Receptores acoplados a proteínas g (efector: adenilil ciclasa)



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Receptores acoplados a proteínas G (efector: adenilil ciclasa).
Muchas de las hormonas que circulan en el cuerpo son de naturaleza hidrosoluble (catecolaminas y péptidos), lo que hace necesario la utilización de mecanismos alternos para la producción de las distintas reacciones que las hormonas hidrosolubles llevan a cabo. La razón de esto es su naturaleza que no les permite difundirse a través de la bicapa lipídica que forma la membrana celular como lo hacen, fácilmente, las hormonas liposolubles.
Los receptores acoplados a proteínas G conforman la familia más grande de receptores de superficie celular. Constan de 7 dominios que se encuentran inmersos en la membrana celular debido a su carácter hidrófobo; el residuo amino terminal, en el medio extracelular; y el residuo carboxilo terminal, en el medio intracelular.
La hormona se une mediante interacciones no covalentes con el receptor acoplado a proteína G (puentes de hidrógeno, puente salino, fuerzas de Van der Waals e interacción hidrófobica). Dicha unión lleva como consecuencia un cambio conformacional de algunos de los 7 dominios transmembranales del receptor acoplado a la proteína G. Cuando esto sucede, entra en juego la proteína G -un heterodímero conformado por las subunidades alfa, beta y gamma, donde las subunidades beta y gamma cumplen función de anclaje por medio de grupos prenilados, actuando casi como un heterotrímero; y la subunidad alfa cumple con la función de unión a un receptor-.
Con el cambio conformacional de los dominios transmembranales del receptor acoplado a proteína G, ocurre un intercambio entre GDP (guanosín difosfato), que posee la subunidad alfa, y GTP (guanosín trifosfato), lo que da como resultado que el complejo beta-gamma se disocie de la subunidad alfa -que ahora contiene un GTP y se unirá a un efector, los cuales son muy diversos, (por ejemplo: adenilil ciclasa, canales de Ca+2, canales de Na+, canales de Cl, canales de K+, fosfolipasa C-beta, cGMP fosfodiesterasa, etc). Los productos que resultan de la acción de estos efectores son los conocidos segundos mensajeros.
La unión de subunidad alfa-GTP a una liasa -llamada adenilil ciclasa-, cataliza la conversión de ATP en cAMP (AMP cíclico, el segundo mensajero); éste se une a una molécula heterotetramérica, que consta de dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras. Esta molécula se llama: proteína quinasa A (PKA).
El cAMP se une a las dos subunidades reguladoras, por lo que el tetrámero se disocia, dejando así las subunidades catalíticas libres para que lleven a cabo sus reacciones de fosforilación. Es importante decir que son 4 los cAMP necesarios para la disociación del tetrámero (2 para cada subunidad reguladora).
Las proteínas fosforiladas tienen efectos fisiológicos diversos como: esteroidogénesis; secreción; transporte de iones; metabolismo de triacilgliceroles y carbohidratos; inducción de enzimas; regulación de genes; transmisión sináptica; crecimiento y replicación celular; entre muchos otros.

Hay que tener presente que, después de esta cascada de reacciones, estos procesos deben regularse apropiadamente para mantener la homeostasis del organismo. Las fosofodiesterasas, fosfoproteínas fosfatasas y las proteínas G inhibitorias son los principales sistemas de regulación de la acción del segundo mensajero cAMP.


Estos mecanismos serán explicados brevemente:

  • Las fosfodiesterasas catalizan la hidrólisis de cAMP hacia 5´-AMP, bajando así las concentraciones de cAMP.

  • Las fosfoproteínas fosfatasas, actúan desfosforilando las proteínas que previamente fueron fosforiladas por la subunidad catalítica de la PKA, así estas proteínas quedan fisiológicamente desactivadas.

  • Las proteínas G inhibitorias que siguen el mismo mecanismo que las proteínas G estimulantes (la mencionada arriba unida a el receptor de la hormona, solo que la unión de la subunidad alfa-GTP al efector, frena la acción catalítica del efector).

En estos principios estimulantes e inhibitorios de los receptores acoplados a proteínas G, se basan muchos de los mecanismos de acción de diversos fármacos, además de diversas toxinas que causan patologías como el cólera, tosferina y difteria.


Referencias:

  1. Murray, Robert K. et al. Bioquímica Ilustrada De Harper. 29th ed. México: McGraw-Hill, 2013.

  2. Karp, Gerald. Biologia Celular Y Molecular. 7th ed. Mexico: McGraw-Hill, 2014.


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