Potencial de reposo, concentración electrolítica, fibras rápidas y lentas, fases del potencial de accióN, canales sarcolémicos e intracelulares introducción



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ELECTRO-FÁRMACO-FISIOPATOLOGÍA DE LOS CANALES IÓNICOS CARDÍACOS E IMPACTO SOBRE EL ELECTROCARDIOGRAMA

Dr. Andrés Ricardo Pérez Riera

Jefe del Sector de Electrovectocardiografía, Facultad de Medicina, Fundación ABC, Santo André – San Pablo – Brasil.

Palabras clave: Canales iónicos – canalopatías – electrocardiograma.

POTENCIAL DE REPOSO, CONCENTRACIÓN ELECTROLÍTICA, FIBRAS RÁPIDAS Y LENTAS, FASES DEL POTENCIAL DE ACCIÓN, CANALES SARCOLÉMICOS E INTRACELULARES

Introducción

Si colocamos ambos electrodos o derivaciones (A y B) desde el galvanómetro (dispositivo que registra la diferencia en el potencial eléctrico entre dos puntos) en el exterior (medio extracelular) de una célula cardíaca en reposo o polarizada, veríamos que la aguja del dispositivo no se mueve (indica cero), puesto que ambos electrodos están sensando el mismo medio (extracelular). Es decir, no hay diferencias en el potencial entre ambos extremos de los electrodos del galvanómetro. Figura 1.



Figure 1

Ilustración de potencial transmembrana en reposo o diastólico en una célula cardíaca y medición con galvanómetro

En reposo, el medio extracelular es predominantemente positivo en comparación con el medio intracelular como consecuencia del predominio de carga positiva (cationes) en el primero en comparación con el intracelular. ¿Cuál es la razón para que el medio extracelular sea predominantemente positivo en comparación con el intracelular? Respuesta: la razón yace en la mayor concentración de proteínas existentes en el medio intracelular en comparación con el extracelular. Las proteínas tienen una carga doble (positiva o negativa) y por esta razón se las llama anfóteras (anfótera es cualquier sustancia que se comporta como un ácido o como una base, dependiendo del agente reactivo presente. Si se encuentra en presencia de un ácido se comporta como base; en presencia de una base, se comporta como un ácido); por lo tanto, en el pH intracelular las cargas negativas están predominantemente disociadas; es decir, las proteínas se comportan como aniones (-) en el medio intracelular.



La Tabla 1 muestra las concentraciones normales de cationes y aniones en los medios extra e intracelulares. En esta tabla, se observa que el catión predominante dentro de la célula es K+ y en el medio extracelular, Na+.

Tabla 1

Concentración electrolítica normal en los medios extra e intracelulares

ELECTROLITO

EXTRACELULAR

INTRACELULAR

Extracelular/

intracelular

proporción E/I

Na+

135 a 145 mEq/L

10 mEq/L

14:1

K+

3.5 a 5.5 mEq/L

155 mEq/l

1: 30

Ca2+

2 mEq/L

10-4

Aunque la concentración de Ca2+ intracelular es 2 mM, la mayor parte está adosada o aislada en la mitocondria y el RS.

2 x 10-4 = 1.

Mg2+

2 mEq/L

15 mEq/L

0.1333

Cl-

95 a 110 mEq/L

20 a 30 mEq/L

4:1

CO3H+

27 mEq/L

8 mEq/L

3.3

Proteínas

2 mEq/L

90 mEq/l

0.022

Si colocamos los extremos de ambos electrodos (A y B) en el medio intracelular, la aguja del galvanómetro permanecerá en cero (Figura 2), porque ambos electrodos están en el mismo medio. Figura 2.

Figure 2

Ilustración del potencial transmembrana de reposo en las células cardíacas y medición con galvanómetro

Finalmente, si uno de los extremos se coloca dentro de la célula (electrodo B) y el otro en el medio extracelular (electrodo A), observamos que la aguja se mueve, indicando la diferencia en potenciales entre los medios extracelular (+) e intracelular (-), con un valor de ≈-90 mV, lo que indica la existencia de una diferencia en potenciales de -90 mV. Figura 3.



Figura 3

Ilustración del potencial transmembrana diastólico o de reposo en las células cardíacas y medición con galvanómetro

Este valor de -90 mV representa la diferencia en el Potencial Transmembrana Diastólico (PTD) o potencial de reposo; es decir, la diferencia en el potencial existente durante la diástole entre el medio extracelular con cargas predominantemente positivas (+) y el medio intracelular con cargas predominantemente negativas (-).



Considerando la imagen del perfil del potencial de acción (PA) de las células cardíacas o las fibras cardíacas, éstas se categorizan en rápidas y lentas:

  1. Células rápidas:

Presentes en las células automáticas de Purkinje y no automáticas del miocardio contráctil ventricular y auricular (células musculares ordinarias). En la Figura 4 se resumen las características del perfil del PA de las fibras rápidas y sus principales canales iónicos responsables.

Figura 4

Perfil del PA de las fibras rápidas y sus principales canales iónicos



  • Na+ rápido de entrada (en fase 0).

  • K+ precoz de entrada por el canal Ito en fase 1.

  • Ca2+ lento de entrada en fase 2.

  • K+ de entrada final con retardo en fase 3, constituido por dos o tres canales K+ lentos de salida con retardo: lento (Iks), rápido (Ikr) y ultra-rápido (Ikur). Los últimos se originan en el canal hKv1.5(1). Los canales Kv1.5 conducen la corriente ultra-rápida de retardo del canal K+ rectificador, Ikur. En humanos, los canales Kv1.5 se expresan profusamente (están presentes) en la aurícula, pero son escasos (o ausentes) en los ventrículos(2).

  • Finalmente, la bomba Na+/K+-ATPasa actúa en la fase 4. Esta bomba, con el consumo de energía, ubica los tres cationes Na+ en el medio extracelular, e introduce un ion K+. La bomba se inhibe con digital(3).

  • Corriente de marcapasos, If o funny: opera exclusivamente en la porción inicial de la fase 4 (actúa solamente en un rango potencial de -60/-70 mV a -40 mV) y contribuye 20% a determinar la frecuencia cardíaca (FC) de las células P del nódulo SA(4), al controlar la despolarización diastólica y la actividad espontánea de P, células de marcapasos. Los determinantes moleculares del canal If pertenecen a la familia de los canales activados en la hiperpolarización, conocidos como canales HCN, y constituidos pro 4 isoformas (HCN1, HCN2, HCN3, HCN4), con HCN2 (cromosoma 19p13.3) y HCN4, siendo los principales en el corazón (Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide-gated channels family (HCN)). En base a la secuencia de canales HCN, los mismos se clasifican como miembros de una superfamilia de canales K+ activados por voltaje (Kv) y CNG(5;6). Una investigación mostró que inhibir la corriente If puede usarse para disminuir la incidencia de coronariopatía en un subgrupo de pacientes con FC≥70 lpm(7;8). Las mutaciones en las isoformas HCN4 (cromosoma 15q24-125.3) y CNBD (S672R) se asocian con bradicardia hereditaria familiar, puesto que causan un efecto similar al estímulo parasimpático, al reducir la actividad del canal If(9). Hay micro-dominios de la membrana, ricos en colesterol y esfingolípidos en los cardiomiocitos, llamados caveolas. En la caveolina-3 (CAV3), se han localizado varios canales, como el tipo-L Ca2+, INa+ (Na(v)1.5), canal If de marcapasos (HCN4) o intercambiador de Na+/Ca2+ (NCX1) y otros. Las mutaciones en CAV3 pueden originar la variante 9 del síndrome de QT prolongado (LQT9) y otras arritmias heredadas. En patologías adquiridas que conducen a insuficiencia cardíaca congestiva, CAV3 puede verse afectado, originando arritmias(10). La corriente tipo-T Ca2+ rápida o canal tipo-T Ca2+, corriente transitoria de ICa-T o canal de conductancia pequeña o tiny, canal tipo-T de calcio dependiente de voltaje y canales de calcio (tipo-T) activados por bajo voltaje son responsables del ingreso de Ca2+ en la parte final de la fase 4 en el nódulo SA, en la región N del nódulo AV y en el sistema de His-Purkinje. El canal tipo rápido de Ca2+ es bloqueado de manera selectiva por el antagonista de Ca2+ mibefradil (componente sensible al mibefradil) y otras drogas como el bepridil, flunarizina y pimozida, que se unen con el canal receptor de manera dependiente de concentración, bloqueando así la entrada del catión Ca2+. El mibefradil disminuye la FC, sin afectar la contractilidad(11). La gran eficacia del bepridil para terminar con la fibrilación o el aleteo auricular se debe en parte al bloqueo de este canal Ca2+ tipo rápido(12). ICa-T no es sensible a la dihidropiridina. El ICa-T aumenta su función con noradrenalina, el agonista alfa adrenérgico fenilefrina, la proporción de ATP extracelular y endotelina-1 (ET-1).

  1. Células lentas:

Se ubican dentro de los límites del nódulo SA de Keith y Flack, nódulo aurículoventricular y en los anillos mitro-tricuspídeos. Se caracterizan por presentar un potencial de reposo no tan negativo (≈-55 mV), una fase 0 no tan ancha, dependiente de Ca2+- lento, y con entrada final adicional de Na+ a través del canal independiente de voltaje, llamada INa+B y ausencia de fases 2 y 3 identificables.

La Figura 5 muestra el perfil típico de una fibra lenta, con los principales canales que operan allí.



Figura 5

Perfil del PA de fibra lenta y principales canales iónicos

Las diferencias principales entre las fibras lentas y rápidas se resumen en la Tabla 2. Las fibras rápidas son células de Purkinje y células musculares de las aurículas y ventrículos, y las fibras lentas están constituidas por células P del nódulo SA, células nodales, aurículoventriculares o del nódulo AV, y anillos mitro-tricuspídeos.



Tabla 2

Principales diferencias entre fibras lentas y rápidas




FIBRAS RÁPIDAS

FIBRAS LENTAS

Ubicación:

Músculo auricular y ventricular, vías preferenciales internodales (de Bachmann, Wenckebach y Thorel), sistema His -Purkinje.

Nódulo SA, nódulo AV, y anillos mitro-tricuspídeos.

Cinética:

Rápida: activación e inactivación <1 ms.

<5 ms e inactivación entre 3 -80 ms.

Potencial diastólico de reposo:

-90 a -80 mV.

-60 mV

Potencial de activación o umbral

-70 a -55 mV.

-55 a -30 mV.

Amplitud del PA en mV:

100 a 130 mV.

A 35 a 70 mV.

Activación en ms:

<1 ms.

<5 ms.

Inactivación en ms:

<1 ms

3-80 ms.

Bloqueadores de fase 0:

Tetrodotoxina (TTX)

Agentes antiarrítmicos clase I: IA, IB y IC.



Antagonistas de Ca2+, algunos cationes divalentes como cadmio (Cd), manganeso (Mn), cobalto (Co) y níquel (Ni).

Tipo de respuesta a estímulo:

Tipo todo o nada (all-or-nothing).

Dependiente de la intensidad del estímulo aplicado.

Dromotropismo:

0.3 a 3 o 5 M/s (metros por segundo)

0.01 a 0.10 M/s.

Overshoot:

+20 mV.

Puede estar ausente o hasta +15 mV.

Nódulo SA:

Ausente.

Presente.

Miocardio auricular

Presente.

Ausente.

Vías interauriculares preferenciales:

Presente.

Ausente.

Nódulo AV:

Ausente.

Presente.

Sistema His Purkinje:

Presente.

Ausente.

Influencia por agentes beta-adrenérgicos:

Nula.

Significativa.

Influencia por agentes muscarínicos colinérgicos:

Nula.

Disminuye en las aurículas y los ventrículos.

En el PA de las fibras rápidas podemos diferenciar cinco fases sucesivas y bien definidas, llamadas 0, 1, 2, 3 y 4.

Fase 0 (cero), rápida o despolarización ascendente

Corresponde a una entrada rápida del catión de sodio (Na+). Esta fase es concomitante en el ECG de superficie para las aurículas, con despolarización auricular (onda P) y para los ventrículos, con despolarización ventricular (complejo QRS).

La Figura 6 muestra entrada del catión de Na+ durante fase 0 en una fibra rápida. Cuando el canal se abre, Na+ ingresa repentinamente en el medio intracelular, cuando alcanza el potencial umbral (PU), revirtiendo el potencial de la célula. De este modo, la amplitud de fase 0 se extiende desde ≈-90 mV a +30 mV (120 mV).

Figura 6

Imagen de Na+ de entrada en fase 0 en células rápidas y reversión del PA

En las fibras rápidas, el potencial diastólico de reposo transmembrana se encuentra entre ≈-90 y -80 mV y potencial de activación o umbral (PU) entre -70 mV y -55 mV.

La fase 0 en las fibras rápidas es muy amplia y rápida, puesto que se extiende ≈ desde -90 mV a +30 mV (amplitud mediana de 120 mV) y con tiempo de activación e inactivación <1 ms.

Cuánto mayor es la amplitud de fase 0, mayor será la velocidad de conducción o dromotropismo de la fibra (directamente proporcional).

La porción de la fase 0 que se extiende desde el potencial de reposo hasta el potencial umbral (PU) se llama “base” o fase 0 y ocurre lentamente; la porción que se extiende desde el PU hasta el potencial 0 ocurre a una velocidad mayor de Na+ de entrada, y se lo conoce como Vmax. Finalmente, la porción de fase 0 que se extiende desde el potencial 0 hasta el ápice de reversión (≈+30 mV) se denomina overshoot o crista de Livaud.

La respuesta de la fibra rápida es del tipo todo o nada, lo que significa que cuando el estímulo alcanza el PU, ocurre una apertura repentina del canal de Na+, con influjo rápido de cationes “llamados” desde el interior de las células por un gradiente eléctrico y osmótico doble.



  1. Eléctrico: porque al ser positivo (catión), busca el medio intracelular opuesto (negativo).

  2. Osmótico: porque hay una mayor concentración de Na+ en el medio extracelular (142 mEq/L) que en el intracelular (10 mEq/L); proporción extracelular/intracelular = 14.1(13).

La fase 0 rápida puede bloquearse por agentes antiarrítmicos clase I (IA, IB y IC) y por una toxina llamada Tetrodotoxina o TTX (anhidrotetrodotoxina 4-epitetrodotoxina, ácido tetrodónico) hallada en varias especies de peces, como el pez globo, el puercoespín de mar, el pez luna y el pez ballesta. Esta toxina bloquea los canales rápidos de Na+ de las células contráctiles de los cardiomiocitos (células musculares ordinarias) al inhibir la contracción. De este modo, las personas envenenadas con TTX pueden sufrir parálisis muscular cardíaca sin afectar el PA de las fibras lentas. Este mecanismo fue descubierto por el investigador japonés Toshio Narahashi, mientras trabajaba en la Duke University a principios de la década del 60. Actualmente la TTX es producida por ciertas bacterias, como las pseudoalteromonas tetraodonis y otras.

Loas agentes antiarrítmicos de clase I bloquean los canales de Na+ de los canales rápidos(14).

Los agentes antiarrítmicos de clase I fueron clasificads en tres categorías por Vaughan-Williams, más tarde modificadas por Harrison, dependiendo de la afinidad de la droga con el canal de Na+ (15,16).

Clase IA: Tienen unión intermedia y liberan cinética por el canal de Na+. Reducen la Vmax moderadamente y extienden el PA. Sus representantes principales son: quinidina, procainamida, disopiramida y ajmalina. Además tienen un efecto anticolinérgico significativo. Las drogas Clase IA que bloquean tanto el canal rápido de Na+ y el canal Ito, como la quinidina y la disopiramida pueden normalizar el supradesnivel del punto J y del segmento ST en las precordiales derechas en el Síndrome de Brugada. Por el contrario, estas drogas de la misma clase IA, como la ajmalina y la procainamida que actúan exclusivamente sobre el canal rápido de Na+ sin afectar el canal de Ito, aumentan la elevación del punto J y el segmento ST y pueden desencadenar taquiarritmias fatales en el síndrome de Brugada(17). Por otro lado, la quinidina es muy eficiente para evitar la inducción de fibrilación ventricular, sostenida durante el estudio electrofisiológico en pacientes con fibrilación ventricular idiopática y síndrome de Brugada. Esta eficacia se mantiene a largo plazo; en consecuencia, la terapia con quinidina guiada por el estudio electrofisiológico representa una alternativa valiosa al cardiodesfibrilador en esta población(18).

Clase IB: Tienen una cinética de unión y liberación rápida con el canal Na+, de manera que no afectan la duración de QRS y el intervalo JT (desde el punto J hasta el final de la onda T). Reducen Vmax levemente. No modifican o acortan el PA. Las drogas representativas son: mexiletina, tocainida, lidocaína, ampliamente usados para el tratamiento agudo de taquiarritmias ventriculares(19).

Clase IC: Tienen una cinética lenta de unión con el canal Na+. Reducen significativamente Vmax, y en consecuencia la velocidad de conducción: efecto dromotrópico negativo más intenso y sin efecto o disminución de la duración del PA (en el último aspecto, completamente diferente de la clase IA). Como consecuencia de esta cinética lenta, la duración del complejo QRS y el intervalo JT aumenta. Pueden extender la refractariedad mínimamente. Las drogas representativas son la propafenona, flecainida, encainida, moricizina y lorcainida. La propafenona es la única del grupo con un efecto adicional 2 bloqueante, que compensa la taquicardia por efecto IC.

La secuencia de las figuras 7, 8, 9 y 10 muestra las principales características del canal Na+ en la fase 0 en el sarcolema de los cardiomiocitos y la estructura del canal de Na+ con las subunidades  y .



Conceptos sobre la estructura del canal de Na+

El canal de Na+ esa una estructura proteica, constituida por cuatro módulos que rodean un poro central. Tiene una unidad principal, llamada subunidad  y otras dos auxiliares que la rodean, 1 y 2. El canal de Na+ determina la velocidad de conducción del estímulo por la amplitud de su fase 0. La Figura 7 muestra la estructura tetramodular de la subunidad  del canal de Na+(20,21).



Figura 7

Estructura del canal de Na+ con sus cuatro módulos



1) Subunidad principal: constituida por cuatro módulos o dominios (I, II, III y IV), distribuidos en un círculo que rodea un poro central, determinando las propiedades de conductancia, impedancia y translocación del catión de Na+. Cada uno de estos dominios contiene 6 regiones de membrana llamadas S1 a S6. La región S4 actúa como un sensor de voltaje. La región entre S5 y S6 en el dominio IV puede bloquear el poro del canal estableciendo un bucle llamado P, que es el más externo. Ésta es la región más estrecha del poro, y es responsable de la selectividad iónica. La porción interna del poro está formada por una combinación de las regiones S5 y S6 de los 4 dominios. La región entre los dominios III y IV conecta el canal luego de períodos prolongados de activación e inactivación.

La principal subunidad  es afectada por agentes antiarrítmicos de clase I.

La Figura 8 muestra un diagrama de la subunidad del canal de Na+ sensible al voltaje, indicando los puntos de glicosilación, fosforilación, selectividad iónica y sensores de voltaje de cargas positivas en la región S4.

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