La retinosis pigmentaria en españA: estudio clínico



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VIII.1.1.  Fisiopatología de la audición

El oído humano comienza a desarrollarse hacia los 22 días de vida embrionaria y se encuentra totalmente formado ya a los 6 meses de gestación. Está compuesto por tres compartimentos: oído externo, medio e interno. La onda sonora avanza de forma más o menos mecánica a través del oído externo y del oído medio hacia el oído interno. Este último contiene la cóclea y el aparato vestibular. En la cóclea, y especialmente en una estructura que asienta a lo largo de la misma sobre la membrana basilar, denominada órgano de Corti, es donde tiene lugar el proceso de traducción de la señal vibratoria, provocada por la onda sonora, en el impulso nervioso o señal sensitiva que supone la audición.El aparato vestibular interviene, junto con el sistema visual y el propioceptivo, en el mantenimiento del equilibrio.

La pérdida de audición (hipoacusia o sordera) es un síntoma o manifestación clínica de muchos procesos y enfermedades. Puede aparecer a cualquier edad, aunque su repercusión en el lenguaje y desarrollo psicosocial está en relación inversa con la edad.

La clasificación de la sordera en función del grado de pérdida de audición es como sigue:

Tabla III-1. Clasificación de la sordera.

Clasificación de la Hipoacusia Pérdida auditiva en decibelios (dB HL)

Leve 27 a 40

Moderada 41 a 65

Moderada-severa 56 a 70

Severa 71 a 90

Profunda > 90


Aproximadamente uno de cada 1.000 niños en EE.UU. y Europa Occidental padece sordera severa congénita o durante la temprana infancia (prelingual), y en la misma proporción sufren sordera antes de llegar a la edad adulta (postlingual). El 0.3% de la población adulta tiene una pérdida de audición próxima a los 65 decibelios entre los 30 y 50 años, mientras que el 2.3% manifiesta dicha pérdida entre los 60 y 70 años (Petit, 1996).

Cerca del 50% de hipoacusias prelinguales son atribuídas a causa genética, según Rose y cols. (1997). Las restantes son causadas por factores externos durante el período prenatal: infecciones (sífilis o rubeola congénita, citomegalovirus) o medicación teratogénica; perinatal: hipoxia, ictericia neonatal severa («kernicterus»); o postnatal: meningitis bacteriana o vírica, drogas ototóxicas. A pesar de que la sordera en la infancia puede ser tanto por causa genética como ambiental, en un alto porcentaje de casos no se puede llegar a determinar con exactitud la etiología de la misma.

En la sordera postlingual, sobre todo la que se diagnostica en la edad adulta, es difícil en muchos casos definir el grado de influencia de factores genéticos o externos, así como la posible interrelación entre ambos en el desencadenamiento de la patología. Así por ejemplo, la acción ototóxica de una medicación puede verse incrementada en determinados individuos por la presencia de factores genéticos predisponentes. La otoesclerosis es una de las pocas hipoacusias postlinguales a las que claramente se le atribuye una causa genética, al igual que el síndrome de Alport (nefropatía asociada a sordera sensorineural progresiva), síndrome de Alstrom, o la enfermedad de Refsum, estos últimos explicados más adelante con mayor detalle.

La hipoacusia se clasifica también, en función de la localización del defecto que la provoca en: sordera de conducción, neurosensorial o mixta (conducción + neurosensorial). La de conducción se debe a una anomalía en el oído externo y/o medio, mientras que la sordera neurosensorial es debida a un defecto en el oído interno, fundamentalmente a nivel coclear, aunque en algunos casos se asocia también afectación de la función vestibular. Tanto la cóclea como el vestíbulo son de origen ectodérmico, pero es la cóclea la que presenta mayor susceptibilidad frente a cualquier factor capaz de provocar sordera, ya sea genético o adquirido. Existen alrededor de 50 síndromes en humanos (entre los que se incluye el síndrome de Usher) y unos 25 en ratones que asocian sordera y anomalías pigmentarias, debido a que defectos en el desarrollo embrionario de los melanocitos (derivados fundamentalmente de la cresta neural) repercuten también en la audición por ser los melanocitos uno de los elementos estructurales de la cóclea (Deol, 1966).

En los casos de sordera de etiología genética la pérdida de audición puede ser la única manifestación (hipoacusia no sindrómica), o presentarse acompañando a otra u otras manifestaciones clínicas (hipoacusia sindrómica). Las formas no sindrómicas suponen el 70% de los casos, mientras que las sindrómicas representan el 30% restante (Bergstrom y cols., 1971) .

Diversos estudios sugieren que entre el 75% y el 80% de los casos de sordera hereditaria se transmiten según una forma de herencia autosómica recesiva, siendo además estas formas las más severas por ser congénitas la mayoría de ellas (sordera prelingual). La forma autosómica dominante corresponde a un 10-25% de casos, mientras que un 1-3% se transmiten según una forma de herencia ligada al cromosoma X (Fraser, 1976; Reardon, 1992; Camp y cols., 1997). Hay algunas formas poco prevalentes de sordera que corresponden a un tipo de herencia mitocondrial.

A la forma de sordera autosómica recesiva corresponden aquellas familias con dos o más hijos con hipoacusia, padres sin pérdida auditiva manifiesta y con consanguinidad o endogamia frecuentemente. Cuando un matrimonio tiene un único hijo afecto de sordera y no parece que exista una causa adquirida que justifique la misma, no habiendo por otro lado consanguinidad ni endogamia entre los cónyuges, la probabilidad de una herencia autosómica recesiva parece ser la más razonable, aunque no se puede excluir que se trate de una mutación surgida de novo, un caso esporádico no hereditario, o incluso una forma ligada al X si se trata de un varón.

Existen cerca de 20 loci DFNB, es decir, loci relacionados con sordera no sindrómica autosómico recesiva, motivo por el que es un fenómeno frecuente el hecho de que parejas en que ambos son sordos tengan hijos oyentes, al no compartir mutaciones en el mismo gen. Sin embargo, en el caso de que los cónyuges padecieran sordera autosómica recesiva debida a mutación en el mismo gen, lo que es habitual que ocurra en parejas consanguíneas, en cada gestación existiría un riesgo del 25% (1/4) de que el fruto de la misma, independientemente del sexo, estuviera afectado de sordera. Cuando una pareja de oyentes, no consanguíneos, han tenido un hijo afectado de sordera de etiología desconocida, el riesgo de que tenga un segundo hijo afectado es de 1/10, mientras que si ya son dos los hijos que padecen hipoacusia el riesgo de recurrencia es de 1/4 al ser prácticamente segura la etiología hereditaria autosómica recesiva. La mayoría de sorderas hereditarias sindrómicas se transmiten también de forma autosómico recesiva, entre ellas citaremos como ejemplo los diferentes tipos de síndrome de Usher y ciertas formas de síndrome de Alport.

Como anteriormente se ha dicho, aproximadamente el 15% de casos de sordera hereditaria no sindrómica se transmiten según un patrón autosómico dominante, habiéndose mapeado varios de estos loci (DFNA) distribuídos por todo el genoma. En alguna de estas formas el gen ha sido ya identificado, como es el caso del homólogo humano del gen de la Drosophila, gen llamado diaphanous correspondiente al locus DFNA1 en el cromosoma 5q (Lynch y cols., 1997). Otros dos genes identificados en dos formas de sordera autósomica dominante, la DFNA3 y DFNA11, en el cromosoma 13q y cromosoma 11q respectivamente, son también responsables de las formas de sordera no sindrómica autosómica recesiva denominadas DFNB1 y DFNB2; nos referimos al gen de la conexina 26 y al de la miosina VIIA respectivamente (Pennisi, 1997; Liu y cols., 1997a). Es más, mutaciones en el gen de la miosina VIIA son las principales responsables del subtipo USH1B del síndrome de Usher (Weil y cols., 1995).

Las sorderas con un tipo de herencia autosómico dominante suelen ser más leves y de comienzo más tardío (postlinguales) que las de carácter recesivo, en muchos casos son de curso progresivo y asocian defecto de conducción y neurosensorial. Entre las formas sindrómicas que se heredan según un patrón de herencia autosómico dominante destacan la Neurofibromatosis tipo II, osteogénesis imperfecta tipo I, y el Síndrome de Waardenburg, este último caracterizado por la presencia de sordera neurosensorial provocada por malformación congénita del oído interno, asociada a una despigmentación de ojos, piel y cabello como signos más constantes, aunque la presencia o ausencia de otras manifestaciones menores hace que este síndrome esté clasificado en varios subtipos.

Las sorderas ligadas al cromosoma X son las menos frecuentes entre las hipoacusias de base genética, sin embargo, son de las que más se conoce desde el punto de vista genético molecular, sobre todo en lo que respecta a las formas sindrómicas. Entre las formas sindrómicas de sordera ligada al X citaremos el síndrome de Norrie (desprendimiento congénito de retina asociado a retraso mental y sordera sensorineural progresiva de comienzo tardío), muchos de los casos de síndrome de Alport y un síndrome que asocia albinismo y sordera congénita sensorineural severa. Inicialmente se pensó que algunas formas de síndrome de Usher pudieran tener un tipo de herencia ligada al cromosoma X, aunque esta idea ha sido descartada posteriormente. Hay formas no sindrómicas de sordera ligadas al cromosoma X que varían en la gravedad de la pérdida auditiva así como en la edad de comienzo y evolución, pero tienen una prevalencia muy baja.

Mutaciones en ADN mitocondrial (mtADN) son también causa frecuente de sordera, tanto sindrómica como no sindrómica. La stria vascularis, así como las células ciliadas del oído externo e interno son ricas en mitocondrias. Por otro lado, muchas enfermedades mitocondriales envuelven al sistema nervioso central, lo que puede también comprometer al proceso auditivo por dicha vía. Las enfermedades debidas a mutaciones en ADN mitocondrial no siguen un patrón de herencia mendeliana típica; se transmiten exclusivamente vía materna y presentan una gran variabilidad clínica inter e intrafamiliar. La variabilidad fenotípica suele estar, entre otras razones, en relación con el grado de heteroplasmia, es decir, el porcentaje de moléculas de ADN mitocondrial que presentan la mutación, así como con variables dependientes de la localización (Barrientos y cols., 1995). Una mutación, la A1555G, en el gen 12S rRNA mitocondrial, es frecuente en pacientes con sordera neurosensorial no sindrómica de transmisión materna. Dicha mutación en mtADN es especialmente prevalente en la población española, en comparación con otras poblaciones europeas (Estivill y cols., 1998; Casano y cols., 1998; Torroni y cols., 1999). La acción ototóxica de la estreptomicina es mayor en pacientes que presentan esta mutación y reciben este tratamiento, lo que conlleva a una edad más temprana en la aparición de la sordera en ellos con respecto a otros pacientes con la mutación que no han sido tratados con estreptomicina.

Es frecuente que las enfermedades debidas a mutaciones en ADN mitocondrial se caractericen por alteraciones diversas, siendo las manifestaciones oftalmológicas, y entre ellas la retinosis pigmentaria, una de las mas constantes. La oftalmoplejia progresiva externa (PEO) o su variante el síndrome de Kearns-Sayre (KSS), caracterizado por un proceso neurodegenerativo generalizado, retinopatía pigmentaria que se inicia antes de los 20 años, defectos en la conducción cardíaca, proteínas elevadas en líquido cefalorraquídeo y ataxia, son ejemplos de estas enfermedades mitocondriales. Las mutaciones detectadas en mtADN en estos casos, especialmente si presentan retinopatía pigmentaria, suelen ser deleciones o duplicaciones de gran tamaño (Holt y cols., 1988) las cuales en el KSS se detectan hasta en el 90% de los pacientes (Johns, 1995). Por lo general estos casos de grandes deleciones son esporádicos, debidos a mutaciones surgidas durante la embriogénesis, mientras que las mutaciones puntuales son de herencia materna exclusivamente.

Como anteriormente se ha dicho, la sordera sensorineural no sindrómica de transmisión materna está asociada frecuentemente a la mutación A1555G. Odawara y cols. (1995) describen otra mutación en mtADN, concretamente una transición AÆG en el nucleótido 3243 del gen MTTL1, en dos síndromes distintos transmitidos maternalmente: MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, movimientos incontrolados y sordera neurosensorial por lo general bilateral y progresiva) y NIDDM (diabetes mellitus no dependiente de insulina) asociada a sordera neurosensorial. Wilichowski y cols. (1998) detectaron la mutación A3243G en un paciente con sintomatología de MELAS y Kearns-Sayre. Por otro lado, Smith y cols. (1999) describen retinopatía pigmentaria en pacientes que presentan la mutación A3243G y que padecen diabetes y sordera neurosensorial de transmisión materna.

Aparte del síndrome de Usher y de alguna de las entidades citadas anteriormente, existen otros cuadros patológicos que presentan hipoacusia asociada a déficit de visión, entre las que destacamos las llamadas enfermedades peroxisomales y la enfermedad de Alstrom.

— Con el término de enfermedades peroxisomales se conocen diversas entidades que mantienen entre sí muchas similitudes en cuanto a las manifestaciones clínicas, en su mayoría son de herencia autosómica recesiva, y están causadas por una función anómala de proteínas relacionadas con los perixosomas, organelas subcelulares presentes en la mayoría de células eucariotas y que, al igual que las mitocondrias, están implicadas en los procesos de respiración celular. Los pacientes presentan diversos transtornos neurológicos, especialmente hipotonía, retinosis pigmentaria y, en ocasiones, rasgos dismórficos, sordera sensorineural, o diversas afectaciones orgánicas. Entre las enfermedades peroxisomales más conocidas destacamos la enfermedad de Refsum, la adrenoleucodistrofia neonatal, la acidemia hiperpicólica, y el síndrome de Zellweger (Budden y cols., 1986; Ek y cols., 1986; Nadal y cols., 1995; Mihalik y cols., 1997). En la última década se han clonado y caracterizado varios genes que mapean en diferentes cromosomas, y que codifican para proteínas relacionadas con la biogénesis, transporte, proliferación y/o herencia peroxisomal. Se denominan genes PEX (Subramani, 1997) y, dependiendo de la repercusión de la/s mutaciones génicas en la función peroxisomal, los pacientes presentan síntomas más o menos severos, que pueden manifestarse ya desde el nacimiento o ser de aparición más tardía, al igual que pueden conducir a la muerte del paciente en los primeros años de vida o ser compatibles con una evolución más benigna. El diagnóstico de sospecha ante un niño con clínica de alteraciones neurológicas junto a retinosis pigmentaria se confirma mediante determinaciones bioquímicas apropiadas; por ejemplo, estos pacientes comparten con frecuencia aumento en suero de ácidos grasos de cadena pesada y de ácido fitánico, así como déficit en la síntesis de plasmalógenos (constituyentes del 20% de nuestros fosfolípidos).

— El síndrome de Alstrom es variable en su expresión (Michaud y cols., 1996), aunque prioritariamente manifiesta retinopatía pigmentaria, sordera sensorineural, obesidad, diabetes mellitus. Aunque muestra muchas similitudes con el síndrome de Bardet-Biedl, en el de Alstrom no hay retraso mental ni polidactilia, siendo este último dato de interés para diferenciarlo del síndrome de Bardet-Biedl, con el que comparte síntomas similares que en ocasiones llevan a un diagnóstico erróneo (Dyer y cols., 1994). En algunos pacientes se han descrito otras manifestaciones asociadas, tales como cardiomiopatía, hipogonadismo, o anomalías metabólicas, tales como hiperuricemia y elevación de triglicéridos y pre-betalipoproteína sérica. Los problemas visuales se presentan desde temprana edad debido, además de a la retinopatía pigmentaria, a catarata, fotofobia y nistagmus. Estos dos últimos suelen ser los síntomas con los que debuta la enfermedad entre los 5 y 15 meses. En contraste con la retinosis pigmentaria típica, los pacientes con Alstrom pierden la visión central antes que la periférica. El electrorretinograma muestra signos de afectación de conos, estando inicialmente menos afectados los bastones. Herencia autosómico recesiva. Utilizando el test de homocigosidad, Collin y cols. (1997) localizaron el gen responsable del síndrome de Alstrom en 2p14-p13. Estos autores refinaron posteriormente su localización a la región 2p13, habiendo excluído como candidato el gen TGFA (transforming growth factor-alpha gene) (Collin y cols., 1999).

Una vez expuestos estos aspectos generales, el conocimiento de las características clínicas de los pacientes con síndrome de Usher será un complemento indispensable para un buen diagnóstico de los pacientes que presentan asociación de hipoacusia y déficit de visión.



VIII.2.  Clasificación clínica del Síndrome de Usher

El síndrome de Usher, enfermedad autosómica recesiva caracterizada por sordera congénita bilateral neurosensorial, retinopatía pigmentaria progresiva y, en algunos casos, anómala función vestibular, presenta una elevada variabilidad clínica que ha supuesto que en las últimas décadas hayan sido muchos los intentos de clasificación de la misma en base a sus hallazgos clínicos (Nuutila, 1970; Mc Leod y cols., 1971; Merin y cols., 1973; Davenport y Omenn, 1977; Kimberling y cols., 1989; Möller y cols., 1989). El Consorcio Internacional en Síndrome de Usher (USC), organizado en 1991 para facilitar la colaboración entre los distintos investigadores en esta patología propuso, basándose en éstos y otros trabajos clínicos, la clasificación del síndrome de Usher (USH) en dos tipos clínicos: síndrome de Usher tipo I (USH1) y síndrome de Usher tipo II (USH2), describiendo así mismo una serie de recomendaciones para la evaluación oftalmológica y audiovestibular de estos pacientes (Smith y cols., 1994). La existencia de un tercer tipo de síndrome de Usher (USH3), caracterizado por sordera progresiva, no fue universalmente aceptada hasta que Pakarinen y cols. (1995a) describieron que este tipo es tan frecuente en Finlandia que puede suponer hasta el 40% de todos los casos de USH en dicho país. Un cuarto tipo de síndrome de Usher, caracterizado por una herencia ligada al X, y que en algunos trabajos ha sido sugerida (Davenport y Omenn, 1977; Davenport y cols., 1978; Kimberling y cols., 1989; Tamayo y cols., 1991) quizás debido a la existencia de algunas familias con varios hermanos varones afectados, así como por la preponderancia de varones entre los individuos afectados por el síndrome de Usher, ha sido finalmente rechazada.



VIII.2.1.  Síndrome de Usher tipo I

Las personas que padecen síndrome de Usher tipo I (USH1) presentan hipoacusia neurosensorial congénita profunda a severa, arreflexia o hiporreflexia vestibular, y retinosis pigmentaria (RP).

Con respecto a la pérdida auditiva, estos pacientes tienen una mínima respuesta o ausencia total de la misma a frecuencias comprendidas entre 250 y 8.000 Hz, aunque se han descrito pacientes USH1 con audiogramas mostrando algún resto en frecuencias graves. Como consecuencia de que la sordera está presente desde el nacimiento (prelingual), los pacientes de síndrome de Usher tipo I son sordomudos y su lenguaje es habitualmente ininteligible. Estos pacientes no refieren mejora de su audición mediante el empleo de audífonos.

La afectación del aparato vestibular, uno de los sistemas encargados del equilibrio junto con el propioceptivo y el visual, se refleja ya en el primer año de vida al presentar estos niños cierto retraso en el desarrollo motor, manifestado por dificultad en sentarse o mantener la cabeza erguida a edades en que otros niños lo hacen ya sin problemas, así como por retraso en el inicio de la deambulación, lo cual raramente ocurre antes de los 18 meses en los niños USH1. A medida que estos pacientes avanzan en edad, aunque su deambulación parece normal a simple vista, se hace progresivamente inestable a medida que en ellos se agravan los problemas visuales por la retinosis pigmentaria, ya que entonces únicamente pueden servirse del sistema propioceptivo para mantener el equilibrio. La afectación del equilibrio en los pacientes con USH1 es especialmente notoria en aquellas situaciones que requieren mayor intervención del mismo, como caminar en la oscuridad o sobre superficies rugosas o desniveles, nadar o ir en bicicleta. Puede ponerse de manifiesto también mediante pruebas clínicas específicas (Smith y cols.1994), como los tests de Bruininks-Oseretsky antes del deterioro visual, el de Romberg, o la posturografía. También, como consecuencia de la alteración vestibular, pacientes con USH tipo I presentan ausencia de nistagmus tras la estimulación calórica irrigando cada oído con 50 cc de agua fría durante 20 seg, considerándose que la función vestibular no está alterada si se presenta nistagmus asociado con una sensación de vértigo. La prueba calórica es menos sensible que la electronistagmografía (ENG) y debe ser interpretada en combinación con esta última.

En lo que respecta a la retinopatía pigmentaria progresiva que sufren los pacientes con síndrome de Usher, aunque es una retinosis pigmentaria típica en todos los tipos de USH, los pacientes USH1 habitualmente manifiestan los primeros síntomas (que en la mayoría de los casos se refieren a una mala visión nocturna) más precozmente que los de las otras formas clínicas del síndrome. No obstante, ya que tanto la edad de inicio de los síntomas de RP como la edad al diagnóstico muestran con frecuencia cierto solapamiento entre los distintos tipos de USH, estos parámetros no son discriminatorios. El electrorretinograma (ERG) muestra amplitudes reducidas compatibles con distrofia retiniana ya a los 2-3 años de edad, antes de la aparición de la sintomatología inicial relacionada con RP, por lo que se le atribuye a esta prueba un importante valor para el diagnóstico precoz del síndrome de USH en pacientes con sordera congénita (Young y cols., 1996), aunque no está totalmente establecida su capacidad para esclarecer el tipo clínico al que corresponde.

En algunos pacientes con síndrome de Usher se han descrito otros síntomas menos frecuentes, como ataxia de etiología no laberíntica, retraso mental, psicosis o rasgos dismórficos. Posiblemente esos pacientes tengan alguna de las patologías relacionadas anteriormente citadas, como enfermedad de Refsum o alguna otra enfermedad peroxisomal, o se trate de casos debidos a afectación del sistema nervioso central. Es conveniente hacer en ellos un diagnóstico diferencial mediante los correspondientes tests bioquímicos, resonancia magnética (MRI) cerebral, y pruebas audiológicas y vestibulares capaces de diferenciar entre lesión periférica y central. Con respecto a este ultimo aspecto, mientras algunos autores no encuentran alteraciones neurológicas centrales en los pacientes con síndrome de Usher tipo I o tipo II (Kimberling y cols., 1989), otros observan mediante la resonancia magnética anomalías cerebelares en el 50% de USH1 y 75% de USH2 (Tamayo y cols., 1996), aunque sin clara correlación con los hallazgos clínicos. Hallgren en, 1959 sugirió que el retraso mental y las manifestaciones psicóticas formaban parte del espectro de síntomas que presentaban los pacientes con síndrome de Usher. Hoy en día se reconoce que tales manifestaciones son más frecuentes en estos pacientes que en la población general, pero que estas diferencias no son significativas. Hay que tener en cuenta que la pérdida de audición y de la visión que padecen estos pacientes supone un obstáculo para las relaciones sociales, lo que acarrea graves problemas personales y laborales que lógicamente predisponen a transtornos psiquiátricos. Además, debido a que en la primera mitad de siglo estos pacientes estaban recluídos y sin medios educativos a su alcance, con frecuencia tenían cierto retraso intelectual. No obstante, una vez que se conozcan todos los genes responsables de síndrome de Usher, la investigación de los mismos en estos casos atípicos será la prueba definitiva que esclarezca la relación de estas manifestaciones con el síndrome.

Ha sido descrita la existencia de ciertas anomalías, tanto audiológicas como oftalmológicas, en un porcentaje variable de portadores obligados de Usher tipo 1. Así, en cuanto a las manifestaciones audiológicas Wagenaar y cols. (1995), detectaron sordera neurosensorial significativa en el 24% de portadores obligados de USH1. Las manifestaciones oftalmológicas en estos portadores (Holland y cols., 1972) se refieren tanto a alteraciones del fondo de ojo, hallazgo no corroborado por todos los investigadores, como electro-oculografía (EOG) anormal en una alta proporción de portadores descrita también en otros estudios (De Haas y cols., 1970; Pinckers y cols., 1994). A pesar de ello estas pruebas no son suficientemente específicas para el rastreo de portadores del USH1 en la población de riesgo, por lo que es recomendable llevar a cabo el diagnóstico de los mismos mediante estudio genético molecular, ya sea por métodos indirectos como el estudio de segregación con marcadores polimórficos en familias informativas, o mediante el análisis directo de mutaciones génicas si el grado de heterogeneidad genética no representa un gran obstáculo para llevar a cabo este diagnóstico.

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