Marisela Ivankovich y Juan Alfonso Corea Transcripción Medicinal – 7 mayo 2009 Betalactámicos



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Marisela Ivankovich y Juan Alfonso Corea

Transcripción Medicinal – 7 mayo 2009

Betalactámicos: Continuación

Nota del profesor: No se han visto todos los betalactámicos, se han visto aproximadamente un 70% de estos. Los β-lactámicos no todos tienen una actividad antibiótica pues hay unos que sirven para otras cosas. Sin embargo se han visto en el curso los que tienen uso clínico en curación de enfermedad y se ha visto la química medicinal de ellos (la cual es muy parecida para todos).

En cuanto a las penicilinas, como fueron las primeras que se crearon esto fue un BUM a la hora de tratar sobre todo a los soldados en la primera y en la segunda guerra mundial; este uso desmedido hizo que aumentara mucho la resistencia a estos; sobre todo por medio de β-lactamasas. Esta resistencia se va pasando de cepa en cepa por el material genético y por lo tanto hay hoy en día gran cantidad de bacterias (gram positivas y gram negativas) que son resistentes a penicilinas. Por eso existen los inhibidores de β-lactamasas.



Inhibidores de β-lactamasas:

Lo que van a hacer es inhibir a la enzima y la razón por la cual estos inhibidores inhiben a la enzima y no van a inhibir a una PBP es por cuestión de afinidad. Las β-lactamasas son más afines a la enzima que a la PBP.

En el mercado existen dos que son los más comunes; son o clavams derivados del ácido clavulánico:


  1. Ácido clavulónico: Es parecida la estructura a la de la penicilina con la diferencia que esta no tiene el azufre, lo que tiene en su lugar es un oxigeno. Tiene una parte ácida y tiene la estructura de una tri azetidinona. Esa diferencia en la estructura con lo que es el oxígeno hace q sea más afín la estructura a unión d β- lactamasa a este que a la unión con una penicilina.



  1. Sulbactam: la diferencia en la estructura es mayor pues ya no es un oxígeno lo que se tiene sino un derivado de azufre (sulfona, S-O2). Se une con aún mayor potencia que el ácido clavulánico a la beta lactamasa.

Se va a ver como es el mecanismo de acción. Va a actuar parecido a una penicilina gracias a la similitud en las estructuras.

Para el caso del ácido clavulánico; un nucleófilo (de la estructura de la beta lactamasa) ataca el carbonílo, sube el par de electrones hacia el oxígeno y después se devuelve este par de electrones, este par de electrones del enlace carbono-nitrógeno hacen que pasen y se forme un doble enlace nitrógeno-carbono. Se rompió el enlace del carbonilo. El par de electrones pasa al enlace alquilo carbono y se forma un doble enlace carbono oxígeno y sale a donar un H+ al medio. Se forma entonces el conjugado entre la betalactamasa y el ácido clavulánico (que sería lo que se ve en el segundo paso de la reacción). En estas reacciones lo que tengo es un OH atacando a un sitio activo. La formación de los puentes de hidrógeno (señalados entre paréntesis rojos) en la estructura es súper importante para la estabilidad, lo cual ocurre solo con el sitio activo de la enzima, pues coloca el OH en el mismo plano del carbonilo permitiendo que se forme el puente de hidrógeno. Sería muy difícil que este tipo de enlaces se formen en otro tipo de reacción que no involucre la enzima. No es tan importante para la actividad pero si en el proceso de reacciones.

En el siguiente paso lo que pasa es que la betalactamasa puede tener cualquier otro nucléotido, el N es otro nucléotido, con dos pares de electrones libres, puede entonces atacar el carbono sp2 del doble enlace (que de hecho ese doble enlace se encuentra resonante con el carbonilo). Se forma un ciclo de cinco que incluso le da más estabilidad al ácido clavulánico pegado a la betalactamasa y así es como se inhibe la betalactamasa.



Entre las cosas importantes en el ácido clavulánico tenemos, la afinidad que es mayor a la betalactamasa que a la penicilina y es por esto que se usan en combinación con las penicilinas que vienen en suspensión y en tabletas. No va a tener éste actividad antibiótica pero lo que van a hacer es inhibir las betalactamasas que producen la resistencia a los antibióticos. Es importante que la presencia de un doble enlace (en la estrella señalada) permite que exista una resonancia y que se rompa después el anillo betalactámico. La unión con la betalactamasa y el ácido clavulónico es irreversible

Lo que ocurre con el sulbactam es que se va a dar un mecanismo de cuatro pasos también. Es parecido solo que la salida de electrones no se va a dar hacia un doble enlace sino otro lugar.

Lo que ocurre en los pasos de inhibición de la betalacatamasa con el sulbactam es lo siguiente:

El profe menciona que el mecanismo para la conversión del sulbactam lleva pasos muy similares, teniendo un intermediario y llegando a una estructura de unión de la betalactamasa parecida.

Aquí tenemos la estructura inicial que pasa a estar en unión con la betalactamasa:



En el mercado se tienen como inhibidores de betalactamasas:



  • Augmentin: Amoxicilina + Ácido clavulánico

  • Unasyn: Ampicilina + Sulbactam

  • Tazocin: Piperacilina + Tazobactam

Quinolonas:

  • Antibióticos también pero distintos a las penicilinas. Sus estructuras son completamente diferentes.

  • Tienen un espectro antibiótico un poco menos amplio que las penicilinas

  • Son más citotóxicas que las penicilinas. Cuidado en su uso! No se pueden dar a todos los grupos etarios. Algunas están contraindicadas en personas menores de quince años, depende del prospecto de cada una.

  • Restringido su uso por los efectos secundarios. En tejidos que crecen o se desarrollan muy rápido como en tendones y cartílagos, al afectar la síntesis de ADN debilitan el tejido conectivo de estas áreas y pueden producir tendinitis crónica, problemas de crecimiento en niños

  • Pacientes cardíacos alteran el intervalo QT y se sabe que hay una relación directa entre este intervalo y problemas de arritmias. Es decir, las quinolonas van a tener efecto sobre tejido cardiaco o cual dificulta su uso.

El siguiente es un esquema de los distintos sitios donde actúan los antibióticos según la función de metabolismo esencial en la bacteria procariota:

  • Para repasar, ya se vio los que afectan síntesis de pared celular (Que son los betalactámicos).

  • Se va hablar también de los que actúan por medio de las membranas citoplasmática como las polimixinas que lo que hacen usualmente son poros y producen la muerte de la bacteria.

  • Se va a hablar sobre antibióticos que afectan la síntesis de proteínas como los macrólidos.

  • También sobre la síntesis o metabolismo de ácidos nucleícos las quinolonas (Que solas que vamos a ver hoy).

  • Y sobre una pareja que es inseparable quesn las RMP-SMZ que actúan en síntesis de ácido fólico.

Lo más importante de las quinolonas es conocer la estructura general de ellas: con observar la estructura se puede ver que es una estructura plana, tiene comportamiento ácido, podría ser anfótera por el COOH y el nitrógeno que tiene, se podría dar como una sal, no es una estructura muy flexible, probablemente poco soluble en agua. (El dr. Indica que lomás importante del examen no es lo clínico).

Se muestra en la estructura su numeración básica. La quinolona es un grupo de compuestos sintéticos que tienen en común un anillo N-1 alquilado 3- carboxipiridina fusionado con otro anillo aromático.
En cuanto asu mecanismo de acción son bactericidas como consecuencia de la inhibición de la DNA girasa y topoisomerasa IV. Las topoisomerasas son enzimas que abren las cadenas de ADN en dos puntos diferentes de la cadena y en ambas hebras, al fin y al cabo se puede decir que abren o rigen la conformación del DNA. Se puede decir de ellas también que su almacenamiento, replicación, reparación y transcripción según se requiera.

La ADN girasa va a tener actividad de topoisomerasa. Va a servir para tres o cuatro actividades enzimáticas en el ADN. Tiene entre estas actividades una que es la de topoisomerasa, que es la de abrir la cadena de ADN en dos partes en las bacterias. La topoisomerasa IV tiene esta misma actividad solo que se encuentra más en humanos que en bacterias, más en gram positivas que en gram negativas. La ADN girasa se puede decir que está en gram negativos. La importancia de esta topoisomerasa y girasa tiene que ver con procesos de ADN.

NOTA: Particularmente bactericidas si la bacteria debe lidiar con otros efectos tóxicos del medio a la vez.

Para hablar de quinolonas se debe hablar antes de la relación estructura actividad (SAR) con lo que es:

Farmacóforo: porción de la estructura con actividad farmacológica típica y reconocible (puede ser de baja potencia y especificidad). Explica la actividad farmacológica

Auxofarmacóforo: provee mejor ajuste al receptor, mayor selectividad, características más útiles y solubilidad. Es todo lo que está afuera del farmacóforo.

Particularmente para las quinolonas vamos a tener que el farmacóforo es el anillo 4 piridona. En la parte del anillo N1 puede haber varios grupos R´s pegados que le va a dar variabilidad a la estructura, en el carbono 2 puede tener algunos R’s que le dan variabilidad pero de forma limitada, en el grupo COOH en C-3 solo puede cambiarse por un equivalente que sea isostérico de isotiazolidona fundido (que puede ser por ejemplo una sulfona) y en C-4 casi no se han reportado variaciones. Particularmente el grupo carboxilo y el carboxilato son claves para el mecanismo de acción. El resto varía y es lo que se conoce como Auxofarmacóforo, da especificidad.

Es muy importante que las estructuras de las quinolonas al ser planas, una estructura se puede poner sobre la otra, pueden formar dímeros e incluso hasta tetrámeros de moléculas co-planares. Las interacciones que pueden haber entre moléculas que sobre ponen a la otra están principalmente interacciones π-π que se dan entre nubes electrónicas (En la imagen se muestra como es una interacción pi). Los electrones se van a encontrar deslocalizados. El grupo R en el caso de que se encuentren co-planares van a producir interacciones de tipo hidrofóbicas si es el caso que es un R muy hidrofóbico. Estas interacciones aumentan estabilidad, las quinolonas nunca se encuentran solas.



Forman complejo tetramérico que se aloja en la apertura del DNA que forma la Girasa (después de romper hebras), lo que hace es que abre las hebras del ADN quedan las bases nitrogenadas libres en cada hebra y los tetrámeros de quinolona se meten dentro de las hebras abiertas tanto la que va de 5 prima a 3 prima como la que va de 3 prima a 5 prima. Se establecen entonces puentes de hidrógeno entre las bases expuestas y el Grupo C=O y COOH de los tetrámeros de quinolonas. Impide que la ADN girasa siga abriendo la cadena y que después de la ADN polimerasa pueda funcionar, por lo tanto afecta en el metabolismo de los ácidos nucleicos. Se va a inhibir la actividad de la enzima en el proceso de replicación. Es importante mencionar que el sustituyente en C-2 debe ser pequeño para que la alineación del COOH se dé en el plano de la quinolona.

Esta actividad es bastante especifica a la ADN topoisomerasa IV y la ADN girasa. Podría llegar a afectar a topoisomerasa II y III por lo que podría afectar la actividad en niños menores de 15 años y en el caso que se tuvieran que dar hay que controlar bien la densidad ósea y el crecimiento óseo, es un defecto en el mecanismo de acción de las quinolonas.


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