Uso de inmunomoduladores en dermatologia



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USO DE INMUNOMODULADORES EN DERMATOLOGIA

Dr. Juan Guillermo Chalela

  • Dermatosis severas y recalcitrantes

  • Antiinflamatorios (Primera línea): Esteroides, AINES

  • Inmunomodificadores no esteroideos

  • Agentes inmunobiológicos

VENTAJAS

  • Reducción de las complicaciones de los corticoesteroides evitando las altas dosis

  • Poder calcular dosis por peso ideal o por superficie cutánea y midiendo niveles de drogas

  • Uso de profilaxis de osteopenia e infecciones inducidas por esteroides

  • Detallar la fisiopatogenia de las enfermedades autoinmunes



INDICACIONES EN DERMATOLOGÍA

  • Eczemas agudos generalizados

  • Dermatitis atópica severa o recalcitrante

  • Psoriasis y psoriasis atropática

  • Liquen Plano

  • Infiltraciones linfoides y linfomas

  • Síndrome hipereosinofílico

  • Mastocitosis sistémica

  • Lupus eritematoso cutáneo y sistémico

  • Pénfigo y penfigoides

  • Esclerodermia

  • Vasculitis

  • Alopecia areata severa y recalcitrante

  • Etc……… etc………….


INMUNOMODIFICADORES NO ESTEROIDEOS (CITOTÓXICOS)

  • Azatioprina

  • Ciclofosfamida

  • Ciclosporina y Tacrolimus

  • Metotrexate

  • Micofenolato mofetil


INMUNOMODULADORES INMUNOBIOLÓGICOS

  • Alefacept

  • Efalizumab

  • Etanercept

  • Infliximab

  • Omalizumab

  • Anticuerpos monoclonales

  • Anti IL-5



INMUNOMODULADORES Mas Utilizados en detalle

AZATIOPRINA

  • Purina sintética análoga de la 6-MP

  • Antimetabolito específico del ciclo celular

  • Inhibidor del tráfico de neutrófilos

  • No hay cambios en actividad de ILs.

  • Actúa sobre NK, señales de células T, citolisis de células T, producción de prostaglandinas.

Stern DA, Tripp JM, Ho V, Lebwohl M. Dermatolic clinics Abril 2005


  • Mielosupresión: leucopenia, trombocitopenia

  • Efectos gastrointestinales: Hepatotoxicidad (8%)

  • Infecciones oportunistas

  • Potencial oncogénico

  • Reacciones de hipersensibilidad

Stern DA, Tripp JM, Ho V, Lebwohl M. Dermatolic clinics Abril 2005


AZATIOPRINA (INDICACIONES)

  • Pénfigos y penfigoides

  • Dermatitis atópica

  • Dermatomiositis, LES, LED.

  • Pioderma gangrenoso

  • Psoriasis

  • Liquen plano

  • Enfermedad de Behçet



AZATIOPRINA GUIA DE MANEJO

  • Dosis: 1-3 mg./kg. por día por 3 meses

  • Medición de Tiopurina metil transferasa (TPMT)

  • Conteo de células sanguíneas y pruebas de función hepática cada semana por 4 semanas

  • Vigilancia de infección, fotoprotección

Anstey AV, Wakelin S., Reynolds NJ, BJD Diciembre 2004

CICLOFOSFAMIDA

  • Perteneciente a los agentes alquilantes

  • Metabolismo en el citocromo p-450

  • Inhibición selectiva de macrófagos

  • Supresión selectiva de células B

  • No es metabolito específico del ciclo celular




  • Mielosupresión: leucopenia

  • Efectos gastrointestinales: vómito (IV)

  • Efectos urológicos: disuria, urgencia, hematuria, fibrosis, necrosis

  • Potencial oncogénico

  • Infecciones oportunistas



CICLOFOSFAMIDA INDICACIONES

  • Vasculitis necrotizante

  • Lupus eritematoso sistémico

  • Pioderma gangrenoso

  • Pénfigo vulgar

  • Herpes gestationis

Stern DK, Tripp JM, Ho VC, Lebwohl M , Dermatologic clinics Abril 2004



INMUNOMODULADORES CICLOFOSFAMIDA Forma de uso

  • 1-3 MGS/KG. día (50-200 mg/d) oral

  • 0.5- 1 g/m2 pulso IV infusión en 1 hora

  • Hidratación vigorosa

  • Antieméticos concomitantes ( Ondansetron)

  • Se puede repetir cada mes por 6 a 9 meses




  • Conteo de células con plaquetas y VSG semanalmente por 8 semanas y luego mensual

  • Test de función renal: BUN, creatinina, urianálisis


INMUNOMODULADORES TÓPICOS

  • 5- Fluorouracilo

  • Tacrolimus

  • Pimecrolimus

  • Imiquimod

  • Diclofenac




  • Introducción de inmunomoduladores

  • Inmunomoduladores = inmunosupresión ?

  • Inmunomoduladores tópicos

  • Metotrexate, Azatioprina, Ciclofosfamida etc.


TACROLIMUS

  • Tacrolimus (FK-506) Streptomyces tsukubaensis

  • Pimecrolimus (ASM-981) Streptomyces hygroscopicus ascomycetus




  • Mecanismo de acción similar al de la Ciclosporina

  • Los dos tienen estructura química diferente

  • Actúan como una prodroga

  • Permanecen inactivas hasta unirse a su receptor citosólico (Inmunofilina)




  • El receptor de la inmunofilina es la macrofilina-12

  • La unión se hace en el citoplasma de las células T

  • Inhiben patrones de señales de estas células

  • Dependientes del calcio (Calcineurina)




  • La calcineurina desfosforila factores de trascripción

  • Factor nuclear activado de células T (NF-AT)

  • Translocación de NF a núcleos celulares y activación de citoquinas (IL-12, IL-2)




  • Complejo macrolactámicos/macrofilina inhibe la calcineurina

  • Bloquea activación de células T y citoquinas

  • Inhibición de Th1 (IFN,IL-2)

  • Inhibición de Th2 (IL-4, IL-10)

  • Inhibición de mastocitos

Griffiths C. BJD, 2001



  • IL-2 es el mayor activador de células T en Psoriasis

  • Efecto antiinflamatorio por varias vías

  • Reducción de expresión de moléculas de adhesión en endotelio y de neutrófilos

  • Inhibición de células presentadoras de antígeno

Ho V., BJD Mayo 2004

  • Aislado en 1984

  • Utilizado primero por vía oral en pacientes trasplantados

  • Eficaz en numerosas enfermedades inflamatorias y autoinmunes

  • Produce hipertensión, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, trastornos hidroelectrolíticos, hiperglicemia




  • Uso tópico reciente

  • Penetración depende de concentración, excipiente, barrera cutánea e inflamación

  • Mayor absorción en piel lesionada

  • Absorción sistémica menor del 2%

  • Metabolismo hepático (CYP3A4)




  • Inhibe síntesis de citoquinas por células T.

  • Inhibe liberación de citoquinas por eosinófilos, mastocitos, basófilos

  • Inhibe expresión de IL-2, IL-8, IL-12

  • Inhibe receptores de células dendríticas

  • Protoncógenos c-myc y c-rel

Fonseca E., Piel Enero 2004


  • Pomada al 0.03% y 0.1%

  • Indicación más importante Dermatitis atópica moderada a grave

  • Indicación en Psoriasis útil pero limitada por la penetración en epidermis hiperqueratósica



  • Eczema de contacto alérgico

  • Pioderma Gangrenoso

  • Vitiligo

  • Liquen Plano oral

  • Liquen plano erosivo

  • Liquen estriado

  • Alopecia areata

Gupta A, JEADV, 2002


  • Lupus eritematoso

  • Dermatomiositis

  • Enfermedad injerto-huésped

  • Pustulosis amicrobiana de los pliegues

  • Enfermedad de Crohn

  • Eczema dishidrótico

Fujimoto N., BJD, 2003

Tacrolimus vs Pimecrolimus




  • Moléculas muy similares

  • Tacrolimus en dermatitis atópica moderada y grave

  • Pimecrolimus en dermatitis atópica leve o moderada



Tacrolimus vs Pimecrolimus

  • Tacrolimus mayor afinidad con el receptor por lo tanto más potente

  • Pimecrolimus mayor lipofilia que permite actuar en fases iniciales de la enfermedad

  • Ambos con mínimos efectos sistémicos

  • Mayores efectos secundarios reportados con tacrolimus

Kaap A, J Allergy Clin Inmunol, 2002

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MISCELANEA DE MEDICAMENTOS ÚTILES EN DERMATOLOGÍA Y POCO USADOS POR LOS DERMATOLOGOS

Dr. Juan Guillermo Chalela

  • Inhibidores de la recaptación de serotonina

  • Colchicina

  • Antileucotrienos

  • Espironolactona

  • Ácido lipóico

  • Gabapentín

  • Talidomida

  • Inhibidores de la ECA, inhibidores de los canales de calcio


COLCHICINA EN DERMATOLOGIA

  • Interrumpe mitosis y división celular

  • Efectos citogenéticos: teratogénica

  • Interfiere en moléculas de adhesión

  • Inhibe niveles de RNA para colágeno 1

  • Inhibe síntesis de procolágeno

  • Actúa sobre la actividad quemotáctica celular

  • Linfocitos y leucocitos PMN

  • Bloquea la liberación de enzimas lisosomales

  • Inhibe síntesis de DNA, prostaglandinas y proliferación celular

  • Disminuye la temperatura corporal

Aram H. Int. J. of Dermatology Dic. 1981



Callen J. Dermatol Clinics Enero 2000
Indicaciones

  • Psoriasis: 1-2 mgs diario

  • Artritis psoriática: 1.5mg diario

  • Psoriasis pustulosa generalizada: 1-2 mg.

  • Pustulosis palmar y plantar: 1-2 mg día

  • Policondritis recidivante : 1 mgs día

  • Sindrome de Sweet: 1.5 mgs día

  • Anetoderma primaria: 1 mgs día por 2 mese

  • Dermatitis herpetiforme: 1.2 -2.4 mgs día

  • Estomatitis aftosa recurrente: 1.5 mgs día

  • Dermatosis IgA lineal: 1.5 mgs día

  • Vasculitis leucocitoclástica: 0.5 -1 mg día

  • Epidermolisis ampollosa adquirida: 2 mg día

  • Dermatomiositis, esclerodermia


TALIDOMIDA

  • Sintetizada en 1954 por CIBA

  • Sedante, tranquilizante, antiemético

  • 1962 efectos teratogénicos

  • 1965 Eritema nodoso leprótico

  • 1994 Interferencia en factores de crecimiento (vasculogénesis)

  • 2003 Efecto en angiogénesis (cáncer)

Franks M, Macpherson GR, Figg W, Lancet Mayo 29 2004


  • Antiinflamatorio

  • Inmunomodulador

  • Antiangiogénico

  • Indicado en enfermedades inflamatorias y en cáncer

  • Modulador de citoquinas TNF, interferón , Interleuquinas 10, 12.

  • COX2

  • Factores nucleares de trascripción NF-B

Indicaciones

  • Eritema nudoso leprótico

  • Aftosis

  • Sarcoidosis

  • LES, LED

  • Behçet

  • Enfermedad injerto- huésped

  • Artritis reumatoide

  • Enfermedad de Crohn

  • Sarcoma de Kaposi HIV-1

  • Insuficiencia cardiaca congestiva

  • Leucemia, mieloma, macroglobulinemia

  • Cáncer de próstata, cáncer renal

  • Glioma, melanoma




  • Teratogenicidad

  • Neuropatía periférica

  • Tremor, constipación, cefalea, fatiga

  • Dosis de 50-1200 mg diaria


ANTILEUCOTRIENOS 5- LIPOOXIGENASA

  • Leucotrienos: LTB4, LTC4, LTD4, LTE4

  • Ácido arquidónico

  • Leucotrienos están comprometidos en la respuesta inflamatoria de dermatitis atópica

Chari S, y cols., Am J Clin Dermatol Vol. No.1 2001

  • Leucotrienos potentes mediadores de inflamación alérgica

  • Aumento de biosíntesis de cisteinil leucotrienos durante exacerbación de dermatitis atópica

  • Asociado a eosinofilia y niveles de IgE

Guzik Tj., y cols., Allergy, 2002

  • Aumento de producción de leucotrienos leucocitarios después de estimulación con aditivos alimenticios

  • No se observa en pacientes sanos

  • Aditivos tartracina, benzoatos y nitratos

Worm M., Vieth W., Clinical and Exp Allergy, 2001


  • Cisteinil leucotrienos aumentan prurito en inyecciones intradérmicas

  • Toma de antagonistas mejora prurito

  • Disminuye infiltración de eosinófilos en piel

  • Montelukast, zafirlukast, zileuton

Friedmann PS., Nayak N., Clinical and Exp Allergy, 2001

Chari S., Shupack J., Am J Clin Dermatol, 2001

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ESQUEMAS ACTUALES DEL ACNE

Dr. Juan Guillermo C



  • GRADO I: Comedones

Retinoides Tópicos

Benzoil Peróxido

Antibióticos ?



  • GRADO II - III: Comedones, Pápulas, Pústulas




  • Retinoides tópicos: Ácido retinóico, Isotretinoina, Adapalene.

  • Benzoil Peróxido.

  • Antibióticos tópicos y sistémicos

  • GRADO IV: Nódulos, quistes

Retinoides sistémicos: Isotretinoina

Hormonas



  • MANTENIMIENTO:

Retinoides tópicos, hormonas
CASOS ESPECIALES

  • Mujeres obesas

  • Hiperandrogenismo

  • Acné en mayores de 40 años

  • Síndrome metabólico

  • Resistencia a la insulina

  • Trastornos menstruales


HORMONAS Y ACNE
Laboratorio


  • DEA-SO4 (adrenal) 4000-8000 ng / ml.

  • 21- Hidroxilasa u 11- Hidroxilasa (deficiencia = hiperplasia adrenal)

  • Testosterona sérica total (ovárica)

  • LH/FSH (>2) (ovárica)

  • PTHS (común)

  • Androstenediona (común)


HORMONA Y ACNE

  • Efectos en barrera epidérmica: relacionada con la formación de comedones

  • Efectos en proliferación y diferenciación de queratinocitos

Bergfeld, W., Cutis, Agosto 2004



  • Etinil estradiol o sus ésteres (0.035 – 0.05g)

  • Acetato de Ciproterona, Clormadinona

  • Drosperinona

  • Espironolactona

  • Flutamida

  • Dexametasona

Gollnik H y cols. JAAD Julio 2003
SINDROME METABÓLICO

  • Desorden metabólico

  • Aumento de la obesidad

  • Resistencia a la insulina

  • Estados proinflamatorios asociados

  • Riesgo de diabetes tipo 2

  • Riesgo de enfermedad cardiovascular

  • Acné tardío

Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Lancet Abril 16 2005

SINDROME METABÓLICO


  • Trastornos menstruales

  • Hirsutismo

  • Ovario poliquístico con laboratorio de hormonas anormal

  • Relación glicemia – Insulina basal




  • Hiperinsulinemia estimula la producción de sebo

  • La insulina y los factores de crecimiento dependientes, estimulan síntesis de andrógenos

  • Inhibición de PTHS aumenta andrógenos libres

  • Cambios en niveles de insulina reducen efectividad de retinoides endógenos (PPARs)

Tercedor Sánchez, J., y cols., Piel, Noviembre 2003


SINDROME METABÓLICO

  • Manejo de la obesidad

  • Actividad física

  • Tiazolidinedionas (PPARs)

  • Metformina (500 Mg..)

  • Dieta

  • Combinación con Espironolactona

Eckel RH, Grundy SM , Zimmet PZ, Lancet Abril 16 2005

Kirpichnikov D, Mac Farlane SI, Sowers J , Ann Int. Med Julio 2 2002

Kimmel B, Inzucchi SE, Clinical Diabetes Vol 23 No. 2 2005

CORTICOIDES SISTÉMICOS



  • Inhibición de andrógenos adrenales

  • Niveles altos de DEA-SO4 o deficiencia de 21 hidroxilasa.

  • Hombres o mujeres

  • Se pueden asociar a estrógenos

  • Se pueden asociar a Espironolactona

  • Dexametasona (0.25 – 0.75 mgs)

Gollnick H y cols, JAAD, Julio 2003
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¿HAY DROGAS NUEVAS EN DERMATOLOGÍA ?

DROGAS NUEVAS

  • Bloqueadores de citoquinas

  • Inmunoterapia sublingual

  • Sirolimus

  • Imatinib mesilato

  • UVA-1

  • Omalizumab

  • Antibióticos

  • Bexaroteno tópico y sistémico

  • Tazarotene

  • Esteres de ácido fumárico

  • Antivirales

  • Efalizumab

  • Terapia fotodinámica

  • Láser y luz pulsada

BLOQUEADORES DE CITOQUINAS

  • Infliximab

  • Etanercept

  • Anti IL-8

  • Anti IL-10

  • Anti IL-5

Williams J. D. L., Griffiths C.E.M., Clinical Dermatology, 2002

INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL

  • Terapia alergeno específica

  • Útil en dermatitis atópica

  • Concepto de Leucocitopoyesis

  • Linfopoyetina tímica estromal

  • Linfocitos CD34

  • Administración gradual de antígenos

Mastrandrea F., American J of Clin Dermatol, Vol 5. N°5, 2004



SIROLIMUS (RAPAMUNE)

  • Inhibidor del mTOR

  • Inactivador de genes supresores de tumores TSC1 o TSC2

  • Relacionado con complejo hamartina tuberina

  • Hamartomas, angiolipomas, Bourneville

Darling T., JAAD, supp. Julio 2004



UVA – 1

(340-400 NM)

  • Apoptosis de linfocito T

  • Reducción del número de células de Langerhans

  • Disminución del número de mastocitos

  • Aumenta la producción de colagenasa de los fibroblastos

UVA – 1


  • Dermatitis atópica

  • Morfea

  • Psoriasis

  • Linfoma cutáneo de células T

  • Sindrome hipereosinofílico

  • Eczema dishidrótico

  • Aprobado en LES

Dawe R S., B J D, Abril 2003
OMALIZUMAB

  • IgE relacionado con respuesta inflamatoria alérgica

  • Omalizumab un anticuerpo Kappa IgG1

  • Se une a IgE libre en la FcRI en células efectoras

  • Disminuye niveles de IgE en 90% en 24 horas

Babu Ks., Arshad SH., Allegy, 2001
ANTIBIÓTICOS

  • Quinupristin/dalfopristin (Synercid)

  • Linezolid (Zyvox)

  • Moxifloxacino (Avelox)

  • Cefdinir (cefalosporina)

  • Daptomicina (Cubicin)

  • Glicopépidos (Dalbavancin, Oritavancin)

Paris M., Devcich K., Cutis, Supp Mayo 2004

La Rosa S., Tomecki K.J., y cols., Dermatologic Clinics, Abril 2005


TAZAROTENE

  • Receptor selectivo de retinoides

  • Normaliza diferenciación del queratinocito

  • Reversa hiperproliferación celular

  • Gel 0.1%

  • Psoriasis

  • Acné

Guenther L., Am J. of Clin Dermatology, Vol 4, N° 3, 2003
ANTIVIRALES

  • Ganciclovir (síntesis de DNA viral)

  • Cidofovir (HSV, CMV, HPV)

  • Inhibidores de helicasa (HSV 1 y 2)

  • Vacunas experimentales

Wu JJ., Pang KR, Huang D., y cols., Dermatologic Clinics, Abril 2005



EFALIZUMAB (RAPTIVA)

  • Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado IgG1

  • Actúa en subunidad CD1 del linfocito T

  • Psoriasis moderada a severa, artritis

  • 1 mg/kg/semanal

Hamilton T., Sem in Cutaneous Med and Surgery, Marzo 2005
BEXAROTENE (TARGETRIN)

  • Retinoides sintéticos sobre RXR

  • Inductor de apoptosis

  • Gel 1%, tabletas a dosis de 300 mg/m2/día

  • Linfoma cutáneo de células T

  • Papulosis linfomatoide

  • Se puede usar con fototerapia

Querfeld Ch., y cols., Sem in Cutaneous Med and Surgery, Sep 2003


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