Universidad de Costa Rica Posgrado en Medicina Materno fetal



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Universidad de Costa Rica

Posgrado en Medicina Materno fetal

CCSS-CENDEISSS


Enfermedad Hemolítica Fetal y del Recién Nacido

Médico Residente

Dr. Alexánder Bullio Guillén



Mayo 2012




INDICE

Universidad de Costa Rica 1

Posgrado en Medicina Materno fetal 1

CCSS-CENDEISSS 1

Médico Residente 1

Dr. Alexánder Bullio Guillén 1

Mayo 2012 1



Introducción……………………………………………………………………………….………………………………………. 2

Epidemiología………………..…………………………………………………………………………………….…….. 2

Genética………………………..…………………………………………………………………………………….…….. 3

Fisiopatología…………………………………………………………………………………………………………………….. 3

Prevención de la EHFRN……………………………………………………………………………………………………… 5

Aplicación de RhIG antenatal………………………………………………………………………………………. 5

Aplicación de RhIG postnatal………………………………………………………………………………………. 6

Métodos Diagnósticos………………………………………………………………………………………………………… 6

Determinación de Anticuerpos Maternos…………………………………………………………………… 7

Determinación del Genotipo Fetal………………………………………………………….…………………… 7

Precauciones al determinar el genotipo fetal mediante amniocentesis……………………… 8

Amniocentesis para ΔOD450………………………………………………………………………………………… 8

Pico de velocidad en el flujo de la Arteria Cerebral Media…………………………………………… 9

Cordocentesis para determinar hematocrito fetal………………………………………………………. 10

Tratamiento………………………………………………………………………………………………………………………… 11

Transfusión Fetal Intrauterina…………………………………………………………………………………….. 12

Resultados Postratamiento………………….……………………………………………………………………… 12

Referencias…………………………………………………………………………………………………………………………. 13

Anexos………………………………………………………………………………………………………………………………… 14

INTRODUCCIÓN
Previo al desarrollo de la globulina inmune anti-D, aproximadamente 16% de las mujeres RhD(-) sufrían aloinmunización posterior a dos embarazos con productos RhD(+). Este porcentaje cayó al 2% con la administración rutinaria de una dosis única de RhIG postparto y se redujo aún más -hasta 0,1%- cuando se incluyó en el control rutinario prenatal de estas pacientes la aplicación de RhIG a las 28 semanas. A pesar de esto, los casos de aloinmunización RhD no han desaparecido del todo y siguen presentándose casos de enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido en todo el mundo.

El presente escrito pretende hacer una exploración del tema, a fin de revisar las estrategias de diagnóstico y manejo que tenemos disponibles a nivel local, con el objetivo de lograr uniformidad en el manejo de las pacientes con incompatibilidad RhD para prevenir el desarrollo de aloinmunización, y dar un adecuado manejo a los casos que aún se presenten. Lamentablemente, no existe actualmente profilaxis contra aloinmunización por otros antígenos eritrocitarios, y las normas respecto a su manejo están basadas por lo general en la experiencia documentada en casos aislados.



Epidemiología

La utilización rutinaria de globulina inmune anti-D (RhIG) postparto –aprobada en 1968- y antenatal –aprobada en 1970- ha resultado en una marcada reducción en la incidencia de aloinmunización ocasionada por anticuerpos RhD, pasando de 43.3/1000 nacimientos en 1967 a 2.6/1000 nacimientos en 1993.

Esta disminución real en los casos de aloinmunización RhD ha permitido un aumento proporcional de los casos de aloinmunización ocasionados por anticuerpos dirigidos contra otros antígenos localizados sobre la superficie eritrocitaria. Así, se han descrito más de 50 de estos antígenos y los que ocasionan más casos de aloinmunización actualmente son RhD (85%), Kell (10%), Rhc (3,5%).

Se cree que la alteración que ocasiona el RhD- probablemente surgió en España y se propagó con la colonización española entre los siglos 15-16. Esto se ve evidenciado en las diferentes prevalencias encontradas según localización geográfica



  • Tribu Basca (España): 30%

  • Blancos descendientes de Europeos: 15%

  • Afroamericanos, mexicanos y centroamericanos: 8%

  • Poblaciones nativas (esquimales nativos americanos, chinos y japoneses): 1%

En términos generales el 85% de la población es RhD(+), siendo 60% heterocigotos para el gen RhD y 40% homocigotos. Se produce incompatibilidad RhD en aproximadamente 12% de los embarazos, y con el tratamiento adecuado se producirá aloinmunización en aproximadamente 0,26% de los embarazos de madre RhD(+) con productos RhD(-).

En los casos no tratados, aproximadamente 66% de las aloinmunizaciones se producirán antenatalmente debido a hemorragias fetomaternas considerables (ver más adelante), con un 13% ocasionados por la falta de profilaxis postnatal con RhIG.



Genética

El locus para el antígeno Rh se localiza en el brazo corto del cromosoma 1 (1p34) y consta de 2 genes: RhD y RhCE, los cuales constan de 10 exones cada uno con un 96% de homogeneidad entre ambos. Se cree que los dos proceden de un antepasado común que sufrió duplicación.

Dichos genes codifican para 3 grupos antigénicos mayores: D, C/c, E/e (nunca se ha documentado la presencia de un antígeno d) y la producción de diferentes proteínas -C/c- y -E/e- surge a consecuencia del splicing alternativo (mecanismo que permite obtener varias proteínas a partir de un mismo gen y que sucede por diferencias en la eliminación de intrones al pasar de pre-ANRm a ARN-m maduro). Así, la diferencia entre C y c, y entre E y e, consta únicamente en la sustitución de una base nitrogenada por otra con la consiguiente producción de un único aminoácido distinto entre ellos.

Una situación interesante es la existencia de un Pseudogen RhD -presente en 69% de negros sudafricanos y 24% de afroamericanos- los cuales tienen el gen completo en su ADN, pero poseen en su estructura un codón de terminación que impide la síntesis de la proteína RhD sobre el eritrocito. Así, el genotipo de estas personas es RhD(+) pero su fenotipo (serología) es RhD-. Esto es importante en el protocolo diagnóstico en estos casos como veremos más adelante, y debe ser tomado en cuenta sobre todo cuando la madre RhD(-) es de raza negra.



FISIOPATOLOGÍA
Está bien documentado que la interfase materno-fetal no constituye una barrera absoluta ante el intercambio de células entre la madre y el hijo. Aproximadamente 0,1mL de glóbulos rojos viajan en forma usual desde la circulación fetal a la materna en los embarazos normales y se ha demostrado que volúmenes tan pequeños como 0.01-0.03mL de sangre son suficientes para inducir una respuesta inmune –aloinmunización- en algunas pacientes. Sin embargo, aunque dicha carga antigénica usual suele ser insuficiente para estimular una respuesta inmune en la madre, una hemorragia fetomaterna (HFM) mayor puede estimularla.

En esos casos, los eritrocitos RhD(+) que logran pasar a la circulación materna son reconocidos por los linfocitos B maternos, los cuales inician una producción lenta de anticuerpos IgM con una respuesta posterior predominante de anticuerpos IgG. La lentitud de esta respuesta inicial es la que usualmente evita que haya afectación significativa en el primer embarazo afectado en el caso de que la HFM haya ocurrido en forma antenatal; sin embargo, la mayoría de las HFM causales de aloinmunización RhD ocurren durante el nacimiento y alumbramiento, por lo cual es frecuente que la respuesta inmunológica materna suceda en el periodo postnatal y no haya afectación del primer producto RhD(+).

Luego, ante la ocurrencia de un próximo embarazo con producto RhD(+), las células plasmáticas maternas inician una producción de anticuerpos IgG mucho más significativa, los cuales atraviesan la placenta hacia el feto acoplándose a los antígenos eritrocitarios los cuales son secuestrados en el bazo fetal donde son destruidos produciendo anemia fetal, y en los casos graves sin tratamiento, la posibilidad de desarrollar ictericia fetal, hidrops, fallo cardiaco y muerte.

El principal determinante de la severidad de la anemia es la concentración de anticuerpos contra el antígeno RhD. Cuando el déficit de hemoglobina es mayor a 2g/dL la médula ósea fetal aumenta la producción de reticulocitos en forma compensatoria, y cuando dicho déficit es mayor a 7g/dL el hígado fetal inicia la producción de eritroblastos –de ahí el término eritroblastosis fetal- lo cual demuestra la existencia de sitios periféricos de eritropoyesis compensatoria, que también incluyen al bazo fetal con lo cual es común que haya hepato y esplenomegalia en los casos severos. Así mismo con niveles de déficit mayores 7g/dL diversos mecanismos propuestos conllevan al desarrollo de Hidrops fetal y acidosis fetal(figura 1).





Figura 1. Esquema de la Fisiopatología en la afección perinatal

Un dato interesante es que la incompatibilidad ABO entre la madre y el feto puede proveer alguna protección parcial contra la aloinmunización RhD. Así, si el feto es del grupo A, B o AB, y si la madre no posee dichos antígenos en sus eritrocitos, la respuesta inmunológica materna puede producir destrucción de los glóbulos rojos fetales al ingresar a la circulación materna, incluso antes de que se produzca una respuesta de aloinmunización contra el antígeno RhD.

Además, el sexo fetal también puede ser un factor que provea alguna protección, ya que se ha visto que los fetos masculinos sufren una mayor afectación en los casos de aloinmunización RhD en comparación con los fetos femeninos (mayor riesgo de hidrops fetal -13x- y de muerte perinatal -3,4x-), posiblemente debido a la regulación hormonal hepática que determina la depuración de los niveles de bilirrubina.

En cuanto a la fisiopatología de la aloinmunización por otros antígenos eritrocitarios pueden existir elementos extra a considerar. Así por ejemplo, la anemia producto de la aloinmunización contra el antígeno Kell (K1) es secundaria no sólo a la destrucción periférica en el bazo fetal, sino que también es secundaria a una supresión eritropoyética evidenciada por conteos menores de reticulocitos y eritroblastos como respuesta en dichos fetos.



PREVENCIÓN DE LA EHFRN
A fin de disminuir la incidencia de aloinmunización RhD y sus posibles complicaciones perinatales, deben solicitarse estudios para determinación de grupo sanguíneo y Rh a toda embarazada en la primera consulta prenatal. Además, debe solicitarse Coombs indirecto si la paciente es RhD(-) a fin de determinar la presencia de una respuesta inmunológica ya establecida, y en dichos casos debe intentar documentarse el RhD paterno y su genotipo (como se verá más adelante).

Aplicación de RhIG antenatal

Si no hay datos de aloinmunización previa, debe aplicarse 300µg de RhIG a las 28 semanas en forma rutinaria a toda paciente RhD(-), o bien, posterior a algún evento o situación que favorezca la hemorragia feto materna como las siguientes:



  • Aborto espontáneo o inducido

  • Embarazo ectópico

  • Reducción multifetal

  • Amniocentesis, MVC, cordocentesis

  • Óbito fetal

  • Amenaza de aborto con sangrado significativo

  • Trauma abdominal directo

  • Hemorragia en 2do o 3er trimestre

  • Versión Cefálica Externa

  • Embarazo molar

La aplicación de RhIG permite disminuir la incidencia de aloinmunización RhD en mujeres RhD(-) posterior a dos embarazos con productos RhD(+), pasando de 16% sin ninguna profilaxis, a 2% con la administración rutinaria postnatal de una dosis única de RhIG y llegando hasta 0,1% cuando se aplica también la dosis antenatal rutinaria a las 28 semanas.

Debe tomarse en cuenta que hasta 15-20% de las pacientes tendrán Coombs+ en niveles bajos (2 o 4) a su ingreso hospitalario en labor de parto por motivo de la profilaxis, sin que esto indique inmunización presente. Si el Coombs persiste positivo más de 6 meses posteriores a la aplicación de RhIG deberá considerarse la paciente como inmunizada.

En los casos donde se sospeche hemorragia fetomaterna persistente (por ejemplo desprendimiento crónico de placenta o placenta previa con sangrado intermitente) la paciente en teoría tendría un riesgo continuo de inmunizarse contra el antígeno RhD. En estos casos, el ACOG recomienda valorar a la paciente con Coombs indirecto cada 3 semanas (vida media del RhIG). Si persiste con valores positivos bajos (2 o 4) se deben continuar dichas cuantificaciones cada 3 semanas; pero si el Coombs indirecto es negativo se debe aplicar una dosis de refuerzo de RhIG. En aquellos casos donde el Coombs indirecto sea positivo en niveles superiores a 8, se considerará la paciente como inmunizada y deberá iniciarse su manejo según el protocolo recomendado (ver más adelante).

Aplicación de RhIG postnatal

En las primeras 72h postparto, debe aplicarse otra dosis de 300µg de RhIG a las pacientes RhD(-) cuyos productos sean RhD(+). Si esta dosis no fue aplicada por error, existe evidencia de alguna protección si se vacuna incluso a los 13 días postparto o incluso hasta los 28 días, lo cual no debe considerarse nunca como una opción a la aplicación rutinaria en las primeras 72 horas.

La dosis de 300µg de RhIG logra proteger contra una HFM de 30mL de sangre total (15mL de glóbulos rojos); sin embargo, se ha determinado que hasta en 1/1000 partos se presenta una HFM mayor, siendo factores de riesgo para esto lo siguiente: óbito fetal, trauma abdominal directo significativo, hemorragia antenatal en embarazos de más de 20 semanas de edad gestacional y en los casos de parto por cesárea. En estos casos, deberían realizarse estudios para descartar la posibilidad de una hemorragia fetomaterna mayor, mediante la aplicación del test de Roseta, y la reacción de Kleihauer-Betke (ninguno de ellos disponible a nivel de la Caja Costarricense de Seguro Social).

Debe destacarse aquí, que en más del 50% de los casos no se logra determinar la posibilidad de una HFM mayor tan sólo basándose en los factores de riesgo citados; por lo tanto, las normas internacionales indican que todas las pacientes en postparto deberían ser valoradas por la posibilidad de una HFM mayor mediante la aplicación del test de Roseta y la reacción de Kleihauer-Betke, a fin de determinar la dosis adecuada de profilaxis con RhIG (figura 2).





Figura 2. Estimación de la dosis adecuada de RhIG en casos de HFM mayor

No se deben aplicar más de 5 viales por vía intramuscular en un periodo menor a 24h. En caso de requerirlo, se deben utilizar preparados de RhIG intravenosos (no disponibles en la CCSS) los cuales se pueden administrar a una dosis de 2 viales cada 8 horas hasta completar la dosis total.



MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
Los métodos diagnósticos iniciales van dirigidos a establecer la presencia y los niveles de anticuerpos maternos, así como a determinar el genotipo fetal para verificar si hay riesgo de aloinmunización. En los casos de aloinmunización establecida, los métodos diagnósticos van dirigidos a documentar el grado de afectación fetal con el objetivo de iniciar el tratamiento en el momento más oportuno, para así evitar las complicaciones perinatales o disminuir la intensidad de las mismas.

Determinación de Anticuerpos Maternos

El Coombs indirecto mide la respuesta IgG materna por lo que sirve para determinar el grado de aloinmunización, y por definición, un título de 8 es equivalente a una dilución de 1:8. Dichas determinaciones deben realizarse cada 4 semanas hasta las 24 semanas y a partir de ahí bisemanalmente.

El valor crítico del Coombs indirecto es aquél en el cual existe mayor riesgo de hidrops fetal (usualmente entre 8-32 según institución); en nuestro hospital se toma como valor crítico un título de 8 ya que los valores ≤4 raramente se asocian a enfermedad hemolítica fetal y en el recién nacido.

Así, con valores iguales o superiores a 8 deberá considerarse a la paciente aloinmunizada y con riesgo de afectación fetal, por lo que deberá procederse con los demás estudios para determinar la existencia de afectación en el feto.



Determinación del Genotipo Fetal

Al ser la madre RhD(-) debe determinarse el genotipo fetal (mediante técnicas invasivas o no invasivas) a fin de valorar la posibilidad de que se desarrolle aloinmunización en dicho embarazo. Debido a que el padre sería el origen de un potencial producto RhD(+), debe documentarse el serotipo RhD paterno y en caso de ser este positivo, debe determinarse si el padre es homocigoto o heterocigoto para dicho gen.

En caso de una paternidad comprobada RhD(+) homocigoto todos sus hijos serán RhD(+), en tanto que si el padre es RhD(+) heterocigoto, sólo el 50% de sus hijos serán RhD(+) mientras que el otro 50% serán RhD(-) por lo que no requerirán de mayor seguimiento.

Anteriormente se utilizaban tablas estadísticas de frecuencia a fin de establecer la probabilidad de heterogocidad paterna. Dichas probabilidades requerían de análisis serológico del padre para documentar la presencia de los antígenos D, C/c, E/e, y con base a las mismas, a sus características étnicas y al antecedente de productos RhD(+) se establecía la probabilidad de que el padre fuera o no heterocigoto. Dicho abordaje ha caído en desuso ya que sólo indica probabilidad y no certeza, y debido al desarrollo de métodos confiables y directos para llevar a cabo dicho análisis.



PCR para el Gen RhD: Método no invasivo. Mediante replicación de cadenas de polimeraza (PCR) a partir de una muestra de sangre del padre, se logra determinar su estado homo- o heterocigoto. También permite detectar la presencia de un pseudogen RhD en la sangre materna.

Amniocentesis para determinación de genotipo fetal: Se realiza PCR al ADN de células fetales obtenidas mediante amniocentesis. Permite determinar el genotipo RhD(+) –hetero u homocigoto- o RhD(-) fetal.

Cuando indica que el producto es RhD(-) pero el padre es desconocido o ausente y por lo tanto no se puede verificar, un resultado RhD(-) debe cuestionarse siempre, ya que se producen alrededor de 1,5% de resultados falsos negativos debido a reordenamientos paternos del locus para el gen RhD (ver adelante).



Cordocentesis: Se analiza directamente la sangre fetal para establecer el fenotipo fetal (presencia del antígeno RhD sobre sus glóbulos rojos). Al ser un método invasivo con mayores riesgos en comparación a la amniocentesis (pérdida fetal entre 1-2% vrs 0,5% con la amniocentesis y un 50% de probabilidad de empeorar el grado de aloinmunización al producir una HFM mayor) su uso se limita para los casos donde se sospecha anemia severa fetal (p.ej con velocidad en ACM > 1.5 MoM, o niveles elevados de ΔOD450).

ADN fetal libre circulante: Método no invasivo usado en Europa y más recientemente en los Estados Unidos. Se determina mediante PCR la presencia de ADN fetal libre en la sangre materna con lo cual se puede analizar directamente el genotipo fetal con una sensibilidad de 95-97%.

El ADN fetal está presente en la madre desde el día 38 de la gestación y es producto de apoptosis de células del trofoblasto. En el embarazo a término llega a constituir hasta un 6% del ADN total libre en la madre, y al tener una vida media de tan solo algunos minutos no existe riesgo de contaminación con ADN fetal de embarazos previos.



Precauciones al determinar el genotipo fetal mediante amniocentesis

El análisis de PCR de células fetales obtenidas mediante amniocentesis está sujeto a falsos negativos y falsos positivos debido a reordenamientos del gen RhD y a la presencia del pseudogen RhD. En el anexo 1, se presenta el esquema diagnóstico a seguir para descartar la posibilidad de estos resultados equivocados.



Falsos negativos: (1.5% de análisis). Se refiere a la presencia de un genotipo fetal RhD(-) cuando en realidad su fenotipo es RhD(+). La causa más común es que se trate de reordenamiento paterno del locus para el gen RhD (presentes en 2% de la población). Con dichos reordenamientos el gen no es captado mediante el análisis de PCR; sin embargo, es un gen funcional que si permite la síntesis del antígeno RhD. Así, si dicho gen es heredado al hijo, la PCR en la amniocentesis será RhD(-) cuando en realidad el fenotipo es RhD(+).

Falsos positivos: Se refiere a la presencia de un genotipo fetal RhD(+) cuando en realidad su fenotipo es RhD(-). La causa más común es la presencia de un pseudogen materno (69% de negros sudafricanos y 24% de afroamericanos) el cual posee en su estructura un codón de terminación que impide la síntesis de la proteína RhD sobre el eritrocito. En este caso, la PCR si determina la presencia del gen RhD cuando en realidad este está imposibilitado para la síntesis del antígeno RhD. Así, si dicho gen es heredado al hijo, la PCR en la amniocentesis será RhD(+) cuando en realidad el fenotipo del feto será RhD(-).

Así, para tratar de evitar la posibilidad de falsos negativos o falsos positivos, la muestra de amniocentesis enviada para PCR siempre debe ir acompañada por una muestras de sangre provenientes de ambos padres. En el caso de un resultado RhD(-) en que el padre sea desconocido o no esté disponible para dar una muestra sanguínea se puede repetir la titulación del Coombs en 4-6 semanas posterior a la amniocentesis. De encontrarse una elevación en la titulación 4 veces mayor (por ejemplo de 4 a 16) se determinaría que el feto en realidad es RhD(+), mientras que elevaciones de menor cuantía no ameritan mayor escrutinio.



Amniocentesis para ΔOD450

En 1961, Liley introdujo la ΔOD450 como estrategia para la cuantificación indirecta de los niveles de bilirrubina en líquido amniótico, representando así un indicador indirecto del grado de hemólisis fetal. En la “Curva de Liley” (figura 3a) se establecían 3 zonas de riesgo utilizadas para la toma de decisiones; sin embargo, tomaba en cuenta sólo embarazos entre las 27 y 42 semanas, por lo que su uso en embarazos de menor edad gestacional no estaba claro. De hecho, cuando se trató de extrapolar dichos resultados a embarazos de menos de 27 semanas, se determinó que tenía fallas muy significativas a la hora de detectar los fetos con anemia severa en ese rango de edad. Por esto, desde entonces se utilizó la cordocentesis para el estudio de los fetos de menos de 27 semanas.

Posteriormente en 1993, Queenan presentó otro esquema de manejo que involucraba embarazos desde las 14 semanas de edad gestacional, el cual demostró tener mayor sensibilidad y especificidad que la curva de Liley, y ofrecía la posibilidad de utilizarlo en embarazos de menos de 27 semanas (figura 3b).



Figura 3. A. Curva de Liley. B. Curva de Queenan

Cuando se utiliza la amniocentesis para monitorizar el grado de afectación fetal, se deben programar procedimientos seriados cada 10-14 días iniciando a las 24 semanas hasta aproximadamente las 35 semanas de edad gestacional, fecha en la cual se debe de ir determinando el momento más adecuado para la finalización del embarazo tomando en cuenta los valores de ΔOD450 así como los resultados de amniocentesis para maduración pulmonar (ver más adelante). Cuando se encuentren valores de ΔOD450 consistentes con la porción superior de la curva de Queenan, deberá procederse con la cordocentesis a fin de establecer el grado de anemia fetal.

Debe en la medida de lo posible, evitarse siempre el abordaje transplacentario a fin de evadir el desarrollo de una HFM mayor; así mismo, debe tomarse en cuenta que los resultados obtenidos posterior a la aplicación de esteroides para maduración pulmonar pueden resultar falsamente disminuidos, sin que esto represente un menor riesgo para el feto.

Finalmente, debe estar claro que la amniocentesis para ΔOD450 tiene menor sensibilidad y especificidad que el doppler de la ACM para la determinación del pico de flujo de velocidad, el cual se trata a continuación.



Pico de velocidad en el flujo de la Arteria Cerebral Media

Constituye el mejor método para la determinación de anemia fetal ya que no es invasivo, es más sensible y específico que la ΔOD450 , y además, detecta el 98% de los fetos con anemia moderada o severa. Se basa en que al disminuir la cantidad de glóbulos rojos fetales debido a la hemólisis, se presentará menor viscosidad sanguínea por lo que los glóbulos rojos sobrevivientes viajan a una mayor velocidad en los vasos sanguíneos.

Así, valores superiores a 1,29 múltiplos de la media (MoM) para la edad gestacional, se suelen asociar a anemia leve, mientras que valores mayores a 1.5 MoM se asocian a anemia moderada o severa.

Cuando se utiliza la determinación del pico de velocidad en la arteria cerebral media para monitorizar el grado de afectación fetal, se debe realizar cada una a 2 semanas iniciando a las 24 semanas; sin embargo, debe considerarse que dicho análisis no es muy confiable después de las 35 semanas de embarazo, debido posiblemente a los cambios en el comportamiento del feto (aceleraciones cardiacas y movimientos corporales más frecuentes) lo que disminuye un poco su especificidad y sensibilidad.

Así, en caso de encontrarse valores normales a las 35 semanas, se pueden seguir mediciones semanales hasta la inducción del parto; pero, de encontrarse valores superiores a 1.5 MoM, es prudente confirmar la anemia fetal mediante ΔOD450 o mediante cordocentesis.

Cordocentesis para determinar hematocrito fetal

Permite determinar el hematocrito fetal, así como el Coombs directo, tipo sanguíneo, conteo de reticulocitos y niveles de bilirrubina fetal. En caso de requerirse de cordocentesis para determinar el grado de anemia fetal, se debe tener glóbulos rojos preparados para una posible transfusión en forma inmediata en caso de encontrar niveles de hematocrito menores a 30%, o valores de hemoglobina menores a 2 desviaciones estándar para la edad gestacional.



TRATAMIENTO
El manejo de los embarazos afectos por aloinmunización RhD varía si se trata del primer embarazo afectado o si se trata de embarazos subsiguientes, ya que como hemos visto, usualmente la afectación es mínima o nula en el primer embarazo con aloinmunización.
En el anexo 2 puede observarse el esquema de manejo utilizado con el primer embarazo afectado, el cual se resume en los siguientes puntos.


  1. Paciente sensibilizada con Coombs indirecto <8, proseguir con cuantificaciones de Coombs indirecto mensual hasta las 24 semanas y después cada 2 semanas.

  2. Al alcanzar el valor crítico determinado (8) iniciar las mediciones del pico de velocidad en la arteria cerebral media o las mediciones de ΔOD450 cada 1-2 semanas.

  3. Al alcanzar velocidades ACM >1.5 MoM o ΔOD450 en la porción superior de la curva de Queenan, realizar cordocentesis para la cuantificación de la anemia fetal y estar preparado en caso de requerir transfusión de inmediato.

  4. Si no se alcanzan los valores críticos inducir el parto a las 37-38 semanas, pero si están críticos a las 35 semanas, realizar amniocentesis para madurez fetal y ΔOD450 a fin de establecer el momento más indicado para el parto.

Paralelamente a dicho abordaje, debe determinarse el RhD paterno y documentarse el estado homocigoto o heterocigoto como se explicó con anterioridad. En caso de un padre heterocigoto debe realizarse amniocentesis para determinar el genotipo fetal; pero si el padre es homocigoto, se considerará al producto como RhD(+) y deberán iniciarse las mediciones seriadas del pico de velocidad en la arteria cerebral media o las mediciones de ΔOD450, según los parámetros establecidos.

En caso de embarazos subsiguientes con antecedente de óbito por EHFRN, necesidad previa de transfusión intrauterina o exanguinotransfusión neonatal, el título del Coombs NO es predictivo del grado de anemia fetal, por lo que no hay utilidad en realizar cuantificaciones seriadas del Coombs indirecto en la madre, y debe procederse de una vez con el resto del esquema de manejo planteado (ver anexo 3).

En estos casos es conveniente valorar la realización de la amniocentesis para determinación del genotipo fetal en una forma más temprana (15 semanas), e iniciar monitoreo con doppler de ACM o ΔOD450 a las 18 semanas, en vez de a las 24 semanas.

Ya se trate del primer embarazo afectado o de embarazos subsiguientes, debe vigilarse el bienestar fetal a partir de las 32 semanas de edad gestacional con NST bisemanal o PBF cada semana.

Transfusión Fetal Intrauterina

La transfusión fetal está indicada cuando la cordocentesis revela un hematocrito fetal menor al 30% o una disminución en la hemoglobina de más de 2 desviaciones estándar para la edad gestacional. Existen 2 abordajes disponibles:



Transfusión intravascular: El mejor sitio es a nivel de la vena umbilical en su inserción placentaria, ya que ofrece un sitio fijo en comparación con porciones libres de la vena umbilical los cuales presentan mayor movilidad y dificultad técnica; además, presenta un menor riesgo de bradicardia fetal (3%) en comparación a cuando se utiliza la arteria umbilical (21%). También se ha utilizado la porción intrahepática de la vena umbilical, sin embargo suele asociarse a mayor estrés fetal con una mayor liberación de catecolaminas.

Transfusión intraperitoneal: Su mayor utilidad se presenta cuando las otras localizaciones son poco accesibles o en embarazos muy tempranos cuyos vasos umbilicales presentan mayor fragilidad. Tiene la ventaja de que se logran niveles más regulares y una disminución menos acelerada del hematocrito fetal en comparación a la vía intravascular. El volumen a transfundir (en mililitros) por esta vía se calcula restando 20 a la edad gestacional, y multiplicándolo por 10 ((EG-20)x 10). La absorción se produce paulatinamente en un periodo de 7-10 días.

No debe utilizarse en fetos hidrópicos, ya que la absorción de los glóbulos rojos es menos eficaz y se ha asociado a una mayor mortalidad fetal, mayor riesgo de exanguinotransfusión y una mayor estadía en la UCI neonatal.



Transfusión intrauterina combinada: al utilizar ambas vías durante un mismo procedimiento se logra una disminución más lenta en el hcto fetal (0,01%/d vrs 1.14%/d con la vía intravascular sola). No goza de mucha aceptación al tomar más tiempo y requerir 2 punciones.

La cantidad de glóbulos rojos (en mililitros) a transfundir por la vía intravenosa, se calcula multiplicando el peso fetal estimado por el coeficiente de transfusión - tomando en cuenta un hematocrito donante de 75%-. Dicho coeficiente depende del incremento deseado en el hematocrito fetal (usualmente se pretende alcanzar un hcto de 50-65%).

El procedimiento se repite cada 2-4 semanas según la velocidad máxima en la ACM y según los resultados de hematocrito por cordocentesis. Se recomienda producir disminución de los movimientos fetales con el uso de vecuronio a dosis de 0.1mg/kg IV (efecto dura 1-2 horas sin complicaciones neonatales).


Incremento deseado en el Hcto fetal

Coeficiente de Transfusión

10

0,02

15

0,03

20

0,04

25

0,05

30

0,06

Cuadro 1. Elección del coeficiente de transfusión

En el caso de fetos anémicos a temprana edad gestacional (18-24 sem) se recomienda realizar la transfusión en una forma escalonada a fin de evitar el desarrollo de fallo cardiaco fetal por una sobrecarga de volumen o un aumento súbito del hematocrito fetal. Se recomienda limitar el hcto final a 25% durante la primera transfusión -y no mayor a 4x el valor inicial-, repitiendo el procedimiento 48 horas después para alcanzar el hcto final usual de entre 50-65%. En estos casos suele ser más fácil el utilizar la transfusión intraperitoneal, sin embargo, debe recordarse que su uso es contraproducente en el feto hidrópico.

El uso antenatal de fenobarbital en la madre a dosis de 30mg TID durante los últimos 7-10 días previos al parto programado, se ha asociado a una menor incidencia de exanguinotranfusiones neonatales (75% menos). Se ha demostrado que este fármaco mejora la capacidad hepática neonatal para conjugar y eliminar la bilirrubina a través de una estimulación de la enzima glucuronil transferasa.

Otros tratamientos que están recibiendo gran atención en los últimos años son la plasmaféresis, y en especial, el uso de inmunoglobulina intravenosa. Con la inmunoglobulina IV como tratamiento único a dosis de 400mg/kg/día x 5 días con repeticiones cada 2-3 semanas, se han logrado sobrevidas de hasta 88% en algunas series reportadas. Al ser procedimientos invasivos para la madre y con riesgos potenciales, aún faltan más estudios antes de que su utilidad sea de mayor aceptación.



Resultados Postratamiento

La sobrevida global en productos que requirieron transfusiones intrauterinas es de 84%, y depende entre otros factores de la experiencia del personal involucrado y de la presencia o ausencia de hidrops fetal (70% vrs 92% en los no hidrópicos). Así mismo, de los hidrops que revierten con el tratamiento el 98% van a sobrevivir vrs 39% de los fetos que persisten hidrópicos (entre más leve sea el hidrops, más posibilidades hay de que revierta).

Es frecuente que los recién nacidos requieran alguna transfusión en el periodo neonatal (aproximadamente en el 50% de los casos), pero el requerimiento de exanguinotransfusión es raro en los casos manejados adecuadamente, sobre todo si se logró continuar el embarazo hasta las 37-38 semanas cuando se presenta una mayor maduración hepática y por lo tanto un menor riesgo de hiperbilirrubinemia.

Dichas transfusiones suelen ser requeridas ya que estos bebés nacen con niveles bajos de reticulocitos, con escasa eritropoyetina y con hipoplasia medular en la serie eritroide, secundaria a haber recibido terapia transfusiones intrauterina -básicamente todos sus glóbulos rojos son derivados de las transfusiones realizadas-. Así, estos bebés deben monitorizarse semanalmente con hcto y conteo de reticulocitos y se debe considerar la transfusión con Hcto<27% en recién nacidos asintomáticos y con hcto <32% en recién nacidos sintomáticos. Puede considerarse tratamiento adjunto con eritropoyetina y ácido fólico, aunque los suplementos de hierro suelen ser innecesarios.

Hay pocos estudios sobre resultados neurológicos a largo plazo pero se ha determinado que alrededor de un 10% tienen algún grado de discapacidad, y que hay un riesgo elevado de desarrollar sordera neurosensorial (5-10x) debido a la hiperbilirrubinemia. En términos generales, puede indicarse a los familiares que más del 90% de estos bebés tendrán un desarrollo neurológico normal aún si hubo hidrops al inicio del tratamiento.

REFERENCIAS

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Prasad M, Krugh D y Rossi K. Anti-D in Rh positive pregnancies. AJOG 2006; 195:1158-62.



Anexo 1

Análisis del Genotipo Fetal mediante amniocentesis



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Tomado de Moise, K. Management of Rhesus (Rh) alloimmunization in pregnancy. In: UptoDate, Rose, BD (Ed), UptoDate, Waltham, MA, 2012.
Anexo 2

Esquema de manejo en el primer embarazo afectado por aloinmunización RhD





Tomado de Moise, K. Management of Rhesus (Rh) alloimmunization in pregnancy. In: UptoDate, Rose, BD (Ed), UptoDate, Waltham, MA, 2012.

Anexo 3

Esquema de manejo en embarazos subsiguientes afectados por aloinmunización RhD





Tomado de Moise, K. Management of Rhesus (Rh) alloimmunization in pregnancy. In: UptoDate, Rose, BD (Ed), UptoDate, Waltham, MA, 2012.


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