Modelo de informe de evaluación Programa Madre GÉnesis-sefh. Versión nº 0 Septiembre 2005



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Modelo de informe de evaluación

Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0

Septiembre 2005





PERTUZUMAB
Neoadyuvancia en Cáncer de Mama HER2+

Informe elaborado para la Comisión Mutidisciplinar de URM del Área de Gestión Sanitaria Norte de Cádiz
Fecha final del informe: 06/02/2017






RESUMEN
A. Aspectos clínico-terapéuticos
El uso de pertuzumab en neoadyuvancia se sustenta en dos ensayos clínicos fase II, con un número limitado de pacientes. Sólo uno de los estudios (NeosPhere) incluyó un brazo comparativo que permita conocer la aportación en resultados de eficacia de la adición de pertuzumab en este contexto terapéutico. El otro estudio disponible (Tryphaena) incluyó pertuzumab en los tres brazos de tratamiento, por lo que no puede orientarnos en el conocimiento de la eficacia añadida con el uso de pertuzumab.
El estudio Neosphere se diseño para encontrar la diferencia en respuesta patológica completa (RPc) entre los grupos de tratamiento. El uso de pertuzumab asociado a trastuzumab y docetaxel incrementó la tasa de RPc en un 17% (IC95%, 4% a 29%, o lo que es lo mismo, la ganancia de una RPc por cada 6 pacientes tratados con la adición de pertuzumab. Este resultado mejoró en la población de pacientes con enfermedad operable y en aquellas con receptores hormonales negativos. En estas pacientes la diferencia en la tasa de respuesta se incrementó hasta un 24-26%.
La tasa de RPc fue del 29%en el grupo de tratamiento con TD y del 46% en el grupo de PTD. Este resultado contrasta con el obtenido en otros estudios que emplean antraciclinas en neoadyuvancia combinadas tanto con trastuzumab, como con trastuzumab y pertuzumab, en los que se alcanza una tasa de entre el 55% y el 60% de RPc. Este hecho introduce un elemento de incertidumbre acerca de la aportación real del uso de pertuzumab en este contexto, ya que pueden lograrse tasas de RPc superiores cuando se utilizan antraciclinas que cuando se emplea el esquema utilizado en el estudio NeosPhere.
Por otra parte, el análisis a 5 años del seguimiento de NeosPhere no encuentra diferencia en ningún resultado de supervivencia, ni libre de progresión ni supervivencia global. La proporción de pacientes supervivientes a los 5 años es del 84% con el uso de pertuzumab y del 82% sin éste. Este resultado contrasta con los obtenidos con la adición de trastuzumab, que con tiempos similares de seguimiento conseguía en el estudio NOAH mejorar la SLP y la SG, que encontraba una reducción de la mortalidad por cáncer de mama a los 5 años del 13%.
En cuanto a la seguridad, el uso de pertuzumab sólo se asoció a un incremento en el riesgo de presentar un empeoramiento de la función ventricular. Teniendo en cuenta el reducido número de pacientes es un dato a tener en cuenta a la hora de valorar el uso del fármaco.

B. Aspectos relacionados con la evaluación económica
La adición de pertuzumab podría suponer un incremento de 11.447,70 € por cada paciente. Teniendo en cuenta los resultados de eficacia, el coste por cada paciente adicional que alcanzara una RPc sería de 68.686,20 € (IC95%, 34.343,10 € a 286.192,50 €), aunque podría verse reducido a 45.790,80 € (22.895,40 € a 137.372,40 €) en las pacientes con enfermedad operable y en aquellas con receptores hormonales negativos. No es posible determinar si este resultado, aún con estos costes, se traduciría en una mejora de la SLP o de la SG.


Con la estimación de número de pacientes candidatas cada año al tratamiento con pertuzumab en neoadyuvancia, que se situaría entre 7 y 10 pacientes, el impacto presupuestario se encontraría entre 80.134 € a 114.477 €.





1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME


Fármaco: PERTUZUMAB
Indicación clínica solicitada: En combinación con trastuzumab y quimioterapia para el tratamiento neoadyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama HER2-positivo, localmente avanzado, inflamatorio, o en estadio temprano con alto riesgo de recaída.
Autores/Revisor: Jesús Francisco Sierra Sáchez, Rocío Gavira Moreno/ Rubén de Toro Salas.


2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN


Justificación de la solicitud: XXX

Evaluación realizada como documento de asesoramiento para la Comisión Mutidisciplinar de URM del Área de Gestión Sanitaria Norte de Cádiz.




3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO


Nombre genérico: Pertuzumab

Nombre comercial: Perjeta®

Laboratorio: Roche Registration Limited

Grupo terapéutico: Otros Citostáticos: Anticuerpos monoclonales Código ATC: L01XC13

Vía de administración: Intravenosa

Tipo de dispensación: Hospitalaria

Vía de registro: centralizada por la EMA


Tabla 1. Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis

Envase de x unidades

Código

Coste*

Perjeta® 420 mg concentrado para solución para perfusión

1

697235

3.027 €

* PVL notificado. No incluye descuentos ni IVA.



4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.


4.1 Mecanismo de acción1.
Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se une al dominio extracelular del factor de crecimiento epidérmico HER2 (subdominio II), bloqueando así la heterodimerización de este receptor con otras proteínas de la misma familia, incluyendo EGFR, HER3 y HER4. Como consecuencia de este bloqueo, se inhiben las dos principales vías de señalización intracelulares: MAP y PI3K, dando lugar a la inhibición del crecimiento y a la apoptosis celular.

Además pertuzumab produce citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC).



4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
EMA/AEMPS2: (04/03/13).
- Tratamiento del cáncer de mama HER2 + metastásico o localmente recurrente no resecable, en combinación con trastuzumab y docetaxel en pacientes que no hayan recibido tratamiento anti HER 2 ó quimioterapia previa para su enfermedad metastásica.
- En combinación con trastuzumab y quimioterapia para el tratamiento neoadyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama HER2-positivo, localmente avanzado, inflamatorio, o en estadio temprano con alto riesgo de recaída


4.3 Posología, forma de preparación y administración1.
Pertuzumab deber ser administrado durante 3 a 6 ciclos en combinación con trastuzumab y quimioterapia en neoadyuvancia, como parte de un régimen de tratamiento para cáncer de mama precoz. Después de la cirugía, los pacientes deben ser tratados con trastuzumab en adyuvancia para completar un año de tratamiento.

4.4 Farmacocinética1.
De acuerdo con el análisis farmacocinético poblacional realizado sobre 481 pacientes, la mediana de aclaramiento de pertuzumab fue de 0,24 L/día. La semivida de eliminación fue de 18 días.
Con las dosis indicadas en el apartado 4.3 la concentración sérica estacionaria se alcanzaba después de la primera dosis de mantenimiento.
No se observaron diferencias en la farmacocinética del pertuzumab en función de la edad, raza y sexo.
Los niveles basales de albúmina sérica y el peso magro corporal ejercieron una influencia mínima sobre los parámetros farmacocinéticos, por lo que no son necesarios ajustes de dosis en caso de alteraciones en algunos de estos dos parámetros.
No se observaron interacciones con trastuzumab ni con docetaxel.
No se ha desarrollado ningún estudio acerca de la influencia de la función renal sobre la farmacocinética del pertuzumab, sin embargo, basándose en los resultados del estudio farmacocinético señalado anteriormente, no se ha observado relación entre la exposición a pertuzumab en el rango de Clcr 27-244 ml/min.


5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.


5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Disponemos de dos ensayos clínicos en los que se ha evaluado la eficacia de pertuzumab añadido a trastuzimab y quimioterapia en pacientes que reciben tratamiento neoadyuvante para cáncer de mama HER2+ localmente avanzado.


  • Gianni L, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.




  • Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):791-800. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):791-800. Actualización de datos del studio NeosPhere.




  • Schneeweiss A, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2278-84.

En esta evaluación se han tenido en cuenta ambos ensayos, con la información más actualizada disponible hasta la fecha. El principal estudio con utilidad para evaluar la indicación es NeosPhere, dado que en este se estudia la adición del tratamiento con pertuzumab a la terapia con trastuzumab y docetaxel.


5.2. a Resultados de los ensayos clínicos


Gianni L, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.
Gianni L, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):791-800. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):791-800.

-Nº de pacientes: 417.

-Diseño: estudio fase 2, multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado, de cuatro brazos de tratamiento (1:1:1:1).

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: los pacientes se aleatorizaron a recibir:



- PTD: pertuzumab+trastuzumab+docetaxel. Pertuzumab: 840mg iv lcomo dosis de carga, seguido de 420mg iv cada 3 semanas. Trastuzumab: 8mg/kg iv como dosis de carga, seguido de 6mg/kg iv cada 3 semanas. Docetaxel: 75mg/m2 iv con escalada de dosis a 100mg/m2 iv cada 3 semanas.

- TD: trastuzumab+docetaxel. Trastuzumab: 8mg/kg iv como dosis de carga, seguido de 6mg/kg iv cada 3 semanas docetaxel: 75mg/m2 iv con escalada de dosis a 100mg/m2 iv cada 3 semanas.



- PD: pertuzumab+docetaxel. Pertuzumab: 840mg iv lcomo dosis de carga, seguido de 420mg iv cada 3 semanas. Docetaxel: 75mg/m2 iv con escalada de dosis a 100mg/m2 iv cada 3 semanas.

- PT: pertuzumab+trastuzumab. Pertuzumab: 840mg iv lcomo dosis de carga, seguido de 420mg iv cada 3 semanas. Trastuzumab: 8mg/kg iv como dosis de carga, seguido de 6mg/kg iv cada 3 semanas.
Tras los 4 ciclos de tratamiento los pacientes son sometidos a cirugía y reciben FEC x 3 ciclos más trastuzumab cada 21 días hasta completar un año de tratamiento. La variable principal (respuesta patológica completa [RPc]) es medida en el tumor primario tras la resección quirúrgica.
-Criterios de inclusión:

  • Mujeres, con más de 18 años de edad.

  • Cáncer de mama HER2+ (HER+++ por IHC o FISH/CISH+)

  • Enfermedad localmente avanzada, inflamatoria o en estadío temprano de enfermedad invasiva.

-Criterios de exclusión:



  • Enfermedad metastásica o afectación bilateral.

  • Tratamiento quimioterápico y/o radioterápico previo.

  • Otra neoplasia previa diferente a carcinoma basocelular o cáncer de cervixin situ.

  • Diabetes insulino-dependiente.

  • Enfermedad cardiovascular clínicamente relevante.

-Tipo de análisis: intención de tratar.



- Pérdidas: algunas de las variables secundarias, como la RC, no se midieron en todas las pacientes. La pérdida de seguimiento de estas pacientes se especifica en el apartado correspondiente a la variable afectada.


Resultados (se incluyen sólo los resultados de los tratamientos evaluados en el informe: PTD vs TD)

Variable evaluada en el estudio

PTD

N (107)

TD

N (107)

Diferencia (IC95%)

Hazard ratio (HR)

p

NNT (IC95%)

Resultado principal (mediana)
- Tasa de respuesta patológica completa(RPc) (Pacientes [%])
- Tasa de respuesta completa. (datos disponibles para 71 y 58 pacientes de los grupos PTD y TD )
- Supervivencia libre de progresión (mediana).
- Supervivencia global (mediana).
- Pacientes libres de progresión a los 5 años. (Pacientes [%])



49(46%)

13/71 (18%)

No alcanzada

No alcanzada

90 (84 %)


31(29%)

11/58 (19%)

No alcanzada

No alcanzada

88 (82%)


17% (4% a 29%)

-0,7% (-14% a 12%))

NA

NA

2% (-8% a 12%)


6 (3 a 25)

NA

NA

NA

NA



Resultados para la variable principal (RPc) por subgrupos de interés* :


  • Cáncer de mama operable (60% de las pacientes)




  • Cáncer de mama localmente avanzado (32% de las pacientes)




  • Receptores hormonales positivos (47% de las pacientes).




  • Receptores hormonales negativos (53% de las pacientes).




31/65 (48%)

15/32 (42%)


13/50 (26%)


36/57 (63%)

15/64 (23%)

14/36 (44%)


10/50 (20%)


21/57 (37%)

24% (8% a 40%)

2% (-22% a 26%%)


6% (-11% a 23%%)


26% (9% a 44%)


4 (2 a 12)

NA


NA


4 (2 a 12)

Datos publicados en ClinicalTrials.Gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00545688?sect=X01256&view=results#all




Schneeweiss A, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2278-84.

-Nº de pacientes: .

-Diseño: estudio fase 2, multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado, de cuatro brazos de tratamiento (1:1:1:1).

-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: los pacientes se aleatorizaron a recibir:



- A: FEC+TP PTD T: (FEC + trastuzumab + pertuzumab) x 3, seguido de (trastuzumab+pertuzumab+docetaxel) x 3, seguido de trastuzumab hasta el ciclo 17.

- B: FEC PTD T: FEC x 3, seguido de (trastuzumab+pertuzumab+docetaxel) x 3, seguido de trastuzumab hasta el ciclo 21.

- C: TCDP T: (trastuzumab+pertuzumab+carboplatino+docetaxel) x 6, seguido de (trastuzumab+pertuzumab+docetaxel) x 3, seguido de trastuzumab hasta el ciclo 17.

-Criterios de inclusión:



  • Mujeres, con más de 18 años de edad.

  • Cáncer de mama HER2+ (HER+++ por IHC o FISH/CISH+)

  • Enfermedad localmente avanzada, inflamatoria o en estadío temprano de enfermedad invasiva.

-Criterios de exclusión:



  • Enfermedad metastásica o afectación bilateral.

  • Tratamiento quimioterápico y/o radioterápico previo.

  • Otra neoplasia previa diferente a carcinoma basocelular o cáncer de cervixin situ.

  • Tratamiento crónico con corticoides en dosis equivalente a 10 mg de metilprednisolona.

  • Enfermedad cardiovascular clínicamente relevante.

-Tipo de análisis: intención de tratar.




Resultados (se incluyen sólo los resultados de los tratamientos evaluados en el informe: PTD vs TD)

Variable evaluada en el estudio

A

N (73)

B

N (75)

C

N (77)

Diferencia (IC95%)

Hazard ratio (HR)

p

NNT (IC95%)

Resultado principal (mediana)
- Tasa de respuesta patológica completa(RPc) (Pacientes [%])





45(62%)




43 (57%)



51 (66%)



A vs B: 4% (-12% a 20%)

A vs C: 5% (-11% a 20%)

B vs C: 9% (-7% a 24%)



NA

NA

NA

Datos publicados en ClinicalTrials.Gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00976989?sect=X01256&view=results#all



5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
5.2.b.1. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:
Neosphere, el principal estudio que sustenta el uso de pertuzumab en esta indicación es un estudio abierto. Este hecho, junto con el uso de una variable subrogada como es la respuesta patológica completa (RPc) lo hacen susceptible de mayor riesgo de sesgo, lo que limita las conclusiones que puedan extraerse de sus resultados. El uso de variables de mayor objetividad, como es el caso de la SLP o la SG pueden validar los resultados obtenidos en variables de carácter subjetivo, como es la RPc. Sin embargo, en este caso, el resultado en la RPc no se confirma positivo en una diferencia en SLP o en SG.
Tanto el número de pacientes incluidos, como el corto tiempo de seguimiento en el momento de la publicación de los resultados principales del estudio en 2012, puede suponer una limitación a la hora de interpretar resultados en las variables secundarias de interés clínico, como son la SLP y la SG.
Sin embargo, los resultados a cinco años publicados en 2016 no mejoran la aportación de pertuzumab en términos de supervivencia. Otros estudios, como el estudio NOAH 24, que estudió la eficacia del uso de trastuzumab en neoadyuvancia en pacientes con cáncer de mama HER2+, sí han demostrado una mejora en términos de SLP y SG. Como podemos ver en la figura y en la tabla inferior, con un número similar de pacientes (107 por cada grupo en Neosphere; 117 por cada grupo en NOAH), y una diferencia en RPc de aproximadamente un 19% (38,5% vs 19,5%), se demuestra una diferencia de SLP del 15% a los 5 años (HR 0,64, IC95% 0,44 a 0,93) y de SG por cáncer de mama del 13% a los 5 años (HR 0,59, IC95% 0,37 a 0,92). Por lo tanto, el hecho de no encontrar diferencias de supervivencia en el estudio NeosPhere, no tiene por qué explicarse por un bajo número de pacientes, ni por un corto periodo de seguimiento.



5.2.b.2. Aplicabilidad del ensayo a la práctica hospitalaria:
Comparador
El comparador utilizado no es el empleado en nuestro medio de forma habitual en todos los casos. El uso de esquemas con antraciclinas es un estándar en pacientes que toleren estos fármacos, como se muestra en la siguiente imagen.

Sin embargo, en el estudio NeosPhere, el esquema de quimioterapia neoadyuvante empleado es el siguiente, con o sin pertuzumab:



La asociación de esquemas con antraciclinas a trastuzumab en neoadyuvancia ha demostrado la consecución de elevadas tasas de RPc. En el estudio Z1041 25 se comparó la adición de trastuzumab al tratamiento con FEC de forma concomitante o de forma secuencial. En ambos grupos de tratamiento se lograron tasas de RPc del 56,5% y 54,2%. En un ensayo clínico con 42 pacientes 26, que comparó la adición de trastuzumab al tratamiento secuencial con paclitaxel y FEC se encontró una diferencia en la tasa de RPc, que fue del 29% en el grupo que no recibió trastuzumab y llegó al 62% en el grupo al que se añadió trastuzumab.


En el estudio Tryphaena, en el que se compararon diferentes esquemas secuenciales o concomitantes de FEC asociado a trastuzumab y pertuzumab, la tasa de PRc fue del 62 y 57%, muy similares a las encontradas con la adición tan solo de trastuzumab en el estudio Z1041. Sin embargo, en el estudio Neosphere, en el que la quimioterapia asociada se basó en taxanos, las tasas de RPc fueron menores, del 29% en el grupo TD y del 45% en el grupo PTD. Sería por tanto interesante conocer qué añade el uso de pertuzumab a la terapia con FEC y trastuzumab, que podría considerarse el estándar de tratamiento.
Por lo tanto, el esquema comparador que habría sido deseable estudiar en el ensayo NeosPhere es cualquiera de los empleados en Tryphaena, pero sin pertuzumab.
Las guías de la NCCN recogen como esquema preferente de tratamiento en neoadyuvancia en pacientes HER2+:


  • AC  docetaxel+trastutumab ± pertuzumab.

  • Docetaxel/carboplatino/trastuzumab ± pertuzumab.

El uso del esquema estudiado en Neosphere se recoge entre las pautas no preferentes.


Las guías ESMO no respaldan el uso de pertuzumab en estas pacientes: “Para incrementar la probabilidad de alcanzar RPC, en pacientes con cáncer de mama HER2+, denería iniciarse el tratamiento con trastuzumab en la neoadyuvancia, en asociación a un taxano como parte del equema de quimioterapia. El papel del doble bloqueo HER+ (incluyendo la combinación de trastuzumab y pertuzumab) no está bien probado, por lo que su uso no está recomendado de forma rutinaria, aunque podría valorarse en casos concretos.” En un documento de actualización de esta guía publicado en diciembre de 2016 se explicita además la problemática que puede suponer el uso de pertuzumab en neoadyuvancia de cara al planteamiento de la primera línea metastásica en pacientes que lo han recibido en neoadyuvancia. En este sentido conviene recordar que hasta el momento la diferencia de RPc encontrada en NeosPhere no se ha traducido en diferencias en tiempo libre de progresión habiendo progresado el 16 y 18% de las pacientes tratadas con y sin pertuzumab respectivamente.
Pacientes
La mayor parte de las pacientes incluidas tenían enfermedad operable, que fueron el 60%. El 32% fueron pacientes con enfermedad localmente avanzada. Las pacientes con enfermedad inflamatoria sólo fueron el 8%. Los resultados de eficacia variaron en los diferentes grupos, siendo mejores en las pacientes con enfermedad operable y en aquellas con receptores hormonales negativos, que fueron casi la mitad de las pacientes.

Variable principal
La variable principal fue la RPc. Se trata de una variable subrogada, definida como la ausencia de células tumorales en la piea de resección quirúrgica tras haber recibido el tratamiento neoadyuvante: ypT0/Tis. Según las guías de la FDA, la definción más adecuada de esta variable es la que tiene también en cuenta la respuesta a nivel axilar: ypT0/Tis, yN0.

La FDA encargó un análisis de los resultados del varios estudios en neoadyuvancia (Cortazar et al, 2015) analizando la diferencia en SG en pacientes que presentaron las diferentes tipos de respuesta, obteniéndose una diferencia en términos de SG entre ambos tipos de respuesta.

Esto podría explicar por qué en el estudio NOAH, en el que la definición de RPc consideró la respuesta axilar (ypT0/Tis, yN0) se encuentra una mejora en la SG a los 5 años de seguimiento.


La FDA solicitó información adicional a Roche acerca de los resultados de RPc teniendo en cuenta la ausencia de células tumorales a nivel axilar 29. En este reanálisis, que se muestra en la siguiente tabla puede observarse que se mantiene la diferencia en la tasa de RPc, aunque ésta baja en todos los grupos de tratamiento.


Aún con estas apreciaciones, la RPc no puede considerarse como una variable que pueda predecir la mejora de SLP o SG, tal y como reconoce el Informe de Posicionamiento Terapéutico de la AEMPS.



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