Lesiones Hepáticas inducidas por fármacos



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Drogas e Hígado

Dr. Arguedas


Lesiones Hepáticas inducidas por fármacos


Primer punto importante es en quienes va a ocurrir esto. Es clínicamente importante enfocarse en aquellos sujetos que tengan mayor probabilidad de tener alguna reacción adversa.

  • Genética: entran aquí en consideración tanto la etnia del paciente así como además los citocromos (metabolizadores rápidos o lentos)

  • Mayores de 60 años: factor crítico, explica por ejemplo porque la profilaxis de TB se hace hasta cierta edad, ya que luego de cierto punto la probabilidad de efectos adversos supera los posibles beneficios.

  • Alcohólicosport

  • Enfermedad Hepática Subyacente

  • Con condiciones concomitantes: DM, fallo renal, SIDA, malnutrición

  • Que utilice fármacos con formulaciones de acción larga.

Ahora, ¿Cómo se manifiesta esto clínicamente? Pues hay diferentes síntomas clínicos, múltiples, desde hepatitis aguda fulminante hasta elevación asintomática de transaminasas pasando por colestasis. Lo más sencillo resulta ubicarnos por alteraciones bioquímicas. Es más sencillo ubicarnos así.

Al Dr. No le interesa que nos sepamos de memoria que patrón de lesión causa un fármaco en específico, sino que cuando nos enfrentemos un tipo de lesión, consideremos entre el diferencial a los fármacos, y que dentro de lo que el paciente consume pensemos cuales podrían tener estos efectos.


Prescripción de Fármacos en presencia de hepatopatías


Paciente con hepatopatías tiene una cinética alterada, esto es algo obvio. No hay que ser un genio para saberlo ni para prever las consecuencias que esto podría implicar. Pero ahora, el hecho de que el metabolismo este disminuido por una hepatopatía, ¿tendrá alguna implicación real, o solo se está prolongando la vida media y demás cosas cinéticas?

Esto depende de quién es el paciente, considerando que hay sujetos especialmente predispuestos.

Y más interesante es ¿Cómo hacemos para corregir estas alteraciones cinéticas con implicación clínica?

Pero entonces, sabiendo lo anterior….como es que ajustamos las dosis?

Pero antes de esto, repasemos:

Por su ubicación anatómica el hígado esta estratégicamente situado para evitar que el fármaco llegue a circulación sistémica. Además, entre sus funciones se encuentra eliminar sustancias extrañas, y todos los fármacos son vistos por el cuerpo como sustancias extrañas, y como casi todos los damos por vía oral, casi que todos pasaran por aquí.

Si queremos brincarnos al hígado, podemos usar vías alternativas que lleguen a circulación sistémica, pero incluso así eventualmente llegara a hígado.

Una vez que el fármaco llega al hígado, como es que este ingresa al hepatocito? Que es lo que sucede a nivel micro? Fármaco entra a célula, luego de andar en plasma, ya sea libre o unido a la albumina. En hepatocito hay transportadores, así que aunque fármaco venga unido a la albumina el transportador tendrá más afinidad que esta por el fármaco y se ligara así el fármaco más al transportador e ingresara al hepatocito. Es una cuestión de afinidad.

Una vez que entra al hepatocito sufrirá metabolismo, cuyo objeto es modificar el fármaco para así volverlo una sustancia más fácil de excretar. Y eso que significa? Significa hacer el fármaco más liposoluble si es que lo excretare por la vía biliar, y si lo hago más hidrosoluble se ira a circulación donde el riñón lo eliminara. Los fármacos eliminados por la bilis no quiere decir que ya se excretaran puesto que pueden tener circulación entero hepática.

Todo esto se hace a través de las reacciones de fase I mediadas por citocromos y las de fase II, las cuales casi siempre se asocian con pérdida de activación farmacológica.

Y porque traemos a colación todo esto…porque en hepatopatías cualquiera de estos factores podría estar alterado.

Al higado llega el 20% del gasto cardiaco. Y sin embargo, es mas la sangre que llega por la vena porta.

Acabado el repaso, de vuelta al tema de la clase…

Se podría decir que en el cuerpo se tienen dos concentraciones del fármaco. La que entra al hígado (Ci) y la que sale del hígado (Co). Esta que sale del hígado sin haberse metabolizado, ya eso es otra molécula y otra cosa totalmente.

La cantidad de fármaco que llegue al hígado dependerá de cuanto fármaco haya en sangre, del flujo sanguíneo que llegue al órgano, de la cantidad de proteínas que haya uniéndose al fármaco, la capacidad del fármaco libre para pasar por los sinusoides. Una vez que el fármaco entre ocupamos que haya todos los cofactores para su metabolismo, incluyendo oxígeno, el cual es importantísimo, y luego que se sea capaz de excretarlo por la bilis.

Esto a lo que nos lleva es a esto:

Aclaramiento hepático = Q x (Ci-Co/Ci)

Es multiplicar flujo por lo que llamamos índice de extracción hepática, que representa la fracción de un fármaco que sale del hígado de aquella cantidad que entró, sin transformarse.

Como medimos Ci? Concentración del fármaco en la porta, evidentemente dificilísimo de medir. Y como medimos Co? Igual de difícil.

Y entonces….para que sirve esa fórmula si no podemos medir nada de esto? Pues si sirve, luego lo abordaremos, pero claramente es algo extraño.

Los fármacos se pueden separar según sea su índice de extracción. Esto es en solamente una pasada del fármaco por el hígado. Esto no es sinónimo de cuanto del fármaco se metaboliza en el hígado, son conceptos apartes, porque un fármaco se puede extraer poco en una pasada pero pasar varias veces y al final ser metabolizado en su totalidad.

Entonces, si yo veo que un fármaco es altamente extraído, que significa? Significa que el hígado extrae mucho de este fármaco. Cuanto? Por lo menos la mitad. Es decir, tendré en circulación sistémica la mitad de lo que entro a hígado, o lo que es igual, perderé la mitad del fármaco antes de llegar a circulación sistémica. Y todo esto es en sola una pasada. Estos fármacos en particular tienen mucho primer paso hepático.


Biodisponibilidad oral es igual a 1 – índice de extracción.

Otra fórmula importante es:

Es decir, un fármaco con un alto índice de extracción tendrá una biodisponibilidad baja. Significa eso que no podemos dar un fármaco de estos por vía oral? No, no significa eso. Entonces como lidiamos con esto? Pues no importa, porque tal vez para el fármaco en cuestión esa cantidad sea suficiente, tal vez la dosis ya venga calculada pensando en esto, tal vez tenga metabolitos activos.

A este grupo de fármacos que venimos discutiendo, con alto índice de extracción, también se les llama flujo dependiente.

Posiblemente la principal implicación clínica de detectar a un fármaco de esta naturaleza es cuando lo vamos a administrar a un paciente con hepatopatía.


Diferencias Farmacocinéticas en Hepatopatías





  • Hay menos transportadores hepáticos

  • El flujo sanguíneo hepático es menor

  • Disfunción de los hepatocitos

  • Sustitución de los hepatocitos por tejido fibrótico

  • La integridad del endotelio cambia

  • Disminución de la capacidad de excretar la bilis

  • Cambios en el volumen de distribución de los fármacos por cambios en los niveles plasmáticos de proteínas.

  • Capilarización sinusoidal, proceso en que los sinusoides se transforman en capilares luego de un periodo inflamatorio crónico

¿Cómo se miden los factores anteriores? ¿Cómo se mide el flujo sanguíneo hepático? ¿Cómo se mide la cantidad de fármaco que llega al hígado? ¿Cómo se mide la cantidad de fármaco que va unido a proteínas? ¿Cómo hacemos para medir la actividad de los transportadores? ¿Cómo hacemos para medir el grado de capilarización sinusoidal? ¿Cómo se hace para medir la masa de hepatocitos que ya no sirven? ¿Y los que están pero son disfuncionales?

No existe una respuesta para ninguna de las preguntas anteriores, ninguno de los factores anteriores son realmente medibles clínicamente, porque por ejemplo para medir la cantidad de fármaco que va unido a las proteínas se puede medir la concentración proteica y medir la concentración de fármaco en sangre, sin embargo cuando reportan la concentración de fármaco en sangre lo que se reporta es la concentración total del fármaco, no la del fármaco libre.

¿Y las pruebas de función hepática? Con las transaminasas se puede evidenciar el grado de lesión o de permeabilidad de la membrana pero no determinar si un hepatocito es funcional o no. Con las pruebas de coagulación, niveles de albúmina, y los niveles de proteínas se puede saber la capacidad de síntesis del hígado, y con los niveles de bilirrubina se puede saber la capacidad de conjugación hepático; pero ninguno de estos nos dice la capacidad de metabolismo del hígado, lo cual es lo más importante al momento de administrar un fármaco que es metabolizado a nivel hepático.

Entonces sabemos qué factores farmacocinéticos se pueden ver alterados en hepatopatías, pero no hay una forma práctica de cuantificarlos. Ante esta incapacidad se recurrió a una escala para medir la severidad de las hepatopatías  ESCALA CHILD-PUGH



  • Grado A: Una puntuación total de 5-6, es considerado como una enfermedad bien compensada.

  • Grado B: Una puntuación total de 7-9, es considerado como con compromiso funcional significativo.

  • Grado C: Una puntuación de 10-15 es considerado como una enfermedad descompensada.

Cuando el paciente tiene un grado B o un grado C en la clasificación CHILD-PUGH, ya es un factor que indica que probablemente requiera del ajuste de dosis. Entonces, ¿cómo se hace el ajuste de dosis en hepatopatías? El ajuste de dosis en hepatopatías depende del índice de extracción del fármaco

Ajuste de Dosis en Fármacos Altamente Extraídos por el Hígado



Ci: Concentración del medicamento que llega al hígado

Co: Concentración del medicamento que sale del hígado

Q: Flujo



Con un fármaco que es altamente extraído por el hígado, la concentración del fármaco en la sangre que salga del hígado va a ser pequeña (Co cercano a 0), por lo que el índice de extracción de dicho fármaco se acercará a 1. El aclaramiento hepático = Q x (Ci-Co/Ci), entonces como el índice de extracción es cercano a 1, el aclaramiento hepático es prácticamente igual al flujo. Esto quiere decir que entre más altamente extraído sea, más tiende a 1, y el aclaramiento tiende a ser equivalente a flujo sanguíneo. Es por esto que a estos fármacos altamente extraídos por el hígado se les llama flujo dependiente.


En estos fármacos que son altamente extraídos por el hígado, pierde importancia los hepatocitos, los citocromos, y todo lo demás que puede estar ocurriendo a nivel micro en una hepatopatía, ya que el factor predominante es el flujo. Estos fármacos muestran restricción en su velocidad de eliminación, no por procesos intrahepáticos, sino por la rapidez con que son transportados por la sangre a los sitios de eliminación presentes en el hígado.
Entonces lo importante de esto es que cualquier circunstancia clínica como por ejemplo una ICC, un paciente en shock, el uso de drogas que disminuyen en el gasto cardíaco, entre otras que induzca una disminución del flujo sanguíneo hepático va a alterar sustancialmente el aclaramiento de los fármacos que son altamente extraídos por el hígado; incluso en un hígado sano.
FÁRMACOS ALTAMENTE EXTRAÍDOS POR EL HÍGADO



  • Amitriptilina

  • Clorpromacina

  • Desipramina

  • Difenhidramina

  • Diltiazem

  • Hidralacina

  • Imipramina

  • Labetalol

  • Lidocaína

  • Meperidina

  • Metildopa

  • Morfina

  • Nifedipina

  • Nitroglicerina

  • Prazosín

  • Propanolol

  • Salbutamol

  • Verapamil




Si se compara el aclaramiento hepático y la vida media entre un hígado sano y un hígado enfermo, se espera que el aclaramiento sea menor en un hígado enfermo y que la vida media del fármaco se prolongue. Se ha visto que en hepatopatías crónicas el aclaramiento de estos fármacos disminuye prácticamente a la mitad, y recordando la fórmula anterior el aclaramiento de los fármacos altamente extraídos por el hígado es prácticamente igual al flujo, lo cual quiere decir que el flujo sanguíneo también disminuye a la mitad.


Entonces, ¿qué hacemos con los fármacos que son altamente extraídos por el hígado, si tenemos que usarlo en un paciente con hepatopatía crónica? ¿O más general en un paciente que tenga disminución del flujo sanguíneo hepático? La recomendación es que se administre solamente la mitad de la dosis de mantenimiento. Debido a que el volumen de distribución para estos fármacos no se modifica sustancialmente, las dosis que deben modificarse son solamente las de mantenimiento, las dosis de carga se mantienen igual. Esta modificación se debe de realizar independientemente de si es estadio B o C.

Ajuste de Dosis en Fármacos Pobremente Extraídos por el Hígado

En estos fármacos el Co va a ser entre 0,8 y 1, por lo que ya el índice de extracción no es cercano a 1 y no se puede obviar como en el caso de los altamente extraídos. Con estos fármacos se vuelve mucho más complejo, ya que el flujo sanguíneo deja de ser el factor determinante en el aclaramiento y adquiere mucha más influencia los demás aspectos involucrados, por lo que es casi imposible predecir el resultado neto que producirán sobre la farmacocinética de los fármacos. Se podría pensar que en presencia de hepatopatías va a disminuir el aclaramiento de los fármacos pobremente extraídos, lo cual es cierto en la mayoría de los casos, pero para algunos de estos fármacos el aclaramiento se puede mantener igual o incluso aumentar ante esas patologías. Hay tantos factores implicados que no se puede saber el porqué de este comportamiento paradójico.


Debido a todo lo anterior, en enfermedad hepática no existen normas prácticas que permitan ajustar con facilidad la dosis de los fármacos que son pobre o medianamente extraídos por el hígado. Debido al comportamiento impredecible de estos fármacos, lo que se hace es que se empieza con dosis bajas y se van titulando las dosis, según la respuesta del paciente o utilizar la monitorización de niveles plasmáticos de fármacos en los casos en que sea posible, vigilando siempre la posible aparición de reacciones adversas.
Existen tabla de ajustes de dosis, pero no son prácticas porque muchas se han hecho en pacientes con cirrosis alcohólica y por todo lo que hemos hablado no hay ninguna razón para asumir que lo que pasa en un hígado con cirrosis alcohólica ocurre en un hígado que cirrosis por hepatitis o por cirrosis biliar primaria. Entonces no tiene sentido usar tablas de ajuste de dosis.
Por último pero no menos importante, hay que recordar que además de la farmacocinética, también la farmacodinamia puede alterarse. Por ejemplo en el caso de la warfarina, en hepatopatías la farmacocinética no se altera, sin embargo hay que ser extremadamente cauto en estos pacientes con la warfarina porque por la patología hay alteración en la capacidad de síntesis del hígado, porque ya un paciente hepatópata por su enfermedad tiene per se una alteración en las pruebas de coagulación, aunque la cinética no se altere. Otro ejemplo son las benzodiacepinas, ya que en pacientes hepatópatas hay un mayor riesgo de desencadenar encefalopatía con el uso de estas.



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