Metabolismo presistémico y efecto de primer paso



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Sergio Ávila, Silvia Monge, Christian Solano
FARMACOCINÉTICA II

METABOLISMO PRESISTÉMICO Y EFECTO DE PRIMER PASO



Afecta Biodisponibilidad, básicamente reduciéndola
Podemos hablar entonces de:

  • Efecto de primer paso gastrointestinal

  • Efecto de primer paso hepático: en general más importante

El efecto de primer paso se refiere al medicamento que es degradado a nivel del tracto gastrointestinal por medio de enzimas y lo que se absorbe y llega por vía porta al hígado, donde es degradado antes de llegar a la circulación general.

Ejemplos:

  1. El Propanolol tiene un efecto de primer paso hepático muy importante. Se absorbía todo, pero en el hígado se degrada una cantidad muy importante, por lo tanto la fracción biodisponible era menor que el Atenolol que se absorbía menos y tenía un efecto de primer paso menor y por lo tanto una mayor biodisponibilidad.

  2. El flúoruracilo puede administrarse por vía IV o por vía oral. Si administramos 750 mg por ambas vías, observaremos un área bajo una curva farmacocinética importante en el medicamento que se administró vía IV, no así en el administrado por vía oral. Si queremos obtener un área bajo la curva importante por vía oral debemos doblar la dosis. Esto ocurre por efecto de primer paso gastrointestinal.

  3. La nitroglicerina si se administra vía oral tiene una biodisponibilidad <1%, hay que darla sublingual para evitar el efecto de primer paso hepático. El drenaje venoso de la boca se dirige a la vena cava superior, esto hace que la biodisponibilidad suba en un 35% dándonos una buena respuesta y rápida.

Esto puede variar según el fármaco. Es más común y más importante el hepático, pero algunos tienen efecto de primer paso gastrointestinal importante. Algunos como las ciclosporinas y el Tacrolimus tienen los 2. Entonces ese metabolismo presistémico varía según el medicamento y nos afecta la biodisponibilidad.

El metabolismo es muy importante para la respuesta clínica, interacciones, polimorfismos… Es lo que más se ha estudiado y lo que más explica la variación terapéutica entre los individuos. Se divide básicamente en: Fase I y Fase II.


fASE I


Son cambios químicos en las moléculas:

  • Oxidaciones


Ocurre principalmente por citocromos
Hidrólisis

  • Hidroxidación

  • Desaminación

  • Desalquilación

  • Desmetilación

Fase ii


  • Metabolismo de conjugación.

  • Se trata de hacer el medicamento lipofílico en algo más hidrofílico para poderlo eliminar.

  • Ejemplos: conjugación con ácido glucorónico, con sulfato, con acetato, con ácido mercaptúrico.

Las enzimas importantes en el metabolismo de fase II:

Su función es hacer el medicamento más hidrofílico

Glucoronil transferasa: Importante en el metabolismo de anticonceptivos y antiepilépticos

N-acetiltransferasa tipo II

Glicina N-acilasa

Glutation transferasa

Tiopurina N-metiltransferasa

EJEMPLOS:

  • El ácido acetil salicílico (Aspirina) sufre metabolismo de fase I por medio de una desesterificación que libera su grupo hidroxilo y el ácido sacilíco sufre metabolismo de fase II.

  • El Diazepam sufre metabolismo de fase I del cual se obtienen varios metabolitos activos y también metabolismo de fase II.

  • Algunos medicamentos (muy pocos) no sufren metabolismo de ningún tipo.

citocromos


  • Son un montón de enzimas: 57.

  • Solo un puñado son importantes en farmacología y básicamente pertenecen a la familia: 1, 2 y 3.



Familia

Citocromo

Función

1

CYP1A2

Metaboliza algunos antipsicóticos y antidepresivos

2

CYP2C8/9

Metaboliza antiepilépticos

2

CYP2C19

Importante en el metabolismo de la warfarina

2

CYP2D6

Metaboliza aproximadamente 19% de todos los fármacos que consumimos

2

CYP2E1

Importante en el metabolismo del acetaminofén. Produce su metabolito tóxico.

3

CYP3A4/5

Metaboliza casi 40-50% de todos los fármacos que consumimos. La mayoría de enzimas hepáticas son de este tipo. Son las que tienen mayor capacidad metabólica.


fenómenos de inducción e inhibición metabólica


Ejemplo: La carbamacepina es un antiepiléptico, también usado en neuralgias y enfermedad bipolar. Tiene una vida media de 30h cuando doy una dosis, pero cuando doy varias dosis esta vida media disminuye a 15h ¿Porqué? Es porque es un autoinductor de su metabolismo, genera un aumento en la cantidad de enzimas, un aumento en la degradación y una disminución en la vida media. En un gráfico de eliminación contra dosis se ve que la carbamazepina no tiene una relación lineal, presente en la mayoría de los fármacos.

Mecanismos de inducción enzimática


Los mecanismos de inducción son varios, son a través de receptores nucleares.

Transcripcionales:

  • Vía receptor de aril hidrocarburos: si se activa induce el CYP1A2. EJ: hidrocarburos aromáticos y dioxinas

  • Vía receptor de androstano constitutivo (CAR) o tipo fenobarbital: induce mayor expresión de CYP2C8/9 y CYP3A4

  • Vía de receptor de pregnano X: se vio que la rifampicina induce CYP3A4 (menor grado CYP2C/8). Forma heterodímeros con receptor X retinoides alfa. Actúan también carbamazepina, fenobarbital, y plantas como el Hipericum perforatum (Hierba de San Juan, usada en el manejo de depresión).


Postranscripcionales:

  • Vía etanol, por inducción del CYP2E1 con lo cual podría aumentar la concentración de metabolito tóxico del acetaminofén.

Inductores enzimáticos que se deben tomar en cuenta porque son los más potentes:


Potencia de inducción enzimática. Aumentan enzimas y aumenta metabolismo. Genera falla terapéutica. Cae efecto del fármaco
Fenobarbital

  • Carbamacepina

  • Fentoína

  • Pirimidona

  • Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

  • Rifampicina

  • Etanol

El Hypericum perforatum es una planta que se ha recomendado por siglos como ansiolítico y antidepresivo, aunque su efecto es muy ligero como para que sea muy confiable. Dio varias decenas de falla de transplante renal reportadas en la literatura. Esto porque a los transplantados renales se tratan con ciclosporinas y con su uso había mayor expresión del CYP3A4. Entonces esta hierba hizo interacciones con la ciclosporina, bajó los niveles de esta y generó el rechazo, por descontrol de los linfocitos T. También genera problemas con anticonceptivos, con digoxina y warfarina.


Inhibición enzimática


No metaboliza el fármaco, por lo que el nivel en sangre aumenta. Esto puede aumentar el efecto terapéutico pero también aumentan los efectos adversos.

Estos son los inhibidores enzimáticos más clásicos y más potentes que se conocen:



  • Macrólidos como la cimetidina, eritromicina y claritromicina.

  • Los antidepresivos como los inhibidores de la recaptura de serotonina como la fluoxetina y fluvoxamina.

  • Los antifúngicos imidazólicos como el itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol.

  • Los Ca antagonistas clásicos como el verapamilo, el diltiazem.

Ejemplo 1

Tenemos el midazolam, una benzodiacepina de vida media relativamente corta. Al ser una benzodiacepina es un depresor a nivel central, va a producir sueño, cansancio, pereza, relajación muscular y además el señor seguro tenía una neumonía típica y le dieron un macrólido. Además era un señor de 75 años, va a tener una capacidad metabólica menor. Entonces le dieron un macrólido que inhibe la misma enzima que metaboliza la misma benzodiacepina que también le habían mandado. Aumentó el nivel en sangre y se duerme más, se levanta y está confuso, con más pérdida de memoria, camina y se tropieza, se cae y se quiebra la cadera… Entonces en las estadísticas pueden ver muerte por benzodiacepinas: fractura de cadera. A este señor se le pudo haber cambiado el antibiótico o se le pudo haber bajado la dosis de la BZD. Siempre hay alternativas de medicamentos, no son idénticos, a veces sirve uno mejor que otro.



Ejemplo 2

El ritonavir es un antiviral, potente inhibidor enzimático de algunos citocromos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19) y además induce el CYP1A2 y la Glucuroniltransferasa. Es un inhibidor e inductor enzimático, ya que son diferentes enzimas. Tenemos el indinavir en una curva cinética (imaginaria en este momento), dándolo a 800mg c/ 8h en ayunas (recuerden que con comida se retrasa mucho la absorción), vean la curva como varía, muestra picos muy amplios en la concentración plasmática máxima y mínima. Ahora le dieron indinavir 400mg c/ 12h pero le pusieron ritonavir 400mg también (que es mucho), entonces vean la curva cada 12h, ya no varía tanto, da una concentración mucho más constante como si fuera de liberación prolongada y no solo es eso, 400mg c/12h es igual que 800mg c/ 8h todo porque le pusimos un inhibidor. Entonces, salieron las terapias combinadas con el ritonavir (dosis pequeñas) lo que hace es inhibir el metabolismo para aumentar los efectos de los otros. Estas son terapias aceptadas internacionalmente. Entonces, acá el ritonavir no se usa tanto por actividad, sino como inhibidor enzimático.



Ejemplo 3

Vean la ciclosporina otra vez, con ketoconazol me dicen que reduzca la dosis usual y si hay rifampicina que la aumente al doble o triple, esto porque el ketoconazol es un inhibidor y va a aumentar el nivel de ciclosporina.

Entonces, en un paciente con un transplante se le da la ciclosporina y va con ketoconazol para evitar el rechazo. En caso que tenga TB (se le da rifampicina), se hace lo contrario, al haber inducción hay que subirle la ciclosporina para también evitar el rechazo.

TRANSPORTADORES


Hay de eflujo y de influjo. Pueden generar interacciones con los medicamentos. Pueden tener polimorfismos.

EFLUJO:

  • Sacan medicamentos.

  • Son famosos la glicoproteína P, el NRP2, el BCR (cáncer de mama y ovario), ABCG2.

  • Si están en los enterocitos sacan medicamentos, y bajan la biodisponibilidad.

  • Si están en la barrera hematoencefálica me van a disminuir la concentración intracerebral, si quiero que el medicamento actúe ahí pues no lo va a hacer, va a actuar mal. Este es un problema reconocido de resistencia de tumores desde hace décadas.

  • La glicoproteína P confiere multiresistencia a drogas de tipo 1. Si estos están a nivel de un tumor, hacen que la concentración intratumoral se reduzca y la efectividad también. Lo que tenemos que hacer es dar fármacos que los bloqueen y así aumenten la concentración del citotóxico, aumentando así el efecto.

Influjo

  • Introducen medicamentos.

  • Aumentan los niveles en sangre del medicamento, reducen el metabolismo y el aclaramiento y aumentan el efecto.

  • Están en las membranas canaliculares y sinusoidales del hepatocito participando en el metabolismo y secreción. También se encuentran en las células del túbulo renal proximal facilitando la eliminación.

  • El transportador de aniones orgánicos, el de cationes orgánicos, el polipéptido de aniones orgánicos, el de aminoácidos y el transportador de péptidos, son los ejemplos más conocidos.

Ejemplo:

Volviendo a los pacientes transplantados, los que tienen rechazo de transplante de riñón siempre andan con lípidos altos y hay que bajárselos con las estatinas, pero la ciclosporina es un inhibidor de CYP3A4, y esas estatinas (lovastatina, simvastatina, atorvastatina) son metabolizadas por ese mismo citrocromo, entonces se elevan los niveles de estas estatinas y aumentamos el riesgo de miositis, son hepatotóxicas, aumentan transaminasas, etc. Entonces por dicha llegaron las otras estatinas, ya que la rosuvastatina casi no se metaboliza por citocromo, solo el 10% por el CYP2C9 y nada por el CYP3A4 y la pravastatina no se metaboliza por citocromos. El problema es que con el tiempo se evidenció que sí interaccionaban, se encontraba que la rosuvastatina y pravastatina se aumenta en nivel con la ciclosporina: si se administra pravastatina con ciclosporina el nivel de la primera aumenta en 23 veces. Resulta que hay que ir más allá de los citocromos, ya que también hay interacciones con los transportadores, también hay que tomarlos en cuenta al explicar interacciones que antes no se reconocían.


inhibidores e inductores de la glicoproteína p


Inhibidores: Aumentan la biodisponibilidad disminuyendo el efecto de primer paso


Inductores: Reducen absorción, biodisponibilidad y por lo tanto los niveles en sangre aumentando el metabolismo de primer paso

Ketoconazol

Rifampicina

Itraconazol

Fenobarbital

Eritromicina

Hierba de San Juan

Claritromicina

Fenitoína

Quinidina




Ciclosporinas




Midazolam




Grapefruit”




Ritonavir




Indinavir




Saquinavir




Verapamilo




Diltiazem



Polimorfismo enzimático


El Metoprolol, se dan 200 mg se le administra a un individuo y se obtiene la curva cinética. Se compara contra otro sujeto al que se le administró la misma cantidad del medicamento. Las áreas bajo la curva de ambos sujetos son distintas en ambos casos, y el efecto del beta bloqueador es más importante en uno. Resulta que es por variaciones o polimorfismos del citocromo 2D6.

  • Pero el citocromo 2C19 y 2C9 son poliformos.

  • El citocromo 3A4 casi no es poliformo.

En la práctica de farmacogenética se va a ver que el polimorfismo de citocromo 2D6: Se tienen metabolizadores pobres, intermedios y extensos, y los ultrarrápidos. La mayoría de las personas se ubican entre los intermedios y extensos, son los que se localizan en el centro de la curva de Gauss, y a partir de ellos se calculan las dosis a emplear. En un extremo de esa curva se encuentran los metabolizadores pobres y en la otra cola, los metabolizadores ultrarrápidos.

  • Los metabolizadores pobres van a tener en sangre niveles muy elevados.

    • Se quejan de mayores efectos adversos.

    • Corresponde apróximadamente un 7% en caucásicos.

    • En amerindios o negros son el 3%.

    • En personas asiáticas los inhibidores de la recaptura de serotonina se deben iniciar a dosis más bajas.

  • Los metabolizadores rápidos van a tener niveles en sangre muy bajos.

    • Se quejan de que el medicamento “no les sirve para nada”.

    • En C.R. hay mucha población española, y estos son metabolizadores rápidos, por herencia de los moros.

    • Los etíopes son una excepción, y tienen hasta varias copias del mismo gen, metabolizan muy rápido.

En el laboratorio un voluntario se va a tomar 30 mg de Dexametrorfano (alivia la tos), que está presente en Tabcin y en Panadol. Este se metaboliza principalmente por el citocromo 2D6 con una desmetilación, y produce Dextrorfan.

Antes de tomársela se obtiene una muestra de orina y además se recogen los orines de 5 horas después de la ingesta. De la orina se extrae el Dextrorfan y el Dexametrorfano que sale conjugado con glucoronato, por lo que se requiere desconjugarlo con betagrucoronidasa. Se extraen, se purifican con alcohol, se separan por cromatografía y se identifican en el cromatógrafo líquido. Con estándares se sacan las concentraciones de cada uno en la orina.

Si en el cromatógrama dicen las concentraciones de Dexometrorfano y Dextrorfan, con estas se hace una relación de [Dextrometrorfano]/[Dextrorfan]:


  • < 0,03 es un metabolizador rápido.

  • 0,03 y 0,3 es un metabolizador extenso.

  • >0,3 es un metabolizador pobre.

Caso clínico:


Sujeto caucásico de 62 años. Historia de Leucemia linfocítica crónica, utiliza Ácido Valproico por convulsiones generalizadas postraumáticas. Diagnóstico actual de neumonía bilateral tratada con Claritromicina, Boriconazol y Ceftrioxona. Codeína para la tos 25 mg BID.

  • Ácido Valproico: antiepiléptico

  • Claritromicina: macrólido

  • Boriconazol: antifúngico

  • Ceftriaxona: cefalosporina de tercera generación.

  • Codeína: está en dosis muy baja 25 mg c/12 horas (se puede dar hasta 50 mg c/ 6 horas).

Tienen una neumonía que no conocen agente infeccioso, por lo que le dieron “toda la bomba”: para atípicos le dan Claritromicina, por hongos Boriconazol, Ceftriaxona por si es S. pneumoniae.

El sujeto sufre síntomas por intoxicación con Codeína: comatoso, no abre los ojos, no respuesta verbal, miótico, sin respuesta a estimulación dolorosa. PaO2 56 mmHg y PaCO2 80 mmHg. Responde a Naloxona 0,4 mg/hora durante 6 horas.

Naloxona: antagonista de opiodes. Cuando hay ese tipo de síntomas y hay respuesta a Naloxona se considera que hay intoxicación por opiodes.

¿Por qué se intoxicó este paciente de 62 años?

La Claritromicina, Boriconazol y el ácido Valproico son inhibidores enzimáticos, por lo que va a aumentar la biodisponibilidad al disminuir el metabolismo. Eso llevó a que aumentaran los niveles en sangre???

Codeína es metabolizado por el citocromo 3A4, Claritromicina y el Boriconazol inhiben al citocromo 3A4. Pero básicamente es conjugado con ácido glucorónico, que se inhibe también por el ácido Valproico. Este paciente por no debió haberse intoxicado, y además la dosis era muy baja, esta dosis probablemente se la dieron previendo las interacciones.

Entonces: ¿Qué pasó?

La codeína es metabolizada por CYP2D6 y la transforma en morfina. Y este paso es de un 10% de la codeína, es por esto que la Codeína tiene efecto analgésico, por el metabolismo de morfina. Pero la codeína es antitosiva, no analgésica.

Este sujeto como estaba un poco inhibido en CYPsA4 y en la conjugación, y además era un metabolizador rápido (de mala suerte), lo que hizo fue producir una gran cantidad de morfina.

La morfina se metaboliza a 6-glucoronido, y este metabolito es mucho más activo que la morfina misma. Además el paciente presentaba un poco de insuficiencia renal por lo que la excreción de metabolitos estaba reducida.

Esto era propio del paciente, y no lo podían adivinar, por lo que llevó a la intoxicación.



Warfarina:

  • Es metabolizada por el CYP2C9, este es polimorfo, eso contribuye a las variaciones en los niveles de Warfarina, como un 15% de variación por el polimorfismo.

  • Pueden haber polimorfismos (40%) en la enzima Vitamina K oxido reduxtasa complejo 1.

  • Pero entonces debe faltar más enzimas que expliquen el otro 45% de las variaciones de warfarina.

Si estas interacciones se pueden predecir, en un futuro se podrá hacer realmente: terapéutica racional para medicamentos tóxicos y de uso delicado.

Volumen de distribución


Volumen de distribución: son diferentes entre los fármacos. La warfarina y el ácido Valproico tienen un volumen de distribución de 9 L. Diazepam tiene 77 L, la Codeína 180 L, Betoconazol tiene 980 L de volumen de distribución.

Por estas características es que el volumen de distribución no es un volumen real. El volumen de distribución farmacocinético es aparente, y no coincide con el volumen corporal. Pero el volumen de distribución dice cuánto se distribuye un fármaco en el organismo. Entre más grande sea, más se distribuye o se queda pegado en tejido y no quiere salir.

El volumen de distribución está relacionado con la concentración en sangre, se calcula a partir de esta.

Ejemplo: Tenemos un volumen de 500 ml, una dosis de 10 mg, lo que da una concentración plasmática de 20 mg/L. Se puede emplear carbón activado (lo que hace es absorber el fármaco) y funciona como si fueran tejidos, entonces la concentración de fármaco en el agua va a reducirse, que es lo que ocurre en la sangre. Y al calcular el volumen de distribución, me da que es 10 veces mayor, porque la concentración es 10 veces mayor.

Se distribuye por igual, no se une a las proteínas del plasma, pasa a tejidos pero no se pega particularmente en ninguno. → el volumen de distribución probablemente sea similar al volumen corporal.

Si es un fármaco tipo Warfarina: que se queda unido a proteínas del plasma en un 99%, y solo 1% está libre, entonces el volumen de distribución es mucho menor que el volumen corporal total. O si es a la inversa, que es un fármaco que se queda en los tejidos como Betaconazol, el volumen de distribución será mucho mayor al volumen corporal total.


  • Si el volumen real aumenta, el volumen de distribución también va a aumentar. Siempre hay dosis estándar y “siempre se aplica el sentido común”: al dosificar a una muchacha de 20 años y pesa 52 Kg, y el muchacho es un adulto de 22 años, juega futbol y pesa 110 Kg, ambos son adultos: claro les doy las mismas dosis → NO!!! En la muchacha podríamos empezar con una dosis más bajita porque tiene menor volumen de distribución, y en el otro con una dosis mayor.

  • También hay patologías que pueden cambiar el volumen de distribución.

  • Cuando se administra el medicamento vía oral, se introduce en la ecuación la biodisponibilidad (F)


Se puede obtener la dosis de carga:





  • Cs: concentración de estado estacionario F: biodisponibilidad Vd: volumen de distribución

La concentración de estado estacionario es la concentración plasmática que se quiere alcanzar, con la menor dosis posible y el menor tiempo posible. Y así no tener que esperarse 4 vidas medias porque “el tiempo apremia”.

Ejemplo: La fenitoína está indicada en el manejo de status epiléptico.

  • Paciente 62,5 Kg

  • Vd= 0,64 L/kg

  • Cs blanco: 10 mg/L (osea la menor del rango terapéutico, es entre 10 y 20 mg/L)

  • Se administra IV entonces no tomo en cuenta la biodisponibilidad.

  • D= 0,64 L/kg x 10 mg/L = 6,4 mg/kg

  • El paciente no tiene insuficiencia cardiaca, ni ascitis, ni ningún edema.

  • Como es de 62,5 Kg → doy una dosis de carga de 400 mg y alcanza la concentración de estado estacionario.

Esta dosis es la que se encuentra en los protocolos, sin embargo a uno no le dicen “calcule…”, sino que le dan las dosis, si falla le da en bolo X, lo pasa en Z minutos. Es decir es una dosis estándar, aproximada, que masomenos va a llegar a la concentración de estado estacionario.

Aclaramiento o eliminación


El grueso de todos es a nivel hepático y renal. Hay algunas excepciones.


A este nivel del audio, suena un pajarito. [1:06] XD
Aclaramiento (Cl): se define como el tiempo que se tarda en limpiar X cantidad de medicamento de cierto volumen de sangre, tiene unidades de Volumen/tiempo = mL/min, L/h.

Si Cl = 100 mL/min, lo que dice es que en 1 minuto la cantidad de medicamento en 100 mL de sangre es limpiado.

El Cl es afectado por un montón de factores: Hepático, renal, la edad, factores genéticos, la dieta, medicamentos, los transportadores, enfermedades renales, hepáticas, la insuficiencia cardiaca (afecta el gasto cardiaco, y eso afecta la perfusión hepática y renal, y eso afecta la eliminación), embarazo, obesidad.


  • Si un medicamento no se elimina, el nivel en sangre aumenta, y por lo tanto se puede intoxicar al paciente.

  • Si sé que órgano está dañado, entonces doy menos dosis a un paciente. Siempre y cuando se conozca la cinética del medicamento.

  • La vida media: ln2 x volumen de distribución/ aclaramiento. Y una enfermedad hepática me podría reducir el aclaramiento, al reducir el aclaramiento me aumenta la vida media del fármaco. O también puede aumentar el volumen de distribución, aumentar la vida media y prolongar los efectos.

  • La insuficiencia cardiaca va a disminuir la perfusión, por lo que me va a disminuir el volumen de distribución, también reduce el aclaramiento tanto hepático como renal.

    • Al disminuir el flujo hepático del 20- 40% se afecta fármacos Flujo dependientes.

    • ↓ Vd.

    • ↓ Cl.

    • ↓ absorción intramuscular.

    • ↓ absorción subcutánea.

  • Estados de acidosis, también pueden afectar el aclaramiento, al afectar la actividad enzimática.

  • Hipertiroidismo:

    • Aumenta la motilidad: Puede reducir la biodisponibilidad del medicamento.

    • Disminuye albúmina y 1- glicoproteína: Puede aumentar el volumen de distribución, siempre y cuando tenga una alta unión a proteínas, sino no será importante el efecto.

Aclaramiento Hepático


Cl= Flujo sanguíneo hepático (QH) y Fracción de extracción del hígado (EH)

  • QH: corresponde casi siempre de 1 a 1,5 L/min

  • Fu: fracción de droga libre, es la fracción biodisponible y la metabolizada.

  • Clint: aclaramiento intrínseco del hígado, es la actividad propia enzimática.

Por lo que la fracción de extracción va a depender de qué tanto flujo llegue, de la fracción libre, y de la capacidad enzimática. Como el aclaramiento es la fracción de extracción multiplicado por el flujo sanguíneo hepático, se puede obtener la siguiente fórmula:




Fármacos de capacidad limitada


Los fármacos de capacidad limitada se refieren a fármacos de baja extracción hepática, <0.3.

La actividad enzimática para aclarar estos fármacos no es muy alta, el flujo sanguíneo al hígado es grandísimo en comparación con la capacidad de extracción y la capacidad metabólica, por lo que se puede cancelar la variable flujo sanguíneo hepático de la fórmula anterior.



Por lo que el aclaramiento hepático es igual a la fracción de droga libre por el aclaramiento intrínseco del hígado. Esto aplica en fármacos de baja extracción hepática.

Ejemplos de fármacos con baja extracción hepática: diazepam, fenitoína, ácido valproico, indometacina, ácido salicílico, carbamacepina, warfarina.

Fármacos de flujo limitado


Otros fármacos son de alta extracción hepática, >0.7. Todos los fármacos se encuentran en ese rango entre 0.3-0.7.

Los que son de alta capacidad de extracción, el metabolismo enzimático es muy elevado (km alta) en relación con la concentración del fármaco y el flujo hepático. Por lo que se puede resumir la fórmula en:



Por lo que en fármacos con alta extracción hepática, el aclaramiento depende principalmente del flujo sanguíneo hepático. Si pudiéramos aumentar el flujo a 3 litros, aumentaría el aclaramiento hepático.

Si uno induce el metabolismo de estos fármacos no se va a ver variación entre ellos xq el metabolismo hepático es muy grande, mientras no se varíe el flujo no se verán cambios. En los fármacos limitados por el flujo, aunq se agregue un inhibidor enzimático, no va a tener mayor efecto ya que son limitados por el flujo sanguíeno y la actividad enzimática para metabolizar estos fármacos es muy baja.

Ejemplos de fármacos de flujo limitado o con alta extracción hepática: lidocaína, verapamilo, propanolol, imipramina, isoniazida.



Baja extracción hepática

Alta extracción hepática

Diazepam

Lidocaína

Fenitoína

Verapamilo

Ácido valproico

Propanolol

Indometacina

Imipramina

Ácido salicílico

Isoniazida

Carbamazepina




Warfarina





Aclaramiento Renal


Hay fármacos que se eliminan preferentemente por orina o con alta eliminación renal. Otros que se eliminan por ambas vías. Eso permite un cierto balance, y no dan tantas variaciones en las concentraciones plasmáticas del fármaco. Lo anterior debido a que si no se aclara por una vía, lo hace por la otra. Los fármacos que se eliminan por una sola vía y son de bajo índice terapéutico van a dar problemas.

Un ejemplo de fármaco que se eliminan por vía renal son las penicilinas, los cuales son muy poco tóxicos. Si un paciente con Insuficiencia renal con aclaramiento menor de 30, consume este tipo de medicamentos, hay que ajustar la dosis aunque sean muy poco tóxicas.

El pH afecta la absorción y también la eliminación, se ha utilizado para tratar intoxicaciones (ej: de fenobarbital), para evitar que se absorba y cause un efecto. Porque al ionizarse no se va a reabsorber y se va a eliminar más rápido el fármaco.

Fármacos con amplia eliminación renal: aminoglucósidos (gentamicina y caramicina, son nefrotóxicos y ototóxicos), cefalosporinas, penicilinas. Litio, metrotexate.


¿Porqué en un paciente con IR hay q ajustar la dosis de gentamicina y no la de doxiciclina, si ambos se eliminan por vía renal?


Hay que considerar varios factores, como que solo un 20-26% de la doxiciclina se elimina por vía renal, además de que no es nefrotóxica. Gentamicina al contrario es más tóxica y es de alta eliminación renal.

En esquemas de tratamiento con Gentamicina se debe controlar la concentración plasmática en sangre. En la gráfica de concentración se observan picos y valles. Los picos se relacionan con ototoxicidad y los valles con la nefrotoxicidad. Si se sobrepasa el nivel del valle las células de los túbulos renales van a acumular gentamicina en los lisosomas hasta que los revientan y las enzimas lisosomales digieren las células tubulares, lo que genera nefrotoxicidad. La dosis de carga es 5mg/kg c/8h. 30 minutos después de la administración intravenosa, los picos deben estar entre 4 y 10, el valle tiene que estar debajo de 2.


Cinética de saturación

Orden 1


Orden 1 da una relación en términos lineales (dosis vrs concentración plasmática). Se elimina una fracción constante del fármaco (pendiente de la recta lineal), por lo que si yo aumento la dosis, va a aumentar proporcionalmente la cantidad de medicamento que se elimina. El porcentaje de los fármacos que tienen este tipo de comportamiento es mayor al 99%.

Orden 0


Pero hay fármacos con cinética de orden 0, en que esto no sucede. Puede variar por el metabolismo hepático o por transportadores. Se elimina una cantidad constante del medicamento, independientemente de la concentración plasmática del fármaco. Pequeños cambios en las dosis aumentan mucho la concentración en sangre. Cuando las concentraciones son muy bajitas, se comporta como de orden 1. Pero si aumentan tienen comportamiento de orden 0. La gráfica se ve al inicio lineal, y luego curva.


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