto del cromosoma X, entre el centrómero y DXS7. Clayton y cols. (1986) agruparon todos los estudios de ligamiento de la RPLX con el locus DXS7 y obtuvieron un valor lod máximo de 14,01 a una frecuencia de recombinación de 0,08%. Por otra parte, Coleman y cols. (1990) mediante la sonda polimórfica DXS426, que está localizada en Xp11.4-p11.22, consiguieron cartografiar RP2 entre DXS426 y DXS7. Posteriormente, Wright y cols. (1991) no encontraron ningún recombinante entre RP2 y M27ß (DXS255), localizada en Xp11.22 ni entre RP2 y TIMP (localizada en Xp11.3-p11.23). Sin embargo, sólo el 25% de las familias con RPLX son del tipo RP2, el 75% restante, únicamente muestra un ligamiento débil con los marcadores anteriormente mencionados.

Schwahn y colaboradores (1998) aislaron el gen responsable de este subtipo de RP mediante clonación posicional. Este gen está formado por 5 exones y codifica para una proteína de 350 aminoácidos que se expresa de forma ubicua. Estos autores encontraron varias mutaciones en dicho gen en pacientes afectados por RP2 que incluían una inserción de un retrotransposon, mutaciones que daban lugar a codones de parada, mutaciones sin sentido, deleciones pequeñas, etc. Mears y cols., en 1999, encontraron, en un grupo de familias norteamericanas, 5 mutaciones que daban lugar a una proteína truncada, distintas a las mutaciones encontradas en familias europeas (tabla 2), esto sugería una alta tasa de nuevas mutaciones en este gen así como la ausencia de un efecto fundador.

El dominio N-terminal de la proteína presenta homología con el cofactor C, una proteína implicada en la biogénesis de la b-tubulina. La b-tubulina se heterodimeriza con la a-tubulina para formar los microtúbulos, que son estructuras del citoesqueleto con diversas funciones como el mantenimiento de la arquitectura celular, la división celular y el transporte intracelular. Aunque el papel del gen RP2 se desconoce, las mutaciones en dicho gen podrían implicar una incorrecta formación de los microtúbulos que, en los fotorreceptores, podría dar lugar a la muerte progresiva de los mismos. Por otra parte, el nivel de expresión del gen RP2 parece ser muy bajo; su región 3’ contiene un elevado número de secuencias implicadas en la estabilidad del RNA mensajero así como en la regulación de la traducción.

Tabla VII-2. Algunas de las mutaciones encontradas en el gen RP2 implicadas en la patogénesis de la RPLX. del: deleción; pb: pares de bases; nt: nucleótido.

Tipo de mutación Cambio Efecto

Inserción, deleción 77/78 ins CA Cambio pauta de lectura

del nt 330-342 y proteína truncada

C358T


483/484 ins GGGCTAA

Del 1bp codon 151

925/926 ins AG

«nonsense» Gln26stop Codón de parada

Tyr151stop

deleción Ser6 Deleción de un aa.

«missense» Arg118His Sustitución aminoácido

VII.3.2.  Retinosis pigmentaria-3 (RP3)

Chen y cols. (1987), localizaron un segundo locus para la RPLX distal respecto al locus OTC (ornitina transcarbamilasa) en tres familias, al que denominaron RP3. El ligamiento entre OTC y la RP en estas tres familias era muy fuerte (valor lod máximo de 10,64 a una frecuencia de recombinación de 0,00) lo que apuntaba la existencia de dos genes distintos en Xp. Farrar y cols. (1988) y Chen y cols. (1989) presentaron datos que apoyaban la hipótesis de la existencia de 2 genes separados en Xp. Musarella y cols. (1990) concluyeron que la segunda forma de RPLX (RP3) podría estar localizada 8,5 cM proximal a DXS28, en Xp21.3.

Estudios posteriores permitieron localizar el locus RP3 a tan sólo 40 Kb del marcador DXS1110.

Analizando transcritos de la región cromosómica situada entre los genes CYBB y OTC en Xp21.1 donde se localizó RP3, Meindl y cols. (1995), encontraron un gen que se expresaba de forma abundante en la retina humana y codificaba para una posible proteína de membrana. Este gen denominado por los autores SRPX estaba delecionado en un paciente con retinosis pigmentaria, así mismo, encontraron una deleción de 75 Kb en dos hermanos afectados pertenecientes a otra familia con RPLX, esta deleción eliminaba el primer exón del gen SRPX convirtiendo así a dicho gen en un firme candidato a ser RP3. Sin embargo, en un estudio sobre 34 pacientes de RP no relacionados entre sí no se encontró ninguna mutación en ninguno de los 10 exones del gen SRPX.

Complementariamente a los trabajos de Meindl y cols., Dry y colaboradores en el mismo año, aislaron otro gen candidato a ser el gen RP3, al que denominaron ETX (1995). Este gen tenía un tamaño de 80 Kb y 12 exones, de los cuales al menos dos presentaban splicing alternativo. Los estudios de expresión de este gen permitieron observar que su RNA mensajero se encontraba presente en retina y corazón además de expresarse a niveles más bajos en otros tejidos. Dado que el gen ETX1 se localizaba en la región donde debía estar el gen RP3, Dry y cols. realizaron una búsqueda de mutaciones en 45 pacientes de RP cuya enfermedad se había localizado previamente en RP3. Hasta la fecha no se ha demostrado claramente que alguno de estos dos genes, SRPX y ETX1, esté implicado en la patogénesis de RP3.

Meindl y cols. (1996) aislaron y secuenciaron cósmidos de la región en la que se encontaron microdeleciones cromosómicas en varios pacientes de RP3, de esta manera identificaron un gen al que llamaron RPGR (retinitis pigmentosa GTPase regulator). Estos autores encontraron mutaciones que causaban la pérdida de función del gen en varios pacientes de RPLX no relacionados entre sí. De la misma manera, Fujita y cols. (1997), estudiando 11 familias previamente ligadas al locus RP3 encontró 2 mutaciones que afectaban algún sitio de splicing entre los exones 2 al 19 en dos familias diferentes. El estudio del RNA del gen RPGR en estas 2 familias permitió comprobar que estas mutaciones producían un producto aberrante del gen, sin embargo no encontró ninguna mutación en las 9 familias restantes.

El gen denominado RPGR transcribe un cDNA de 2784 pares de bases que codifica para una proteína de 815 aminoácidos. Los estudios del RNA del gen revelaron que presenta un patrón de expresión ubicuo. Sorprendentemente, se ha observado que el gen RPGR se expresa a niveles muy bajos en la retina y el epitelio pigmentario de la retina lo que resulta particularmente extraño dado que las manifestaciones clínicas de la RPLX están limitadas a la retina dando lugar a la muerte de los fotorreceptores.

Este gen RP3 se denominó RPGR (Regulador de la GTPasa implicado en la retinosis pigmentaria) debido a que su región amino terminal contiene 6 repeticiones en tándem como ocurre con el gen RCC1 que es un regulador de la ubicua GTPasa-Ran (proteína nuclear relacionada con Ras) nuclear. La proteína RCC1 tiene una serie de repeticiones en tándem que forman el sitio catalítico para la hidrólisis del GTP. La presencia de este motivo en la proteína codificada por el gen RPGR permite especular con la posibilidad de que esté involucrada en la regulación de pequeñas proteínas de unión al GTP de la familia ras. La alta tasa de intercambio que se produce entre las membranas de las células fotorreceptoras y el epitelio pigmentario de la retina sugiere que el gen RPGR podría participar en este proceso. Kirschner y cols. (1999) estudiando la expresión de RPGR encontraron al menos doce isoformas debidas a splicing alternativo del gen, además, encontraron un nuevo exón al que denominaron 15A que se expresa exclusivamente en la retina y contiene un codón de parada prematuro. El polipéptido codificado pierde 169 aminoácidos con respecto a la isoforma original incluyendo el sitio de isoprenilación. Estos autores concluyeron que existe una regulación del splicing alternativo del gen dependiente de tejido. Vervoort y cols. (2000), encontraron, secuenciando una región que contenía el gen RPGR entero, 5 exones adicionales, 15b1, 15b2, 15ª, ORF14 y ORF15. Este último exón, ORF15, codifica para 567 aminoácidos, incluyendo un dominio rico en ácido glutámico y que parece tener un papel importante en la retina. Diversos autores han encontrado varias mutaciones en este exón en pacientes con RPLX lo que confirma su papel importante en la retina y en la patología de RP3. Vervoort y colaboradores concluyeron que el gen RPGR es el único causante de la forma RP3, es decir de aproximadamente un 70% de las RP ligadas al cromosoma X.

Además de las mutaciones encontradas en el exón ORF15, se habían encontrado previamente varias microdeleciones de parte de este gen así como mutaciones puntuales; algunas de ellas provocaban una pérdida de la pauta de lectura y otras que provocaban una sustitución de aminoácido que no se han encontrado en los controles normales analizados (Meindl y cols., 1996; Roepman y cols., 1996; Fujita y cols., 1997; Bruns y cols., 1997; Buraczynska y cols., 1997).

Las diferencias fenotípicas entre RP2 y RP3 no están todavía claras. Los estudios de Kaplan y cols. (1992) sugieren que la aparición temprana de la miopía es el síntoma que caracteriza a los afectados de RPLX tipo 2, mientras que una aparición más temprana de la ceguera nocturna sería la característica de aquellos afectados por RP3. Sin embargo, la expresión clínica de ambos tipos de RP es muy variable y no existen hasta el momento medios clínicos fiables para distinguir entre los dos loci.

Tabla VII-3. Algunas de las mutaciones encontradas en el gen RPGR implicadas en la patogénesis de la RPLX. del: deleción; pb: pares de bases; nt: nucleótido; IVS: secuencia que interviene en el procesamiento del intrón.

Tipo de mutación Cambio Efecto

“Sin sentido” Gly52stop Codón de parada

Trp164stop

Trp194stop

Glu299stop

Gln236stop

Glu374stop

«De cambio de sentido» Gly60Val sustitución de

His98Gln aminoácido

Gly215Val

Thr99Asn

Cys250Arg

Deleción nt 430 del C Cambio pauta de

nt 928 del A lectura

del exones 8-10

nt 1320/1338 del 19 pb

nt 1571/1572 del CA

nt 652/653 del AG

nt 673/674 del AG

nt 1296/1310 del 15 pb

nt 1641/1644 del ACAA

del exones 14-15

del ORF15

Alteración del IVS4 +3 Exón alterado

procesamiento del ARN IVS7 +5
VII.3.3.  Retinosis pigmentaria-15; degeneracion de conos
y bastones ligada al x, (RP15)

McGuire y cols. (1995) hallaron, mediante análisis de ligamiento, una nueva forma de degeneración de conos y bastones en el brazo corto del cromosoma X, encontrando un valor lod de 3,3 a una frecuencia de recombinación de 0,00 del marcador DXS989. El análisis del haplotipo de la familia usando 9 marcadores microsatélites situó el locus de la enfermedad en la región cromosómica Xp22.13-p22.11 y excluyó otros loci causantes de retinopatías del cromosoma X. El fenotipo clínico estaba de acuerdo con una forma ligada al X en la que las mujeres portadoras presentaban unos síntomas similares a los varones afectados. Recientemente, Mears y cols. (2000), tras una reevaluación clínica de una mujer de esta familia, relocalizaron la enfermedad en un intervalo de 19,5 cM en Xp21.1-p11.4. Este intervalo se solapaba con los genes RP3 y COD1. Al realizar una búsqueda de mutaciones en el gen RPGR en esta familia descubrieron una inserción de novo en el exón ORF15 lo que sugería que el locus RP15 era en realidad RP3 y que el gen RPGR puede dar lugar a un amplio abanico fenotípico como ya se había observado para otros genes causantes de RP.



VII.3.4.  Retinosis pigmentaria-6 (RP6)

Como se ha descrito anteriormente se han localizado 3 loci distintos para la RPLX en el brazo corto del cromosoma X, RP2 en Xp11.4-p11.23, RP3 en Xp21.1 y RP15 en Xp22.13-p22.11. Basándose en la diferente relación de ligamiento entre las distintas familias afectadas por RPLX y estos dos loci, Ott y cols. (1990), sugirieron la posibilidad de la existencia de un tercer locus RPLX en el brazo corto del X al que denominaron RP6 que se localizaría en Xp21.3-p21.231. En el estudio de Ott y cols., realizado en 62 familias afectadas por RPLX encontraron que en un 75% de estas familias el locus de la enfermedad se localizaba a 1 cM de distancia distal al gen OTC y en un 40% se localizaba a mitad de camino entre DXS14 y DXZ1 con una recombinación del 25% entre ambos loci. Ott y cols., consideraron que existía la posibilidad de la existencia de un tercer locus para la RPLX que se localizaría entre DXS28 y DXS164 con una probabilidad de 293:1 a favor de la existencia de 3 loci en lugar de 2.

Este tercer locus para RPLX está basado en estudios puramente estadísticos y bien pudiera ser que el locus RP15 localizado recientemente fuera este mismo RP6 cuya existencia postularon Ott y colaboradores en 1990.

VII.3.5.  Retinosis pigmentaria-24 (RP24)

Gieser y cols., (1998) encontraron ligamiento entre la RP y marcadores de la región Xq26-q27 en una familia de 5 generaciones. Obtuvieron un lod máximo de 4,21 con el marcador DXS8106. A este nuevo locus lo denominaron RP24 y se ha convertido en el primer locus RPLX situado en el brazo largo del cromosoma X. Estos autores localizaron RP24 en una región de 23 cM entre los marcadores DXS8094 y DXS8043. Los varones afectados presentaban una afectación temprana de la función de los bastones, la función de los conos era normal al principio aunque degeneraba progresivamente. En estados más avanzados de la enfermedad, los pacientes presentaban una función de conos-bastones muy disminuída o no detectable así como las características típicas de RP.



CAPÍTULO VIII
el síndrome de Usher

Magdalena Beneyto

Unidad de Genética. Hospital La Fe. Valencia.



Carmen Nájera

Facultad de Ciencias Biológicas. Universidad de Valencia.



VIII.1.  Introducción: formas sindrómicas de retinosis pigmentaria. El síndrome de Usher

El término de retinosis pigmentaria sindrómica se aplica cuando esta enfermedad se presenta en un individuo asociada a otra u otras manifestaciones patológicas como consecuencia de la misma alteración genética. Hay descritas más de 30 entidades, aparentemente distintas, en las que la retinosis pigmentaria típica o atípica constituye uno de los componentes del cuadro. Algunas de ellas presentan pequeñas variaciones entre sí, por lo que, hasta que no haya sido identificado el gen responsable, no se puede asegurar que verdaderamente correspondan a entidades clínicas distintas o, por el contrario, algunos de los casos en principio etiquetados como pertenecientes a síndromes distintos sean debidos a variaciones alélicas de un mismo gen. La mayoría de formas sindrómicas de retinosis pigmentaria se heredan de forma autosómica recesiva, aunque existen otros tipos de transmisión.

El síndrome de Usher (USH) es la entidad más frecuente dentro de las formas sindrómicas de retinosis pigmentaria. Se trata de un conjunto de enfermedades caracterizadas por la asociación de retinosis pigmentaria (RP), sordera neurosensorial congénita y, en ocasiones, afectación de la función vestibular. Reconocida por primera vez como síndrome por Von Graefe en 1858, sin embargo su carácter hereditario fue señalado más tarde (Usher, 1935). El tipo de herencia es autosómica recesiva.

La prevalencia de USH varía según la población investigada y el método utilizado, entre 3 y 5 por 100.000 en los países el norte de Europa y en Colombia (Hallgren, 1959; Nuutila, 1970; Grondahl, 1987; Tamayo y cols., 1991; Rosenberg y cols., 1997) y 6,2 por 100.000 en el Reino Unido (Hope y cols., 1997), pasando por una frecuencia de 4,4 por 100.000 en Estados Unidos con un rango de portadores heterocigotos entre 1/70 y 1/100 (Boughman y Fishman, 1983). La frecuencia del síndrome de Usher difiere entre la población sorda y la población con afectación de la visión; así, afecta al 0,6-28% de pacientes con sordera severa o profunda (Vernon, 1969), mientras que entre los afectados de retinosis pigmentaria la prevalencia de sordera severa a profunda se estima entre el 8,0% y el 33,3% (Boughman y cols., 1983).

En adultos se le considera como responsable de aproximadamente la mitad de los casos que asocian sordera y ceguera de causa genética. Por lo tanto, es importante tener en cuenta que no siempre que se diagnostica en un individuo asociación de déficit auditivo y visual se trata del síndrome de Usher, aunque el defecto de visión sea debido a retinosis pigmentaria. Por otro lado, si un paciente afectado de retinosis pigmentaria padece hipoacusia, aunque ésta sea severa o profunda, hay que descartar que no nos encontramos frente a un individuo en el que coinciden dos patología provocadas por mutaciones en genes independientes, o incluso que factores no genéticos puedan ser la causa de la sordera.

Para un mejor diagnóstico diferencial entre síndrome de Usher y otras patologías relacionadas es de interés citar algunos conceptos relacionados con la fisiopatología de la audición ya que los referentes al proceso de la visión se han explicado detalladamente en otros capítulos (Capítulos I, II, III).


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